Mutações Gênicas

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MUTAÇÕES GÊNICAS
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MONITORIA GENÉTICA
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INTRODUÇÃO
❖ MUTAÇÕES GÊNICAS X MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS.
❖ COMPROMETIMENTO DA LEITURA DAS TRINCAS DE BASES PARA SEREM 
CODIFICADAS.
❖ ETAPAS DE REPLICAÇÃO, TRANSCRIÇÃO E TRADUÇÃO.
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CAUSAS
❖ ERROS NA REPLICAÇÃO DO DNA.
❖ FALHA NO REPARO APÓS LESÃO NO DNA.
❖ ESPONTÂNEOS.
❖ AGENTES MUTAGÊNICOS.
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CAUSAS
• Erros na Replicação do DNA
- Erros nas cópias dos pares de bases em um genoma;
- Ocorrem na replicação do DNA;
- Consequências: alterar proteínas, formar nova proteína ou não formar
proteína final.
• Falha no reparo após lesão do DNA
- Danificação dos nucleotídeos;
- Mecanismo de reparo: revisão das DNAs polimerases I e III;
- Reparo vai envolver mecanismo mais complexo: DNA glicosilase;
- Resultam, muitas vezes, em mutações permanentes.
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CAUSAS
• Causa Espontânea 
Desaminação
Depurinação
• Causa Induzida – AGENTES MUTAGÊNICOS. 
Fatores externos.
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MUTAÇÕES PONTUAIS
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CLASSIFICAÇÕES
❖ MUTAÇÕES PONTUAIS
DELEÇÕES
INSERÇÕES
SUBSTITUIÇÃO DE BASE
TRANSIÇÃO TRANSVERSÃO
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DELEÇÕES E INSERÇÕES
• A PERDA ou ADIÇÃO de um único nucleotídeo provoca mudança na matriz de
leitura.
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SUBSTITUIÇÃO DE BASES
• TRANSIÇÕES:
Substituições de uma PURINA por outra PURINA
ou de uma PIRIMIDINA por outra PIRIMIDINA.
PURINAS (A e G)
PIRIMIDINAS (C, T e U)
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SUBSTITUIÇÃO DE BASES
• TRANVERSÕES:
Substituições de uma PURINA por PIRIMIDINA
ou de uma PIRIMIDINA por outra PURINA.
PURINAS (A e G)
PIRIMIDINAS (C, T e U)
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MUTAÇÕES GÊNICAS
❖ SEM SENTIDO.
❖ SILENCIOSAS/SINÔNIMAS.
❖ NO PROCESSAMENTO DO RNAm (junção éxon – íntron).
❖ DE SENTIDO TROCADO. CONSERVATIVA
NÃO CONSERVATIVA
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MUTAÇÕES SEM SENTIDO
• Mutação NONSENSE.
• Presença de códon de parada prematuro (UAA, UAG ou UGA) levando a
finalização da tradução do RNAm precocemente, encurtando o produto proteico.
• Deficiência no fator XI: alteração do GAA (ácido glutâmico) pelo UAA - distúrbios
na coagulação sanguínea
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MUTAÇÕES DE SENTIDO TROCADO
• Mutação MISSENSE.
• Quando o RNAm for traduzido em proteína, a base incorreta poderá causar a
inserção de um aminoácido incorreto na proteína.
• A substituição de bases resulta em uma substituição do aminoácido na proteína
sintetizada.
• CONSERVATIVA: Uma mutação de sentido trocado pode substituir um aminoácido
por outro aminoácido quimicamente similar, sendo chamada de substituição
conservativa. Nesse caso, é menos provável que a alteração afete
significativamente a estrutura e a função da proteína.
• NÃO CONSERVATIVA: Substituição por um aminoácido quimicamente diferente.
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MUTAÇÕES SILENCIOSAS
• Mutações SINÔNIMAS.
• Um aminoácido pode ser determinado por mais de
um códon.
• Nessa mutação ocorre alteração do códon por
outro que codifica o mesmo aminoácido.
• A função da proteína permanecerá a mesma.
Prolina (aminoácido)
CCA CCC CCG CCU
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MUTAÇÕES NO PROCESSAMENTO DO RNAM
• Junção ÍNTRON-ÉXON.
• No nível do RNA, outros sítios de ligação importantes incluem os de ligação de
ribossomos de mRNA bacterianos, os sítios de corte 5' e 3’ para união de éxons em
RNAm eucarióticos e os que regulam a tradução e localizam o RNAm em áreas
particulares e compartimentos dentro da célula.
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QUANTO AO LOCAL DAS MUTAÇÕES
❖ MUTAÇÃO SOMÁTICA.
❖ MUTAÇÃO GERMINATIVA.
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QUANTO AO LOCAL DAS MUTAÇÕES
• Somáticas
- Ocorrem em células somáticas (não estão envolvidas na
formação dos gametas).
