Antirretrovirais

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Eixo Tutorial - Módulo 2 - 4º período
INTRODUÇÃO
- A terapia de combinação com fármacos de potência máxima reduz a replicação viral para o menor nível possível, diminuindo o número de mutações cumulativas e a probabilidade de
emergência de resistência.
- O padrão de tratamento consiste na administração de terapia antirretroviral de combinação incluindo pelo menos três agentes antirretrovirais com diferentes padrões de sensibilidade.
- A sensibilidade viral a agentes específicos varia entre pacientes e pode mudar com o passar do tempo, por conseguinte, essas associações precisam ser escolhidas com cuidado e
individualizadas de acordo com paciente, assim como mudanças em determinado esquema.
- Além disso, outros fatores importantes na seleção de fármacos para determinado paciente incluem tolerabilidade, conveniência e otimização da adesão do paciente ao tratamento.
- À medida que novos agentes se tornam disponíveis, vários fármacos mais antigos têm o seu uso diminuído, devido à sua segurança subótima ou à sua eficácia antiviral inferior.
- A diminuição da carga viral circulante por meio de terapia antirretroviral está correlacionada com um aumento da sobrevida e uma redução da mortalidade.
- Além disso, evidências recentes sugerem que, além de proporcionar benefícios clínicos ao paciente, o uso da terapia antirretroviral reduz acentuadamente o risco de transmissão.
INIBIDORES NUCLEOSÍDEOS E NUCLEOTÍDEOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA (INTR)
- Mecanismo de Ação:
- Os INTR atuam por inibição competitiva da transcriptase reversa do HIV-1, a sua incorporação na cadeia de DNA viral em crescimento provoca a interrupção prematura da cadeia, devido
à inibição da ligação ao nucleotídeo.
- Cada um desses fármacos exige ativação intracitoplasmática por meio de fosforilação por enzimas celulares, produzindo a forma trifosfato.
- As mutações típicas que causam resistência incluem M184V, L74V, D67N e M41L.
- Efeitos Adversos:
- Todos os INTR podem estar associados à toxicidade mitocondrial, provavelmente devido à inibição da gama DNA-polimerase mitocondrial.
- Com menos frequência, pode ocorrer acidose láctica com esteatose hepática, que pode ser fatal.
- Os análogos da timidina, Zidovudina e Estavudina podem estar associados, de forma particular, à dislipidemia e resistência à insulina.
Abacavi�
Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- O Abacavir é um análogo da guanosina bem absorvido após
administração oral e que não é afetado pela presença de alimento.
- O fármaco sofre glicuronidação e carboxilação hepáticas.
- É metabolizado pela álcool desidrogenase, os níveis séricos de Abacavir
podem ser aumentados com a ingestão concomitante de álcool.
- Ele está disponível em uma formulação de dose fixa com lamivudina, bem
como com zidovudina mais lamivudina.
- Os INTR são usados em associação
a outras classes de agentes, como
INNTR, IP ou inibidor da integrase.
- Como o Abacavir pode reduzir os
níveis de Metadona, os pacientes que
fazem uso concomitante desses dois
fármacos devem ser monitorados à
procura de sinais de abstinência.
- Uso de álcool etílico.
- Devido à excreção
renal dos ITRNs, não
há muitas interações
com fármacos,
excetuando a
Zidovudina e o
Tenofovir.
- Febre;
- Fadiga
- Náuseas;
- Vômitos, diarreia e dor abdominal;
- Dispneia;
- Tosse e exantema;
- Maior risco de infarto do miocárdio.
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Lamivudin� (3TC)
Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- A Lamivudina é um análogo da citosina, com atividade in vitro contra o HIV-1,
sinérgica com uma variedade de análogos de nucleosídeos antirretrovirais,
inclusive Zidovudina e Estavudina, contra cepas de HIV-1.
- A biodisponibilidade oral ultrapassa 80% e não depende da presença de
alimento.
