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MARIANA AFONSO COSTA FARMACOLOGIA E SINALIZADORES CELULARES – AULA 03 iECA E BRA CASO CLÍNICO Homem de 72 anos de idade apresenta-se ao consultório para acompanhamento de rotina. Ele está sob tratamento contra hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva com enalapril e diurético. Sua pressão arterial está sob controle aceitável, e ele não tem sintomas de insuficiência cardíaca no momento da consulta. Queixa-se de tosses frequentes nos últimos meses. A anamnese e o exame não revelam nenhuma outra causa de tosse crônica; então, você decide interromper o enalapril e começar a losartana. INTRODUÇÃO Os (iECA) e os (BRA) são medicamentos de extrema importância no tratamento de doenças cardiovasculares. Algumas células do túbulo contorcido distal se modificam e se diferenciam em células da mácula densa. O mesmo acontece com células musculares da túnica média da arteríola aferente, que se diferenciam em células justaglomerulares. Ambas as células modificadas interagem através da secreção de moléculas que são utilizadas no controle da pressão arterial. Sob algumas condições as células da macula densa secretam prostaglandinas (PG), que, ao se ligarem, receptores nas células justaglomerulares induzem-na a secretar renina. A secreção de renina também é estimulada pelas catecolaminas, que se ligam em receptores beta1, nessas mesmas células. Contudo, a adenosina (ADP) secretada pelas células da mácula densa, assim como o ATP e a angiotensina II podem inibir a secreção de renina pelas células justaglomerulares sob condições opostas às iniciais. Baixa concentração de sódio na macula densa (pouco sódio foi filtrado); Baixa pressão arterial nos vasos pré-glomerulares (arteríola aferente); Ativação dos receptores B1 adrenérgicos (pelas catecolaminas) nas células justaglomerulares. SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA – ALDOSTERONA O Sistema Renina Angiotensina Aldosterona – SRAA – apresenta uma interação mútua de ativação com o sistema nervoso autônomo simpático (indução recíproca). Uma vez que a enzima renina foi produzida e liberada no sangue, ela quebra uma molécula plasmática produzida pelo fígado chamada angiotensinogênio, gerando como produto a angiotensina I (formado por 10 aminoácidos). Essa angiotensina I é substrato para a ECA (enzima conversora de angiotensina) encontrada no plasma e em outros tecidos do corpo (pulmão, fígado, rins, etc.). A ECA quebra a angiotensina I tendo a angiotensina II (8 aminoácidos) como produto, o que gera diversos efeitos importantes no organismo, que acontecem quando ela se liga aos receptores de angiotensina (AT1 e AT2). Na glândula suprarrenal, a ligação da angiotensina II em receptores induz a glândula a secretar a aldosterona. Existem outras enzimas que convertem a angiotensina I em outros produtos (Quimase corta a angiotensina I virando outra angiotensina; amino peptidases – AP – transforma a angiotensina I em outro produto que é quebrado pela ECA formando angiotensina capaz de ligar em receptores; etc.) O esquema acima, demonstra a principal via de síntese da angiotensina II, na qual, o angiotensinogênio, através da renina, é convertido em angiotensina I, que através da ECA é convertida em angiotensina II. Esta se liga preferencialmente em receptores AT1 para exercer seus efeitos. No esquema também são representados outras enzimas como as quimases e amino peptidases que degradam a angiotensina I gerando novos produtos, os quais apresentam ações ao se ligar nos respectivos receptores. * A ECA, além de transformar angiotensina I em angiotensina II, degrada a bradicinina. A bradicinina induz a broncocosntrição e a tosse. EFEITOS DA ANGIOTENSINA II O receptor AT1 é um receptor acoplado a proteína G, que, quando ativado, aumenta os níveis de cálcio no citoplasma gerando várias respostas na célula onde foi ativado. (Ex.: vasoconstrição se foi ativada no músculos liso do vaso; síntese de aldosterona se foi ativada na célula da suprarrenal; facilita a neurotransmissão se ativação aconteceu nos nervos simpáticos; tem feitos sobre SNC, rins, coração, etc.) Esses efeitos também são mantidos ao longo do tempo, o que acaba gerando, além de respostas imediatas, respostas mais duradouras. Ativação constante, diária, por muito tempo da angiotensina II com os receptores em diferentes células vão induzir respostas intracelulares que levam ao aumento da expressão de fatores de crescimento e de produção de proteínas da matriz extracelular, então as células sobre as quais a angiotensina II atuam, vão ser estimuladas a sofrer mitoses e produzir proteínas da mátria (fibroblastos, fibrócitos, mastócitos, célula muscular, etc.). Dessa forma, nos vasos sanguíneos e no coração há um quadro de produção de muita matriz extracelular nas paredes dos vasos e entre as células do musculo cardíaco, o que gera o chamado remodelamento cardíaco e remodelamento tecidual dos vasos. Com esse remodelamento, os vasos sanguíneos perdem a elasticidade e complacência e o coração perde a capacidade de realizar um débito cardíaco de forma efetiva, perdendo a capacidade de bombear. Esse efeito é gerado pela manutenção da produção e funcionamento da angiotensina II ao longo do tempo. INIBIDORES DA ENZIMA DE CONVERSÃO DA ANGIOTENSINA – iECA : Vasos: vasodilatação – redução da resistência vascular periférica – previne, reduz ou reverte a hipertrofia e fibrose da parede vascular. Coração: previnem ou revertem o remodelamento miocárdico (secundária a hipertensão e infarto). Rins: diminuem significativamente a pressão glomerular, e, consequentemente, diminui lesões renais. : Inibição da ECA, ou seja, não há a produção da angiotensina II. : Captopril; Enalapril; Lisinopril; Ramipril; Cilazapril; Benazepril; Trandalopril; Perindopril; Quinapril; Fosinopril; etc. : Hipertensão Arterial (HAS); Insuficiência Cardíaca (IC); proteção renal (melhora a perfusão nos rins); Hipertrofia Ventricular Esquerda; Infarto Agudo do Miocárdio (IAM). : Tosse seca (acúmulo de bradicinina nos pulmões); Edema angioneurótico (bradicinina); Erupções cutâneas; Efeitos fotópticos (diminui o suprimento de nutrientes para o feto); etc. BLOQUEADORES DOS RECEPTORES AT1 DA ANGIOTENSINA II – BRA : Vasos: vasodilatação – redução da resistência vascular periférica – previne, reduz ou reverte a hipertrofia e fibrose da parede vascular. Coração: previnem ou revertem o remodelamento miocárdico (secundária a hipertensão e infarto). Rins: diminuem significativamente a pressão glomerular, e, consequentemente, diminui lesões renais. : Antagonista Direto, se liga diretamente ao receptor AT1, impedindo-o de se ligar à angiotensina II (que é produzida normalmente). : Losartan; Valsartan; Irbesartan; Candesartan; Telmisartan; etc. : Hipertensão Arterial (HAS); Insuficiência Cardíaca (IC); proteção renal (melhora a perfusão nos rins); Hipertrofia Ventricular Esquerda; Infarto Agudo do Miocárdio (IAM). : Erupções cutâneas; Efeitos fetopáticos (diminui o suprimento de nutrientes para o feto); etc.
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