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Catabolismo de ácidos graxos
Bioquímica (Universidade Federal Fluminense)
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Catabolismo de ácidos graxos
Bioquímica (Universidade Federal Fluminense)
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Catabolismo de ácidos graxos
A oxidação de ácidos graxos de cadeia longa a acetil-CoA é uma via central de produção de
energia em muitos organismos e tecidos. Os elétrons removidos dos ácidos graxos durante a
oxidação passam pela cadeia respiratória, levando à síntese de ATP; a acetil-CoA produzida a
partir dos ácidos graxos pode ser completamente oxidada a CO2 no ciclo do ácido cítrico,
resultando em mais conservação de energia. Em algumas espécies e em alguns tecidos, a
acetil-CoA tem caminhos alternativos. No fígado pode ser convertida a corpos cetônicos, que
são combustíveis hidrossolúveis exportados para o cérebro e outros tecidos quando a glicose
não está disponível. O processo repetitivo de quatro etapas é chamado de β-oxidação. Devido
à sua relativa inércia química, os triacilgliceróis podem ser armazenados em grande quantidade
nas células, sem o risco de reações químicas indesejáveis com outros constituintes celulares.
Os hormônios ativam a mobilização dos triacilgliceróis armazenados
Os lipídeos neutros são armazenados nos adipócitos (e nas células que sintetizam esteroides
do córtex adrenal, do ovário e dos testículos) na forma de gotículas lipídicas, com um centro de
ésteres de esteróis e triacilgliceróis envoltos por uma monocamada de fosfolipídeos. A
superfície dessas gotículas é revestida com perilipinas, uma família de proteínas que
restringem o acesso às gotículas lipídicas, evitando a mobilização dos lipídeos fora de hora.
Quando os hormônios sinalizam a necessidade de energia metabólica, os triacilgliceróis
armazenados no tecido adiposo são mobilizados (retirados do armazenamento) e
transportados aos tecidos (musculatura esquelética, coração e córtex renal) nos quais os ácidos
graxos podem ser oxidados para a produção de energia. Os hormônios adrenalina e glucagon,
secretados em resposta aos baixos níveis de glicose no sangue, ativam a enzima adenilil-ciclase
na membrana dos adipócitos , que produz o segundo mensageiro intracelular AMP cíclico. A
proteína-cinase dependente de AMP-cíclico (PKA) fosforila a perilipina A, e essa perilipina
fosforilada faz com que a lipase sensível a hormônio no citosol se desloque para a superfície
da gotícula de lipídeo, onde ela pode começar a a hidrolisar os triacilgliceróis em ácidos graxos
livres e glicerol. A PKA também fosforila a lipase sensível a hormônio, dobrando ou triplicando
a sua atividade, mas o aumento de mais de 50 vezes na mobilização de gorduras desencadeado
pela adrenalina é devido principalmente à fosforilação da perilipina. As células com defeito nos
genes da perilipina quase não têm resposta a aumentos na concentração de AMPc; a sua lipase
sensível a hormônio não se associa com as gotículas lipídicas. À medida que a lipase sensível a
hormônio hidrolisa o triacilglicerol nos adipócitos, os ácidos graxos assim liberados (ácidos
graxos livres) passam dos adipócitos ao sangue, onde eles se ligam à proteína albumina sérica.
A albumina sérica é capaz de ligar-se não covalentemente a até 10 ácidos graxos por
monômero de proteína. Ligados a essa proteína solúvel, os ácidos graxos que de outra maneira
seriam insolúveis, são transportados aos tecidos. Nesses tecidos alvo, os ácidos graxos se
dissociam da albumina e são levados por transportadores na membrana plasmática para
dentro das células para servir de combustível. A maior parte da energia disponível dos
triacilgliceróis está nas suas três cadeias longas de ácido graxo, e a menor parte pela porção de
glicerol. O glicerol que é liberado pela ação da lipase é fosforilado pela enzima glicerol-cinase e
o glicerol-3-fosfato resultante é oxidado a diidroxiacetona-fosfato. A enzima glicolítica triose-
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fosfato-isomerase converte esse composto em gliceraldeído-3-fosfato, que é oxidado na
glicólise.