- A maior parte do fármaco é eliminada de modo inalterado na urina.
- A Lamivudina está disponível em uma formulação de dose fixa com
Zidovudina e também com Abacavir.
- Recomendadas para mulheres
grávidas.
- A biodisponibilidade da
Lamivudina aumenta quando o
fármaco é administrado
concomitantemente com
sulfametoxazol-trimetoprima.
- A suspensão do fármaco em pacientes
com coinfecção por HIV e HBV pode
estar associada à exacerbação da
hepatite.
-A Lamivudina e a Zalcitabina
podem inibir a fosforilação intracelular
uma da outra, por conseguinte, deve-se
evitar o seu uso concomitante.
- Cefaleia;
- Tontura;
- Insônia;
- Fadiga;
- Boca seca;
- Desconforto gastrintestinal.
Tenofovi�
Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- O Tenofovir inibe competitivamente a transcriptase
reversa do HIV e determina a interrupção da cadeia após a
sua incorporação ao DNA, e apenas duas fosforilações
intracelulares, em vez de três, são necessárias para a
inibição ativa da síntese de DNA.
- Em pacientes em jejum, a biodisponibilidade oral do
fármaco é de cerca de 25%, aumentando para 39% após
uma refeição com alto teor de gordura.
- A eliminação ocorre por meio de filtração glomerular e
secreção tubular ativa, e recomenda-se um ajuste da dose
em pacientes com insuficiência renal.
- As principais mutações associadas à resistência ao
tenofovir são K65R/N e K70E.
- O uso concomitante de Atazanavir ou
Lopinavir/Ritonavir pode aumentar os níveis séricos de
Tenofovir.
- HIV e HBV.
- A associação de
Tenofovir +
Entricitabina é
recomendada como
profilaxia pré-exposição,
a fim de reduzir a
aquisição do HIV.
- Várias formulações de
dose fixa com
Entricitabina,
isoladamente ou em
associação com
Efavirenz, Rilpivirina e
Elvitegravir mais
Cobicistate.
- Como ele é formulado com lactose, as queixas do TGI podem ser
observadas com mais frequência em pacientes intolerantes à lactose.
- Foi observada uma perda cumulativa da função renal, intensificada com o
uso concomitante de esquemas de IP reforçados.
- Deve ser usado com cautela em pacientes com risco de disfunção renal.
- Os níveis séricos de creatinina devem ser monitorados durante a terapia, é
interrompida em ocorrência recente de proteinúria, glicosúria e taxa de
filtração glomerular calculada de < 30 mL/min.
- A tubulopatia renal proximal associada ao Tenofovir provoca perda renal
excessiva de fosfato e cálcio e defeitos na 1-hidroxilação da vitamina D.
- Deve-se considerar a monitoração da densidade mineral óssea com uso em
longo prazo em pacientes com fatores de risco para osteoporose e em
crianças.
- Além disso, devem-se considerar agentes alternativos em mulheres na
pós-menopausa.
- Pode competir com outros fármacos ativamente secretados pelos rins, como
Cidofovir, Aciclovir e Ganciclovir.
Queixas GI:
- Náuseas;
- Diarreia;
- Vômitos;
- Flatulência.
Outros:
- Cefaleia;
- Exantema;
- Tontura;
- Astenia;
- Insuficiência Renal
Aguda;
- Síndrome de
Fanconi.
Zidovudin�(AZT )
Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- É um análogo da desoxitimidina, que é - A Zidovudina está disponível em uma - Lipoatrofia mais comum em pacientes em uso de - Mielossupressão, resultando em
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bem absorvida e se distribui na maioria dos
tecidos e líquidos corporais, incluindo o
líquido cerebrospinal.
- É eliminada principalmente por excreção
renal após glicuronidação no fígado.
- Uma resistência de alto nível à
Zidovudina
em cepas com três ou mais das cinco
mutações mais comuns: M41L, D67N,
K70R, T215F e K219Q.
formulação combinada de dose fixa com
lamivudina, isoladamente ou em associação
com Abacavir.
