Tecidos do Sistema Imunológico

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Tecidos do Sistema Imunológico 
Os tecidos do sistema imunológico consistem nos órgãos 
linfoides geradores (também chamados primários ou centrais), 
nos quais os linfócitos T e B amadurecem e tornam-se 
competentes para responder aos antígenos, e os periféricos 
(ou secundários), nos quais são iniciadas as respostas 
imunológicas adaptativas contra os microrganismos. 
Órgãos Linfoides Geradores 
Os principais órgãos linfoides geradores são o timo, onde as 
células T se desenvolvem, e a medula óssea, o local de 
produção de todas as células do sangue e onde os linfócitos B 
amadurecem 
Órgãos Linfoides Periféricos 
Os órgãos linfoides periféricos – linfonodos, baço e os tecidos 
linfoides da mucosa e cutâneos – são organizados para 
concentrar antígenos, células apresentadoras de antígenos e 
linfócitos, de forma que sejam otimizadas as interações entre 
essas células e o desenvolvimento das respostas imunológicas 
adaptativas. 
Linfonodos são agregados nodulares de tecido linfoide 
localizados ao longo dos canais linfáticos por todo o corpo. À 
medida que a linfa se espalha lentamente pelos linfonodos, as 
células apresentadoras de antígenos nos linfonodos são 
capazes de apresentar os antígenos dos microrganismos que 
entram nos tecidos através dos epitélios e são carregados na 
linfa. Além disso, as células dendríticas pegam e transportam 
os antígenos dos microrganismos dos epitélios e tecidos, por 
meio dos vasos linfáticos, para os linfonodos. Desse modo, os 
antígenos dos microrganismos que entram através dos 
epitélios ou colonizam tecidos se concentram nos linfonodos 
de drenagem 
Baço é um órgão abdominal que cumpre, nas respostas 
imunológicas contra antígenos provenientes do sangue, o 
mesmo papel dos linfonodos nas respostas a antígenos 
provenientes da linfa. O sangue que entra no baço circula 
através de uma rede de sinusoides. Os antígenos 
provenientes do sangue são capturados pelas células 
dendríticas e macrófagos no baço. 
Sistemas linfoides cutâneo e das mucosas estão 
localizados sob os epitélios da pele e dos tratos 
gastrointestinal e respiratório, respectivamente. Eles 
respondem aos antígenos que entram através de fendas no 
epitélio. As tonsilas faríngeas e as placas de Peyer do 
intestino são dois tecidos linfoides de mucosas 
anatomicamente definidos. Em qualquer momento, mais da 
metade dos linfócitos do corpo estão nas mucosas (refletindo 
a grande dimensão destes tecidos) e muitos deles são células 
de memória 
Dentro dos órgãos linfoides periféricos, os linfócitos T e os 
linfócitos B são segregados em diferentes regiões. Nos 
linfonodos, os linfócitos B concentram-se em estruturas 
distintas, chamadas folículos, localizadas em torno da periferia 
ou córtex de cada linfonodo. Se as células B em um folículo 
tiverem respondido recentemente a um antígeno, esse 
folículo encerrará uma região central chamada centro 
germinativo. Os linfócitos T concentram-se no paracórtex, 
adjacente aos folículos. Os folículos contêm as células 
dendríticas foliculares, envolvidas na ativação das células B, e 
o paracórtex contém as células dendríticas que apresentam 
os antígenos aos linfócitos T. No baço, os linfócitos T 
concentram-se nas bainhas linfoides periarteriolares, em 
torno de pequenas arteríolas, e as células B residem nos 
folículos. 
 