Os ácidos graxos são ativados e transportados para dentro das mitocôndrias
As enzimas da oxidação de ácidos graxos nas células animais estão localizadas na matriz
mitocondrial. Os ácidos graxos com comprimento de cadeia de 12 carbonos ou menos entram
na mitocôndria sem a ajuda de transportadores de membrana. Aqueles com 14 carbonos ou
mais, que constituem a maioria dos ácidos graxos livres obtidos na dieta ou liberados do tecido
adiposo, não conseguem passar diretamente das membranas mitocondriais – primeiro
precisam passar pelas três reações enzimáticas do circuito da carnitina. A primeira reação é
catalisada por uma família de isoenzimas presentes na membrana mitocondrial externa, as acil-
CoA-sintetases que catalisam a reação geral:
Ácido graxo + CoA + ATP <-> Acil graxo CoA + AMP + PPi
Assim as acil-CoA sintetases catalisam a formação de uma ligação tio éster entre o grupo
carboxil do ácido graxo o grupo tiol da coenzima A para produzir uma acil graxo-CoA, acoplada
à clivagem do ATP em AMP e PPi.
A reação ocorre em dois passos e envolve um intermediário de acil-adenilato-graxo
As acil graxos-CoA, como a acetil-CoA, são compostos de alta energia e sua hidrólise a ácidos
graxos livres e CoA tem uma grande variação negativa de energia livre padrão. A formação de
uma acil graxo-CoA torna-se favorável pela hidrólise de duas ligações de alta energia do ATP; o
pirofosfato formado na reação de ativação é imediatamente hidrolisado pela pirofosfatase
inorgânica, que puxa a reação de ativação precedente no sentido de formação de acil graxo-
CoA.
Os ésteres de acil graxo-CoA formados no lado citosólico da membrana externa mitocondrial
podem ser transportados para dentro da mitocôndria e oxidados para produzir ATP, ou podem
ser utilizados no citosol para sintetizar lipídeos de membrana. Os ácidos graxos destinados à
oxidação mitocondrial estão transitoriamente ligados ao grupo hidroxil da carnitina, formando
acil graxo-carnitina – a segunda reação do circuito. Essa transesterificação é catalisada pela
carnitina-acil-transferase I, na membrana externa. Ou a acil-CoA passa através da membrana
externa e é convertida no éster de carnitina no espaço intermembrana, ou o ésterde carnitina
é formado na face citosólica da membrana externa, e então deslocado através da membrana
externa para o espaço intermembrana. Em qualquer dos casos, a passagem para o espaço
intermembrana ocorre por meio de grandes poros na membrana externa. O éster de acil graxo-
carnitina então entra na matriz pela difusão facilitada por meio do transportador acil-
carnitina/carnitina da membrana mitocondrial interna.
No terceiro e última passo do circuito da carnitina, o grupo acil graxo é enzimaticamente
transferido da carnitina para a coenzima A intramitocondrial pela carnitina-acil-transferase II.
Essa isoenzima, localizada na face interior da membrana mitocondrial interna, regenera a acil
graxo-CoA e a libera juntamente com a carnitina livre dentro da matriz. A carnitina retorna ao
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espaço intermembrana por meio do transportador acil-carnitina/carnitina. Esse processo de 3
passos para transferir os ácidos graxos para dentro da mitocôndria – esterificação com a CoA,
transesterificação com a carnitina, seguida de transporte e transesterificação de volta a CoA-
liga dois reservatórios de coenzima A e de acil graxo-CoA, um no citosol e um outro na
mitocôndria. Esses reservatórios têm funções diferentes. A coenzima A na matriz mitocondrial
é amplamente utilizada na degradação oxidativa do piruvato, dos ácidos graxos e de alguns
aminoácidos, enquanto a coenzima A citosólica é utilizada na biossíntese de ácidos graxos. A
acil graxo-CoA no reservatório citosólico pode ser utilizado para a síntese de lipídeos de
membrana ou pode ser transportada para dentro da matriz mitocondrial para oxidação e
produção de ATP. A conversão ao éster de carnitina compromete a porção acil graxo com o
destino oxidativo. O processo de entrada mediado pela carnitina é o passo limitante para a
oxidação dos ácidos graxos na mitocôndria e isso o faz ser um ponto de regulação. Uma vez
dentro da mitocôndria, a acil graxo-CoA sofre os efeitos de um conjunto de enzimas da matriz.
Oxidação de ácidos graxos
A oxidação mitocondrial dos ácidos graxos ocorre em três etapas. Na primeira etapa –β-
oxidação- os ácidos graxos sofrem remoção oxidativa de sucessivas unidades de dois carbonos
na forma de acetil-CoA, começando pela extremidade carboxílica da cadeia de acil graxo. Por
exemplo, o ácido palmítico de 16 carbonos passa 7x pela sequência oxidativa, perdendo dois
carbonos como acetil-CoA em cada passagem. A formação de cada acetil-CoA requer a
remoção de quatro átomos de hidrogênio (dois pares de elétrons e quatro H+) da porção acil
graxo pelas desidrogenases.