- HIV.
- A eficácia do fármaco também foi
demonstrada no tratamento da demência e da
trombocitopenia associada ao HIV.
- Uso na gravidez, mostraram reduções na
taxa de transmissão vertical, sendo o agente
de primeira linha para mulheres grávidas.
Zidovudina ou outros análogos da timidina.
- Pode ocorrer aumento dos níveis séricos de zidovudina
com a administração concomitante de probenecida,
fenitoína, metadona, fluconazol, atovaquona, ácido
valproico e lamivudina, por meio de inibição do
metabolismode primeira passagem ou diminuição da
depuração do fármaco.
- A toxicidade hematológica talvez esteja aumentada durante
a coadministração de outros fármacos mielossupressores,
como ganciclovir, ribavirina e agentes citotóxicos.
anemia macrocítica ou
neutropenia.
- Intolerância gastrintestinal.
- Cefaleias e insônia.
Efeitos menos comuns
- Trombocitopenia;
- Hiperpigmentação das unhas;
- Miopatia;
- Altas doses podem causar
ansiedade, confusão e tremor.
INIBIDORES NÃO-NUCLEOSÍDEOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA (INNTR)
- Mecanismo de Ação:
- Os INNTR se ligam diretamente à transcriptase reversa do HIV-1, resultando em inibição da atividade da DNA-polimerase dependente de RNA e DNA.
- Ao contrário dos INTR, os INNTR não são competitivos e não necessitam de fosforilação para se ativarem.
- A resistência aos INNTR ocorre rapidamente com a monoterapia e pode resultar de uma única mutação.
- Não se observa nenhuma resistência cruzada entre os INNTR e os INTR, inclusive, alguns vírus resistentes a nucleosídeos exibem hipersensibilidade aos INNTR.
- Efeitos Adversos:
- Os INNTR, como classe, tendem a estar associados a intolerância gastrintestinal e exantema cutâneo.
- Outra limitação para o uso de agentes INNTR como componente da terapia antirretroviral é o seu metabolismo pelo sistema CYP450, levando a inúmeras interações medicamentosas
potenciais.
Efaviren�
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Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- O Efavirenz pode ser administrado uma
vez ao dia, em virtude de sua meia-vida
longa (40 a 55 horas).
- Tem absorção moderada após
administração oral.
- É metabolizado por CYP3A4 e CYP2B6 a
metabólitos hidroxilados inativo,; o restante
é eliminado nas fezes, na forma inalterada.
- Liga-se intensamente à albumina.
- Como a toxicidade do
fármaco pode aumentar
em virtude de sua
biodisponibilidade
elevada após uma
refeição rica em
gordura, o Efavirenz
deve ser tomado com
estômago vazio.
- Não utilizar em mulheres grávidas, teratogênico.
- O Efavirenz, como indutor ou como inibidor da
CYP3A4, induz o seu próprio metabolismo e interage
com o metabolismo de muitos outros fármacos.
- Ele pode reduzir os níveis de Metadona, os
pacientes em uso concomitante de opioides desses
dois fármacos devem ser monitorados quando há
sinais de abstinência de opióides e talvez necessitem
de uma dose aumentada de metadona.
Efeitos no SNC
- Tontura, sonolência;
- Insônia, pesadelos, cefaleia.
Efeitos Psiquiátricos
- Depressão, mania e psicose.
TGI
- Náuseas, vômitos, diarreia.
- Elevação das enzimas hepáticas e aumento dos níveis
séricos totais de colesterol em 10 a 20%.
Nevirapin�
Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- A biodisponibilidade oral da Nevirapina é excelente
(> 90%) e não depende da presença de alimento.
- O fármaco é altamente lipofílico e alcança níveis no
líquido cerebrospinal que correspondem a 45% dos
níveis plasmáticos.
