Prévia do material em texto

LEUCEMIAS LINFÓIDES 
 
DEFINIÇÃO 
Neoplasia maligna das células B ou T. 
Observa-se uma maior contagem de linfócitos. Isso suprime a produção de células da 
linhagem vermelha, causa competição por nutrientes → na medula óssea. 
O paciente apresenta anemia e linfonodopatia. Linfonodomegalia, esplenomegalia. 
A LEUCEMIA AGUDA tem evolução rápida (semanas), tem atividade proliferativa muito 
exacerbada, presença de células mais jovens, de blastos, células mais imaturas. Precisa 
saber se é LT ou LB. No mielograma observa-se bastantes linfoblastos → característica 
molecular. Melhor prognóstico. Se não tratar → morte. 
A LEUCEMIA CRÔNICA tem evolução lenta (anos), tem crescimento indolente (lento), 
as células são mais maduras, tem linfocitose. No sangue, observa-se mais células 
maduras, diferenciadas. Pode se tornar aguda, acumula mutações e passa a fazer células 
mais indiferenciadas, agudiza, passa a aparecer blastos no sangue. Essa agudização pode 
levar a morte. Pior prognóstico. 
O melhor prognóstico da aguda explica-se pela maior facilidade em eliminar blastos com 
a quimioterapia do que células maduras. A aguda tem cerca de 80 de cura. A crônica 
varia, depende das mutações. Pode ocorrer remissão dos sintomas, mas sem cura, com 
prognóstico de anos. A crônica ocorre mais em adultos, então vier +10 anos com a 
remissão, talvez não seja um prognóstico tão ruim. 
 
 
 
B – leucemia: medula hipercelular, perda de adipócitos. 
Os tratamentos antineoplásicos podem predispor o surgimento de neoplasias linfoides 
e mieloides pela radiação ionizante da radioterapia e quimioterapia. 
 
 
PATOGENIA 
A patogenia das neoplasias do sistema linfoide, estão muito associadas a mutações, 
principalmente translocações que ativam oncogenes, suprimem as vias apoptóticas, 
fazem proteínas que ativam vias de sinalização pró oncogênicas etc. 
 
 
FIGURA 13-4 Patogênese das neoplasias de leucócitos. Vários tumores abrigam mutações com efeitos 
principalmente na maturação ou na capacidade de autorrenovação, direcionando para o crescimento ou impedindo 
a apoptose. São listados exemplos significativos de cada tipo de mutação, cujos detalhes são fornecidos na descrição 
dos diferentes tipos de tumores. Fonte: Robbins. 
 
Ativação de oncogenes – faz a célula ciclar, se proliferar; 
Alterações genéticas envolvidas na sinalização para fatores de transcrição – atuam no 
DNA para aumentar a síntese proteica – ciclo celular; 
Bloqueio da apoptose – por mutação dos genes supressores de tumor (tp53 p. ex), por 
aumento das proteínas antiapoptóticas (p. ex. BCL2). → Células imortais; 
Perda de capacidade de maturação celular → mutações que induzem uma incapacidade 
de maturação são principalmente importantes nas leucemias agudas. 
Mutações em genes transcricionais podem conferir a célula algumas propriedades de 
células-tronco. Produzem tirosina quinase oncogênicas que ativam o gene RAS e as vias 
PI3K/AKT e MAPK, que promovem crescimento celular e o metabolismo de Warburg. 
Mecanismo de Warburg – a célula neoplásica se adapta para viver com menor aporte 
de O2, faz mais glicólise anaeróbica. O paciente pode entrar em acidose, acúmulo de 
lactato. 
As mutações podem, também, alterar o isotipo das imunoglobulinas produzidas e sua 
afinidade com o antígeno. As células neoplásicas expressam a mesma configuração e 
sequência gênica do receptor de antígeno e, portanto, sintetizam os mesmos receptores 
(imunoglobulinas e receptores das células T). Enquanto as células normais expressam 
diversos receptores antigênicos diferentes. Portanto, essa diferença pode ser utilizada 
para distinguir as populações normais de células do s. imune, que são policlonais, das 
populações neoplásicas, que são monoclonais. Isso é feito pelo exame de citometria de 
fluxo, que será explicado mais para frente. 
CLASSIFICAÇÃO 
A classificação baseia-se na linhagem célula envolvida e evolução e características 
células (agudas ou crônicas): 
 
Ocorre inibição da eritropoiese – anemia; 
Inibição da trombopoiese – trombocitopenia, sem necessariamente interferir na ação 
imune. 
Na mieloide, não ocorre tanto interferência na linfo, mas pode interferir na eritropoiese 
e trombopoiese. 
DIFERENÇAS ENTRE LINFOBLASTOS E MIELOBLASTOS 
Linfoblastos quase não tem citoplasma, o núcleo ocupa quase toda a células. Citoplasma 
agranular, mais azulado. A cromatina é mais densa e homogênea, não apresenta muitos 
nucléolos. 
Mieloblasto tem mais citoplasma do que núcleo, é mais acinzentado, granular. A 
cromatina é fina e heterogênea, não cora tanto, tem mais nucléolos. Estrias no 
citoplasma → bastões de Auer, típico de mieloblastos. 
 