Na segunda etapa da oxidação de ácidos graxos, os grupos acetil da acetil-CoA são oxidados a
CO2 no ciclo do ácido cítrico que também ocorre na matriz mitocondrial. A acetil-CoA
derivada dos ácidos graxos assim entra em uma via de oxidação final comum com a acetil-CoA
derivada da glicose procedente da glicólise e da oxidação do piruvato. As duas primeiras etapas
da oxidação dos ácidos graxos produzem os transportadores de elétrons reduzidos NADH e
FADH2, que na terceira etapa doam elétrons para a cadeia respiratória mitocondrial, por meio
da qual os elétrons passam para o oxigênio com a fosforilação concomitante de ADP a ATP.
A β-oxidação de ácidos graxos tem quatro passos básicos
Primeiro ocorre uma oxidação, onde há a remoção de átomos de H dos carbonos alfa e beta,
uma dupla ligação C=C é formada e o FAD é reduzido a FADH2 devido a remoção dos H dos
carbonos pela ação da enzima acil-CoA-desidrogenase. 
O segundo passo é uma hidratação, onde água é adicionada a dupla ligação de C=C, formando
um grupo OH no carbono beta.
O terceiro passo é uma nova oxidação, onde o grupo OH formado anteriormente será oxidado,
formando um cetoacil no carbono beta e um NADH.
O quarto passo é a clivagem da Acetil-CoA, onde a ligação entre os carbonos alfa e beta são
quebradas e forma-se assim um ácido graxo menor, que seguirá novamente todas essas etapas.
Os quatro passos da β-oxidação são repetidos para produzir acetil CoA e ATP
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Cada molécula de FADH2 formada durante a oxidação do ácido graxo, doa um par de elétrons
para a ETF da cadeia respiratória e cerca e 1,5 molécula de ATP é gerada durante a
transferência resultante de cada par de elétrons para o O2. Similarmente, cada molécula de
NADH formada doa um par de elétrons para a NADH-desidrogenase mitocondrial, e a
transferência subsequente de cada par de elétrons para o O2 resulta na formação de
aproximadamente 2,5 moléculas de ATP. Assim, quatro moléculas de ATP são formadas para
cada unidade de dois carbonos removida em uma passagem pela sequência. A água também é
produzida neste processo. A transferência de elétrons do NADH ou FADH2 para O2 produz uma
H2O por par de elétrons. A redução do O2 pelo NADH também consome um H+ ½O2  NAD+
+ H2O. Em animais hibernantes, a oxidação de ácidos graxos fornece energia metabólica, calor
e água, todos essenciais para a sobrevivência de um animal que não come nem bebe por
longos períodos. A equação total para a oxidação da palmitoil-CoA em oito moléculas de acetil-
CoA, incluindo as transferências de elétrons e as fosforilação oxidativas é
Palmitoil-CoA + 7CoA + 7 O2 + 28Pi + 28ADP  8 acetil-CoA + 28 ATP + 7H2O
A acetil-CoA pode ser oxidada ainda mais no ciclo do ácido cítrico
A acetil-CoA produzida a partir da oxidação de ácidos graxos pode ser oxidada a CO2 e H2O
pelo ciclo do ácido cítrico. A equação abaixo representa o balancete para a segunda etapa da
oxidação da palmitoil-CoA, junto com as fosforilações da terceira etapa acopladas:
8 Acetil-CoA + 16 O2 + 80 Pi + 80 ADP  8CoA + 80 ATP + 16CO2 + 16H2O
Combinando as equações, obtém-se a equação total para a oxidação completa de palmitoil-
CoA em dióxido de carbono e água:
Palmitoil-CoA + 23 O2 + 108 Pi + 108ADP  8 CoA + 106ATP + 16CO2 + 23H2O
Corpos Cetônicos
A acetil-CoA formada no fígado durante a oxidação de ácidos graxos pode entrar no ciclo do
ácido cítrico ou sofrer a conversão a “corpos cetônicos”, acetona, acetoacetato e β-
hidroxibutirato, para exportação para outros tecidos. A acetona, produzida em quantidades
menores que os outros corpos cetônicos, é exalada. O acetoacetato e o β-hidroxibutirato são
transportados pelo sangue para os tecidos que não o fígado (tecido-extra hepáticos), onde são
convertidos em acetil-CoA e oxidados no ciclo do ácido cítrico, fornecendo muita da energia
necessária para os tecidos como os músculos esquelético e cardíaco, além do córtex renal. O
cérebro que preferencialmente utiliza glicose como combustível, pode se adaptar ao uso de
acetoacetato ou β-hidroxibutirato sob condições de jejum prolongado, quando a glicose está
indisponível. A produção e a exportação de corpos cetônicos do fígado para os tecidos extra-
hepáticos permitem a oxidação continuada de ácidos graxos no fígado quando a acetil-CoA não
está sendo oxidada no ciclo do ácido cítrico. 