- Como o exantema pode acompanhar
hepatotoxicidade, devem-se efetuar provas de função
hepática.
- Pode reduzir os níveis de Metadona, os pacientes em
uso concomitante desses dois fármacos devem ser
monitorados quanto a sinais de abstinência de
opióides.
- Uma dose única de
Nevirapina (200 mg) mostra-se
eficaz na prevenção da
transmissão do HIV da mãe ao
recém-nascido quando
administrada a mulheres no
início do trabalho de parto,
seguida de uma dose oral de 2
mg/kg ao recém-nascido três
dias após o parto.
- Mulheres grávidas.
- A Nevirapina é um indutor moderado do
metabolismo da CYP3A, resultando em níveis
diminuídos de amprenavir, indinavir, lopinavir,
saquinavir, efavirenz e metadona.
- Os fármacos que induzem o sistema da CYP3A,
como a Rifampicina, a Rifabutina e a
Erva-de-são-joão, podem diminuir os níveis de
Nevirapina.
- Os inibidores da atividade da CYP3A, como
Fluconazol, Cetoconazol e Claritromicina, podem os
níveis de Nevirapina.
- Exantema;
- Febre;
- Náuseas;
- Cefaleia;
- Sonolência.
Efeitos Raros
- Exantema cutâneo grave e fatal;
- Síndrome de Stevens-Johnson;
- Necrólise epidérmica tóxica;
- Hepatite fulminante.
INIBIDORES DA PROTEASE (IP)
- Mecanismo de Ação:
- Ao impedir a clivagem pós-tradução da poliproteína Gag-Pol, os inibidores da protease (IP) impedem o processamento das proteínas virais em conformações funcionais, resultando na
produção de partículas virais imaturas e não infecciosas.
- Ao contrário dos INTR, os IP não necessitam de ativação intracelular.
- É bastante comum a ocorrência de alterações genotípicas específicas com esses fármacos, que conferem resistência fenotípica, contra indicando, assim, a monoterapia.
Atazanavi�
Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
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- O Atazanavir necessita de um meio ácido para sua
absorção e exibe solubilidade aquosa dependente do pH.
- Deve ser tomado com as refeições, e recomenda-se um
intervalo de pelo menos 12 horas para ingerir de agentes
redutores de ácido.
- É capaz de penetrar nos líquidos cerebrospinal e
seminal.
- A resistência ao Atazanavir tem sido associada a
várias mutações conhecidas de IP, bem como à nova
substituição I50L, foi associada a um aumento da
sensibilidade a outros IP.
- Um dos agentes
antirretrovirais
recomendados para
mulheres grávidas.
- Ao contrário de outros
IP, o Atazanavir não
estar associado à
dislipidemia,
redistribuição de
gordura ou síndrome
metabólica.
- O uso concomitante de inibidores da bomba de prótons está
contraindicado.
- Não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática grave.
- Por ser um inibidor da CYP3A4 e CYP2C9, o potencial de interações
medicamentosas com o atazanavir é grande.
- A AUC do atazanavir está reduzida em até 76% quando o fármaco é
associado a um inibidor da bomba de prótons evitar essa associação.
-O Tenofovir e o Efavirenz não devem ser coadministrados com
Atazanavir, a não ser que se acrescente o Ritonavir.
- A coadministração do Atazanavir com outros fármacos que inibem a
UGT1A1, como o Irinotecano, pode aumentar seus níveis.
- Diarreia, náuseas,
vômitos;
- Dor abdominal;
- Cefaleia;
- Neuropatia periférica;
- Exantema;
- Hiperbilirrubinemia
indireta com icterícia;
- Nefrolitíase;
- Elevação das enzimas
hepáticas.
Lopinavi�
Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- O Lopinavir é atualmente formulado apenas em associação com o
Ritonavir, que inibe o metabolismo do lopinavir mediado por CYP3A,
resultando, assim, em exposição aumentada do fármaco.