 
LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA (LLA) OU LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA 
É uma neoplasia agressiva (taxa proliferativa alta, progride rápido). Se origina de células 
progenitoras de linhagem linfoide, composta por linfócitos imaturos (linfoblastos). 
Observada principalmente em crianças e jovens adultos. Falência medular: apresentam 
dor óssea (alta taxa de proliferação na medula óssea, pode ser negligenciada – atribuir 
com “dor do crescimento”), anemia, febre, sangramentos, infecções recorrentes, 
sudorese noturna. 
Comum em jovens de até 20 anos. Distribuição bimodal, o segundo pico é acima dos 60 
anos. 
O pico de incidência é dos 2 aos 6 anos. 
Relação H:M 2:1; 
O subtipo LLA-B (85%) é mais comum que LLA-T (15%); 
PATOGENIA 
Aberrações cromossômicas que alteram o processo de diferenciação normal das células 
B e T. 
 
Translocação (12;21) – comum, bom prognóstico; t(4;11) t(1;19) – menos comum, 
prognóstico desfavorável. 
t(9;22) – BCR-ABL (Ph1 – cromossomo Filadélfia, mais comum na crônica) – pior 
prognóstico, mais comuns em adultos jovens. 
As mutações são bem heterogêneas, pode ter amplificação na via RAS e outros RTK. 
Impede que a célula se diferencie, altera receptores tirosina quinase, pode aumentar o 
nº de receptores que ativam síntese de proteínas ou aumentar a síntese de proteínas 
que ativam ciclo celular. Hiperdiploidia. Não altera genes de supressão tumoral → 
melhores prognósticos. 
Observa-se uma fração elevada de mutações com perda de função de genes que são 
essenciais na diferenciação das células B, como os genes PAX5, E2A, EBF e t(12;21) 
equilibrada envolvendo os genes ETV6 e RUNX1. 
Deleção de genes de supressão de tumores (CDKN2A, Tp53), como no cromossomo 
Filadélfia. Somado as mutações que aumentam o ciclo celular, é bem grave. 
As mutações na LLA-T são menos heterogêneas. A principal via que ativa ciclo celular é 
a é a NOTCH1, em mais de 70% dos casos de LLA-T observa-se mutação de ganho de 
função de NOTCH1. E a via de supressão tumoral alterada é a (CDKN2A). O prognóstico 
é mais reservado. 
Por mais que as vezes não seja possível verificar todas as mutações do paciente, essa 
identificação é importante para se avaliar o prognóstico e as medidas terapêuticas a 
serem tomadas. O tratamento pode ser mais ou menos agressivo, dependendo do caso. 
No desenvolvimento fetal, quando a mãe sofre agressões de agentes, como agrotóxicos, 
infecções virais e radiação ionizante pode iniciar mutações em útero no feto. Uma única 
mutação origina câncer, quando a criança nasce, durante os primeiros anos de vida é 
exposta a agentes mutagênicos e vão se somando as mutações intrauterinas e resulta 
em leucemia nos primeiros anos de vida. 
Nas leucemias não se fala em metástase, se fala em infiltração. Não utiliza o TNM. 
 
MORFOLOGIA 
A medula encontra-se com elevada quantidade de linfoblastos (hipercelular), que 
substituem os constituintes normais da medula. 
Esplenomegalia e linfadenopatia. 
As células neoplásicas/linfoblastos apresentam citoplasma basofílico (roxo), núcleo 
grande, que ocupa quase toda a célula e são maiores do que os linfócitos normais. A 
cromatina é mais densa e homogênea, não apresenta muitos nucléolos, que são 
pequenos e delimitados por uma borda de cromatina condensada.CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS 
• Evidências morfológicas – classificação de FAB: 
o LLA-L1: células menores e mais concentrados, mais próximas do maduro. 
→ melhor; 
o LLA-L2: células mais variadas em tamanho e mais dispersas na lâmina → 
não é tão ruim; 
o LLA-L3: células heterogêneas com vacúolos → indicativo de mitose 
intensa, fenótipo mais alterado, proliferação mais intensa → pior achado 
na classificação FAB. 
 
• Imunofenótipos – citometria de fluxo; 
o Identifica marcadores/receptores de membrana (clusters de 
diferenciação) os CD’s; 
o Cora esses receptores para ver a predominância das células no material 
de coleta; 
o Com base nesses marcadores, é possível saber se a linhagem é T ou B; 
o Utiliza anticorpos específicos para marcar os clusters; 
o Amostra → processa com anticorpos marcados → resultado. 
Mais comuns (na LLA): 
 
Os resultados sem no painel de citometria de fluxo, as células marcadas de vermelho 
são os linfoblastos. Os azuis, linfoblastos normais. Roxo células maduras. A parte cinza 
é desconsiderada: 
 
 
 
 
 
• Citogenética – teste de FISH ou PCR. PCR é mais usado. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Início repentino e intenso; 
Sintomas como anemia, fadiga (em decorrência da anemia), febre, infecções 
recorrentes em decorrência da neutropenia e distúrbios hemorrágicos, em decorrência 
da trombocitopenia. Esses sintomas estão relacionados a depressão das funções da 
medula; 
Sintomas neurológicos, quando há infiltração meníngea. 
 
LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA (LLC) 
Neoplasia de crescimento indolente, caracterizada pela presença de linfócitos maduros 
no sangue com linfocitose crônica e persistente, sustentado por até 3 meses. 
Linfocitose por infecções, chamamos de reativas e elas duram pouco tempo. 
A célula tumoral é LB relativamente maduro, com fraca expressão de imunoglobulina. 
Esse tipo de leucemia é mais comum em adultos. 
A expressão clínica inclui: sudorese noturna, fadiga, linfadenopatia (indolor), 
hepatomegalia e esplenomegalia. 
Geralmente, associado a anemia normocítica normocrômica pela competição da neo 
com a eritropoiese. 
Fase inicial: plaquetas normais. 
Fase mais avançada: trombocitopenia. 
 
ALTERAÇÕES MOLECULARES/PATOGÊNESE 
Pelo menos uma dessas alterações/mutações cromossômicas está envolvidas na 
patogênese da LLC: 
 
 
O resultado dessas mutações: 
Ativação de oncogenes (NOTCH, KRAS) 
Deleção de genes controladores de ciclo (TP53) 
Amplificação de genes para expressão de proteínas antiapoptóticas- Bcl-2 
Essas mutações não induzem problemas na diferenciação das células. Os linfócitos 
atingem a maturidade, mas não expressão imunoglobulinas, ou seja, não tem função. 
 Progride e pode agudizar. 
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS 
Células maduras, muito frágeis. No esfregaço sanguíneo, essas células podem romper, 
faz células em borrão e células em cesta. 
 
FIGURA 13-8 Leucemia linfocítica crônica. Esse esfregaço de sangue periférico mostra-se inundado por pequenos 
linfócitos com cromatina condensada e escasso citoplasma. Um achado característico é a presença de células 
tumorais rompidas (células-borrão), com a visualização de duas delas nesse esfregaço. Uma anemia imunoemolítica 
(Cap. 14) coexistente explica a presença de esferócitos (hemácias redondas e hipercromáticas). Uma hemácia 
nucleada está presente no canto inferior esquerdo do campo. Nesse cenário, hemácias nucleadas circulantes podem 
ter sido a causa da liberação prematura de progenitores em virtude de anemia grave, infiltração medular pelo tumor 
(leucoeritroblastose) – ou ambos. Fonte: Robbins. 
 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788595150966/epub/OEBPS/Text/B9788535281637000143.xhtml#c0070
 
Nos linfonodos: 
O linfócitos naive são maturados nos linfonodos. 
Ocorre o desaparecimento do folículo linfoide, forma cordões de linfócitos neoplásicos, 
aspecto monótono. Linfonodos aumentados de tamanho. 
Linfonodo normal: 
 
Linfonodo com neoplasia: 
 
 
 
FIGURA 13-7 Leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de pequenas células (gânglio linfático). A, O pequeno 
aumento evidencia o apagamento difuso da arquitetura nodal. B, No maior aumento, a maioria das células tumorais 
são pequenos linfócitos redondos. Um pró-linfócito, a célula maior com núcleo de localização central, também está 
presente no campo (seta). (A, Cortesia do Dr. José Hernandez, Departamento de Patologia, University of Texas 
Southwestern Medical School, Dallas, Texas.) Fonte: Robbins. 
INFILTRAÇÃO DE OUTROS ÓRGÃOS 
Elevado infiltrado de linfócitos no baço com fibrose. 
 
 
No fígado, também é comum encontrar infiltrado de linfócitos com áreas de fibrose, 
sinusoides também “inchados”. Fígado aumentado de tamanho. 
 
FIGURA 13-9 Leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de pequenas células comprometendo o fígado. 
Observação em pequeno aumento do infiltrado linfocítico periportal típico. (Cortesia do Dr. Mark Fleming, 
Departamento de Patologia, Children’s Hospital, Boston, Mass.) Fonte: Robbins. 
IMUNOFENOTIPAGEM 
Imunohistoquímica dupla demonstrando células CD20 (na imagem em vermelho) e 
células CD3+ espalhadas (na imagem, em marrom). É predominantemente LB, mas as 
células neoplásicas podem expressar clusters de LT. 
As células tumorais também expressão CD5 (B) e CD23(C). 
 
CITOGENÉTICA 
Depende da mutação cromossômica, o prognóstico vai ser melhor ou pior. A crônica 
tem prognóstico pior do que a aguda, mas a estimativa de sobrevida é variável. 
Dependendo da variação genética, a terapia quimioterápica será mais ou menos 
agressiva. 
 
 
ESTADIAMENTO LLC 
Classificação de Rai ou a classificação do grupo de trabalho internacional. Ambas 
consideram a linfocitose, linfonodopatia, organomegalia (esplenohepatomegalia), 
anemia e trombocitopenia.