- Não são hereditárias.
- Exemplo: Câncer de pele, devido a exposição excessiva da
radiação ultravioleta.
• Germinativa
- Ocorrem em células germinativas (formação de gametas
por meio da meiose).
- São hereditárias.
- Não necessariamente mudarão o fenótipo( Mutação
Silenciosa).
- Leva a variabilidade Genética.
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QUANTO AOS EFEITOS FENOTÍPICOS
❖ MUTAÇÕES NULAS.
❖ MUTAÇÕES VISÍVEIS.
❖ MUTAÇÕES REGULATÓRIAS.
❖ MUTAÇÕES LETAIS.
❖ MUTAÇÕES CONDICIONAIS.
❖ MUTAÇÕES NEUTRAS.
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EFEITOS FENOTÍPICOS
• Mutações NULAS:
- Perda completa da função do produto gênico;
- A maioria é recessiva;
- Haploinsuficiência.
→ Síndrome de Marfan: aracnodactilia (mutação no gene FBN1)
• Mutações VISÍVEIS:
- Afetam um traço morfológico (fenótipo);
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EFEITOS FENOTÍPICOS
• Mutações REGULATÓRIAS:
- Afetam genes que são responsáveis por processos regulatórios da célula (regulação
gênica)
- EX: MUTAÇÃO NO GENE QUE REGULA AS REGIÕES PROMOTORAS.
• Mutações LETAIS:
- Mutação que bloqueia um processo essencial para a sobrevivência do organismo
(morte do individuo).
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EFEITOS FENOTÍPICOS
• Mutaçãoes CONDICIONAIS:
- Depende do ambiente em que o indivíduo se encontra.
- Ocorre em condições ambientais "permissivas" e "restritivas“.
- Ex: uma mutação tendo sensibilidade a temperaturas podendo causar danos.
• Mutações NEUTRAS:
- Não afetam o produto ou expressão gênica.
- Semelhante a mutações silenciosas.
- Ex: Uma mudança de AUU para AUC codifica à mesma leucina, por isso não ocorre 
nenhuma mudança discernível.
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DOENÇAS
❖ ANEMIA FALCIFORME.
❖ DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE.
❖ NEUROFIBROMASTOSE TIPO 1.
❖ DALTONISMO.
❖ ALBINISMO.
❖ FIBROSE CÍSTICA.
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ANEMIA FALCIFORME
• Troca de ADENINA por TIMINA, levando à
troca do 6º aminoácido do gene no
Cromossomo 11 (ÁCIDO GLUTÂMICO para
VALINA).
• Comprometimento da cadeia BETA da
hemoglobina.
• Polimerização devido aos bolsos hidrofóbicos.
• Hemácias com baixa capacidade de
associação com o oxigênio.
• Desenvolvimento da Anemia Falciforme.
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DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
• Deleção gênica dentro do gene DISTROFINA no cromossomo X.
• Portadores de DMD sofrem de deterioração muscular, caracterizada por severa
atrofia e fraqueza progressiva, ocasionalmente, também há comprometimento
intelectual nos afetados.
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NEUROFIBROMASTOSE TIPO 1
• Deleção do gene neurofibromina; 60% (cromossomos
17 e 22).
• Alterações cutâneas como as chamadas manchas de
café com leite que aumentam em tamanho e número
com a idade, sardas axilares e nódulos cutâneos e
subcutâneos aparecem na idade escolar.
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ALBINISMO
• Doença monogênica;
• Autossômica recessiva;
• Pode ser causada por mais de um gene
• Fisiopatologia mais comum: Mutação no cromossomo 11!
• Classificação geral:
✓tirosinase-negativo: não há produção de melanina;
✓tirosinase-positivo: produção de melanina pequena.
GENE TIPOS DE ALBINISMO
Tirosin
ase
OCA1 (OCA1A e OCA1B)
P OCA2
TRP1 Gene OCA3
HPS Síndrome Hermanky-Pudlak
CHS Síndrome Chedlak Higashi
CA1 Albinismo X-linked ocular
Tirosina Melanina Pigmentação normal da peleTirosinase 
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• Diagnóstico.
• Não há cura.
DALTONISMO
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FIBROSE CÍSTICA
• Doença pulmonar (90%): tosse crônica, infecções respiratórias
recorrentes, perda progressiva da função pulmonar.
• Mais de 1.000 mutações diferentes;
• Mutação mais comum: DF508
• Produção de uma proteína anormal que não é liberada
adequadamente do retículo endoplasmático. Aumento da
viscosidade das secreções exócrinas. Bloqueio da reabsorção
do cloro nas glândulas sudoríparas, tornando o suor
hipertônico.
• Presença de 2 mutações: confirma a doença; Não detecção
de mutações: não afasta a doença.
• Dosagem da tripsina imunorreativa (TIR) em papel-filtro e
Teste do SUOR. 31
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