- Uma melhor adesão do paciente ao tratamento, devido à redução do
número de comprimidos necessários, a associação de lopinavir e
ritonavir é, em geral, bem tolerada.
- É extensamente metabolizado pela CYP3A, que é inibida pelo
ritonavir.
- Os níveis séricos de lopinavir podem estar elevados em pacientes
com comprometimento hepático.
- Recomenda-se um aumento da dose de Lopinavir/ Ritonavir,
quando a associação é coadministrada com Efavirenz ou Nevirapina,
que induzem o metabolismo do Lopinavir.
- Uso em
mulheres
grávidas.
- As interações medicamentosas potenciais são
extensas.
- O uso concomitante de Lopinavir/ Ritonavir
e Rifampicina está contraindicado, devido ao
risco aumentado de hepatotoxicidade.
- Deve-se evitar o uso concomitante de
Fosamprenavir, devido à exposição alterada
ao Lopinavir com níveis diminuídos de
Amprenavir.
- Como a solução oral de Lopinavir/
Ritonavir contém álcool, a administração
concomitante de Dissulfiram e Metronidazol
está contraindicada.
- Diarreia, dor abdominal, náuseas, vômitos e
astenia.
- O Lopinavir reforçado com ritonavir pode ser mais
comumente associado a eventos adversos
gastrintestinais do que outros IP.
- É comum a ocorrência de elevações nos níveis
séricos de colesterol e triglicerídeos.
- O uso prolongado de Lopinavir reforçado está
associado a uma perda cumulativa da função renal, e
o uso do fármaco tem sido um fator de risco
independente para fraturas ósseas
Nelfinavi�
Consideraçõe�Indicaçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- O Nelfinavir sofre alta absorção
quando ingerido com alimento.
- É metabolizado pela CYP3A e
excretado principalmente nas fezes.
- Recomenda-se o aumento da dose de Nelfinavir quando ele é
coadministrado com Rifabutina (com diminuição da dose de
Rifabutina), enquanto uma redução da dose de Saquinavir é
sugerida com o uso concomitante de Nelfinavir.
- O Nelfinavir é um inibidor do sistema CYP3A, e podem
ocorrer numerosas interações medicamentosas.
- Deve-se evitar a coadministração com Efarivenzo, devido
à redução dos níveis de Nelfinavir.
- Diarreia e flatulência.
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Ritonavi�
Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- O Ritonavir apresenta alta biodisponibilidade,
que aumenta com a ingestão de alimentos.
- Ocorre metabolização a um metabólito ativo
por meio das isoformas de CYP3A e CYP2D6, e
a excreção acontece sobretudo pelas fezes.
- É preciso ter cautela quando se administra o
fármaco a indivíduos com comprometimento da
função hepática.
- Uso em mulheres grávidas
- Os níveis terapêuticos de Digoxina
e de Teofilina devem ser
monitorados quando esses fármacos
são coadministrados com Ritonavir,
devido a um provável aumento de
suas concentrações.
- O uso concomitante de Saquinavir e ritonavir
está contraindicado, devido a um risco
aumentado de prolongamento do QT (com
torsades de pointes) e prolongamento do
intervalo PR.
- O Ritonavir é um potente inibidor da
CYP3A4, resultando em numerosas interações
medicamentosas potenciais.
- Distúrbios gastrintestinais
- Parestesias (periorais ou periféricas), elevação
dos níveis séricos de aminotransferase, alteração
do paladar, cefaleia e elevações dos níveis séricos
de creatina-cinase.
- Em geral, ocorrem náuseas, vômitos, diarreia ou
dor abdominal
INIBIDORES DE ENTRADA
- Mecanismo de Ação:
- A fixação do vírus à célula hospedeira requer a ligação do complexo glicoproteico do envelope viral gp160 (que consiste em gp120 e gp41) a seu receptor celular CD4.
- Essa ligação induz alterações na conformação da gp120, que permitem o acesso aos receptores de quimiocinas CCR5 ou CXCR4.