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O primeiro passo na formação de acetoacetato, que ocorre no fígado, é a condensação
enzimática de duas moléculas de acetil-CoA, catalisada pela tiolase, isso é simplesmente o
inverso do ultimo passo da β-oxidação. A acetoacetil-CoA então se condensa com acetil-CoA
para formar β-hidroxi- β-metilglutaril-CoA que é clivado em acetoacetato e acetil-CoA livres. O
acetoacetato é reversivelmente reduzido pela β-hidroxibutirato-desidrogenase, uma enzima
mitocondrial, a β-hidroxibutirato.
Em pessoas saudáveis, a acetona é formadaem quantidades muito pequenas a partir do
acetoacetato, que é facilmente descarboxilado, de modo espontâneo ou pela ação da
acetoacetato-descarboxilase. Como pessoas com diabete não tratado produzem grandes
quantidades de acetoacetato, seu sangue contém quantidades significativas de acetona, que é
tóxica. A acetona é volátil e provoca um odor característico ao hálito, que às vezes é útil no
diagnóstico do diabete.
A acetoacetil-CoA é então clivada pela tiolase para gerar duas acetil-CoA, que entram no ciclo
do ácido cítrico. Portanto os corpos cetônicos são utilizados como combustíveis em todos os
tecidos com exceção do fígado. O fígado é portanto um produtor de corpos cetônicos para os
outros tecidos, mas não um consumidor.
A produção e a exportação de corpos cetônicos pelo fígado permitem a oxidação continuada
dos ácidos graxos somente com oxidação mínima de acetil-CoA. Quando intermediários do
ciclo do ácido cítrico estão sendo drenados para a síntese de glicose pela gliconeogênese por
exemplo, a oxidação dos intermediários do ciclo fica mais lenta, bem como a oxidação do
acetil-CoA. Além disso o fígado contém somente uma quantidade limitada de coenzima A, e
quando a maior parte dela está presa em acetil-CoA, a β-oxidação fica mais lenta por
necessidade de coenzima livre. A produção e exportação de corpos cetônicos liberam coenzima
A, permitindo a continuação da oxidação de ácidos graxos.
Corpos cetônicos são produzidos em excesso no diabete e durante jejum prolongado
Jejum prolongado e diabete melito não tratado levam à produção de corpos cetônicos em
excesso com vários problemas médicos associados. Durante o jejum prolongado, a
gliconeogênse acaba com os intermediários do ciclo do ácido cítrico, desviando acetil-CoA para
a produção de corpos cetônicos. No diabete não tratado, quando o nível de insulina é
insuficiente, os tecidos extra-hepáticos não conseguem captar glicose de modo eficiente do
sangue, tanto para combustível como para a conversão em gordura. Sob essas condições, os
níveis de malonil-CoA (o material inicial para a síntese de ácidos graxos) diminuem, a inibição
da carnitina-aciltransferase I é aliviada e ácidos graxos entram na mitocôndria para serem
degradados a acetil-CoA, que não pode passar pelo ciclo do ácido cítrico porque os
intermediários do ciclo foram drenados para uso como substratos da gliconeogênese. O
acúmulo de acetil-CoA resultante acelera a formação de corpos cetônicos além da capacidade
de oxidação dos tecidos extra-hepáticos. Os níveis sanguíneos aumentados de acetoacetato e
β-hidroxibutirato baixam o pH do sangue, causando a condição conhecida como acidose.
Acidose extrema pode levar ao coma e em alguns casos até mesmo à morte. Corpos cetônicos
na urina e no sangue de pessoas com diabete não tratado podem alcançar níveis
extraordinários. Essa condição é chamada de cetose.
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Pessoas em dietas de muito baixa caloria, utilizando as gorduras armazenadas no tecido
adiposo como principal fonte de energia, também têm níveis elevados de corpos cetônicos no
sangue em na urina. Esses níveis devem ser monitorados para evitar os ricos da cetoacidose
(cetose + acidose).
A oxidação completa de ácidos graxos de número ímpar requer três reações extras
Embora a maioria dos lipídeos de ocorrência natural contenha ácidos graxos com um numero
par de átomos de carbono, os ácidos graxos com um numero ímpar de carbonos são comuns
nos lipídeos de muitas plantas e de alguns organismos marinhos. Alguns animais formam
grandes quantidades de propionato, que é absorvido pelo sangue e oxidado pelo fígado e
outros tecidos. 
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