- A ligação ao receptor de quimiocinas induz alterações adicionais na conformação da gp120, possibilitando a exposição à gp41 e resultando na fusão do envelope viral com a membrana celular
do hospedeiro, com entrada subsequente do cerne viral no citoplasma celular.
- A Enfuvirtida é um peptídeo sintético de 36 aminoácidos, inibidor da fusão, que bloqueia a entrada do HIV na célula que liga-se à subunidade gp41 da glicoproteína do envelope viral,
impedindo as alterações de conformação necessárias à fusão das membranas viral e celular.
Enfuvi�tid�
Consideraçõe� Indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- Deve ser administrada por injeção subcutânea, é o único agente
antirretroviral de administração parenteral.
- O metabolismo parece envolver hidrólise proteolítica sem a participação
do sistema CYP450.
- A resistência à enfuvirtida em consequência de mutações na gp41, porém
carece de resistência cruzada com as outras classes de fármacos
antirretrovirais atualmente aprovados.
- É administrada em associação com
outros agentes antirretrovirais em
pacientes que já receberam
tratamento, com evidências de
replicação viral, apesar da terapia
antirretroviral contínua.
- Nenhuma interação medicamentosa.
- Reações no local de injeção, inclusive nódulos eritematosos dolorosos.
- Insônia, cefaléia, tontura e náuseas.
- Raras vezes ocorrem reações de hipersensibilidade de gravidade
variável, eosinofilia constitui a principal anormalidade laboratorial
observada com a administração de enfuvirtida.
Maraviroqu�
Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- O Maraviroque liga-se de modo específico e seletivamente à proteína - O Maraviroque está - Está contraindicado para pacientes com comprometimento renal - Tosse;
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do hospedeiro CCR5, um dos dois receptores de quimiocinas necessários
para a entrada do HIV nas células CD4+.
- Como o Maraviroque é ativo contra o HIV que usa exclusivamente o
correceptor CCR5, e não contra cepas de HIV com tropismo para
CXCR4, duplo ou misto, deve-se determinar o tropismo para correceptor
por meio de um teste específico antes de iniciar o tratamento com
Maraviroque, usando o ensaio de tropismo de alta sensibilidade.
- A absorção dele é rápida, porém variável, sendo o tempo necessário
para a sua absorção máxima de 1 a 4 horas após a ingestão do fármaco.
- O Maraviroque exibe uma excelente penetração no líquido
cervicovaginal, com níveis quase quatro vezes maiores do que as
concentrações correspondentes no plasma.
- A resistência ao maraviroque está associada a uma ou mais mutações
na alça V3 da gp120.
- Não há resistência cruzada com fármacos de qualquer outra classe.
- Trata-se também de um substrato para a P-glicoproteína, o que limita as
concentrações intracelulares do fármaco.
aprovado para uso em
associação com outros
antirretrovirais em
pacientes adultos já
tratados e infectados
apenas pelo HIV-1
trópico para CCR5
detectável, que se
mostram resistentes a
outros agentes
antirretrovirais.
- A dose recomendada de
Maraviroque varia de
acordo com a função
renal e o uso de
indutores ou inibidores
da CYP3A.
grave ou terminal, que estão fazendo uso concomitante de
inibidores ou indutores da CYP3A.
- Ter cautela quando o fármaco é administrado a pacientes com
comprometimento hepático preexistente, bem como a pacientes
coinfectados pelo HBV ou HCV.
- O Maraviroque é um substrato da CYP3A4 e, portanto, exige
um ajuste da dose na presença de fármacos que interagem com
essas enzimas.
- A dose de maraviroque precisa ser diminuída se o fármaco for
coadministrado com inibidores potentes da CYP3A (Delavirdina,
Cetoconazol, Itraconazol, Claritromicina ou qualquer inibidor
da protease diferente do Tipranavir), ao mesmo tempo em que
precisa ser aumentada quando coadministrado com indutores da
CYP3A (Efavirenz, Etravirina, Rifampicina, Carbamazepina,
Fenitoína ou Erva-de-são-joão).
- É preciso ter cautela em pacientes com disfunção hepática
preexistente ou que apresentam coinfecção pelo HBV ou HCV.
- Infecções das vias
respiratórias altas;
- Dor muscular e
articular;
- Diarreia;
- Distúrbio do sono;
- Elevações dos
níveis séricos de
aminotransferases;
- Hepatotoxicidade;
- Isquemia e infarto
do miocárdio
- Aumento
subsequente do
risco de neoplasia
maligna ou
infecção.
INIBIDORES DA INTEGRASE DE TRANSFERÊNCIA DE FILAMENTO (II NTF)
- Mecanismo de Ação:
- Essa classe de agentes liga-se à integrase, uma enzima viral essencial para a replicação do HIV-1 e do HIV-2.
- Por meio dessa ligação, esses fármacos inibem a transferência de filamento, a terceira e última etapa de integração do provírus, interferindo, assim, na integração do DNA do HIV de
transcrição reversa nos cromossomos da célula hospedeira
Dolutegravi�
Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- O Dolutegravir pode ser tomado com ou sem alimentos.
- O Dolutegravir deve ser tomado 2 horas antes ou 6 horas após o uso
de antiácidos contendo cátions ou laxativos, sucralfato, suplementos de
ferro orais, suplementos de cálcio orais ou medicamentos tamponados.
- O Dolutegravir inibe o transportador renal de cátions orgânicos
OCT2, aumentando, assim, as concentrações plasmáticas de fármacos
eliminados pelo OCT2, como a Dofetilida e a Metformina.
- Recomenda-se uma monitoração
rigorosa, com possibilidade de ajuste da
dose, para coadministração com
Metformina.
- As evidências atuais sugerem que o
Dolutegravir mantém a sua atividade
contra alguns vírus resistentes ao
Raltegravir e ao Elvitegravir.
- Deve-se evitar a sua
coadministração com os
indutores metabólicos Fenitoína,
Fenobarbital, Carbamazepina
e Erva-de-são-joão.
- A coadministração com
Dofetilida está contraindicada.
- Insônia;
- Cefaleia;
- Exantema;,
- Disfunção orgânica, incluindo
lesãohepática;
- Elevações dos níveis séricos de
aminotransferases e síndrome de
redistribuição da gordura.
Raltegravi�
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Consideraçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- A biodisponibilidade absoluta do Raltegravir, um análogo da Pirimidinona, não foi
estabelecida, mas não parece depender da presença de alimento.
- O fármaco não interage com o sistema do citocromo P450, porém é metabolizado por
glicuronidação, em particular pela UGT1A1.
- A baixa barreira genética à resistência ressalta a importância das terapias de
combinação e da adesão do paciente ao tratamento.
- Não se espera que a ocorrência de mutações da integrase possa afetar a sensibilidade
a outras classes de agentes antirretrovirais.
- Os indutores ou inibidores da UGT1A1
podem afetar os níveis séricos de
Raltegravir.
- Antiácidos devem serusados com cautela e
tomados separadamente do Raltegravir,
com intervalo de pelo menos 4 horas.
- Os comprimidos mastigáveis podem conter
fenilalanina, que pode ser prejudicial para
pacientes com fenilcetonúria.
- Insônia, cefaléia, tontura, diarreia, náusea, fadiga e
dores musculares.
- Podem ocorrer elevações da amilase pancreática, dos
níveis séricos de aminotransferases e da
creatina-cinase.
Reações Cutâneas Graves
- Potencialmente fatais e fatais, incluindo síndrome de
Stevens-Johnson, reação de hipersensibilidade e
necrólise epidérmica tóxica.
Referências:
➔ KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10 ed. Rio de Janeiro: Artmed/McGraw-Hill, 2010. cap
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