 
Tradicionalmente, os componentes do sistema hematopoiético 
têm sido divididos em tecidos mieloides, que incluem a medula 
óssea e as respectivas células derivadas (p. ex., hemácias, 
plaquetas, granulócitos e monócitos), bem como os tecidos 
linfoides, consistentes em timo, linfonodos e baço. É 
importante reconhecer, contudo, que essa subdivisão não leva 
em consideração a fisiologia normal das células 
hematopoiéticas e as doenças que as afetam. Por exemplo, 
embora a medula óssea contenha relativamente poucos 
linfócitos, é a fonte de todas as células progenitoras linfoides 
e o abrigo de plasmócitos de vida longa e linfócitos de 
memória. De forma similar, os distúrbios neoplásicos das 
células progenitoras mieloides (leucemias mieloides) têm origem 
na medula óssea, mas, secundariamente, acometem o baço e 
(em menor grau) os linfonodos. Alguns distúrbios de hemácias 
(como, p. ex., a anemia imunoemolítica) resultam da formação 
de autoanticorpos, o que significa alteração primária de 
linfócitos. Portanto, não é possível estabelecer limites nítidos 
entre as doenças que envolvem os tecidos mieloides e 
linfoides. 
Desenvolvimento e Manutenção dos Tecidos 
Hematopoiéticos 
Progenitores das células sanguíneas aparecem pela primeira 
vez durante a terceira semana de desenvolvimento 
embrionário no saco vitelino. Células derivadas do saco vitelino 
são a fonte dos macrófagos teciduais de vida longa, como, p. 
ex., as células microgliais no cérebro e células de Kupffer do 
fígado, mas a contribuição do saco vitelino para a formação 
do sangue, principalmente sob a forma de glóbulos vermelhos 
embrionários, é apenas transitória. Células-tronco 
hematopoiéticas definitivas (CTHs) surgem algumas semanas 
depois, no mesoderma da região intraembrionária da 
aorta/gônada/mesonéfron. Durante o terceiro mês da 
embriogênese, as CTHs migram para o fígado, que se torna o 
principal local da formação de células sanguíneas, até pouco 
antes do nascimento. As CTHs também fixam residência na 
placenta fetal; esse conjunto de CTHs é de relevância 
fisiológica incerta, mas assumiu importância clínica substancial, 
já que as CTHs colhidas ao nascimento do sangue do cordão 
umbilical estão sendo cada vez mais utilizadas no transplante 
terapêutico de células-tronco hematopoiéticas. No quarto mês 
do desenvolvimento, as CTHs começam a mudar de localização 
novamente, dessa vez para a medula óssea. No nascimento, a 
medula ao longo do esqueleto é hematopoieticamente ativa, 
enquanto a hematopoiese hepática se reduz ao mínimo, 
persistindo apenas em focos amplamente espalhados que se 
tornam inativos logo após o nascimento. Até a puberdade, a 
medula hematopoieticamente ativa é encontrada por todo o 
esqueleto, mas, logo em seguida, torna-se restrita ao 
esqueleto axial. Portanto, em adultos normais, apenas 
aproximadamente metade do espaço da medula é 
hematopoieticamente ativa. 
Os elementos figurados do sangue — hemácias, granulócitos, 
monócitos, plaquetas e linfócitos — têm origem nas CTHs, 
células pluripotentes que se situam no topo da hierarquia dos 
progenitores da medula óssea. A maioria das evidências que 
sustentam esta observação provém de estudos realizados em 
camundongos, mas acredita-se que a hematopoiese humana 
ocorra de modo similar. As CTHs dão origem a vários tipos de 
células progenitoras precoces com potencial de diferenciação 
restrita, de tal modo que, em última análise, produzam 
principalmente células mieloides ou linfoides. Esses 
progenitores precoces, por sua vez, dão origem a 
progenitores que são mais restritos à diferenciação ao longo 
de linhagens particulares. Essas células são chamadas de 
unidades formadoras de colônias (UFCs), pois dão origem às 
colônias compostas de tipos específicos de células maduras 
quando crescidas em cultura. Dos vários progenitores 
comprometidos com a diferenciação celular, derivam-se os 
precursores morfologicamente reconhecíveis, tais como 
mieloblastos, pró-eritroblastos e megacarioblastos, que, por 
sua vez, darão origem, respectivamente, a granulócitos 
maduros, hemácias e plaquetas. 
 
As CTHs apresentam duas propriedades essenciais que são 
necessárias à manutenção da hematopoiese: pluripotência e 
capacidade de autorrenovação. A pluripotência refere-se à 
capacidade de uma única CTH gerar todas as células 
hematopoiéticas maduras. Quando uma CTH se divide, ao 
menos uma célula-filha deve autorrenovar-se para evitar a 
depleção de células-tronco. Divisões de autorrenovação 
ocorrem no interior de um nicho especializado da medula, na 
qual as células do estroma e os fatores secretados nutrem e 
mantêm as CTHs. Como seria possível supor a partir de sua 
capacidadede migrar durante o desenvolvimento embrionário, 
as CTHs não são sésseis. Particularmente sob condições de 
muito estresse, como, por exemplo, anemia grave, as CTHs 
são mobilizadas da medula óssea e aparecem no sangue 
periférico. Na verdade, as CTHs utilizadas no transplante são 
agora recolhidas principalmente a partir do sangue periférico 
de doadores tratados com o fator de estimulação de colônias 
de granulócitos (G-CSF), um dos elementos que podem 
mobilizar uma fração das CTHs de seus nichos na medula. 
A resposta medular de curta duração diante das 
necessidades fisiológicas é regulada por fatores de 
crescimento hematopoiéticos através de efeitos nos 
progenitores comprometidos. Tendo em vista que os 
elementos sanguíneos maduros são células diferenciadas 
terminais com tempo de vida finito, seus números devem ser 
constantemente repostos. De acordo com os modelos atuais 
de hematopoiese, algumas divisões de CTHs dão origem a 
células referidas como progenitoras multipotentes, que têm 
maior capacidade de proliferação do que as CTHs, porém 
apresentam menor capacidade de autorrenovação (Fig. 13-1). 
A divisão de progenitores multipotentes dá origem a pelo 
menos uma célula-filha, que deixa o nicho de células-tronco e 
começa a se diferenciar. Uma vez passado esse limiar, essas 
células recém-comprometidas com a diferenciação perdem a 
capacidade de autorrenovação e dão origem a uma jornada 
inexorável no caminho que conduz à diferenciação terminal e 
à morte. No entanto, uma vez que essas células progenitoras 
se diferenciam, também começam a se proliferar mais 
rapidamente em resposta aos fatores de crescimento, 
expandindo-se em número. Alguns fatores de crescimento, 
como, por exemplo, o fator de células-tronco (também 
chamado de ligante do c-KIT) e o ligante FLT3 atuam sobre os 
progenitores precocemente comprometidos. Outros, como a 
eritropoietina, o fator estimulante das colônias de 
macrófagos e granulócitos (GM-CSF), G-CSF e a 
trombopoietina, atuam por meio de receptores que só se 
expressam em progenitores comprometidos com potenciais 
de diferenciação mais restritos. Os mecanismos de 
retroalimentação mediados pelos fatores de crescimento 
harmonizam a produção na medula, permitindo que os 
números de elementos figurados do sangue (hemácias, 
leucócitos e plaquetas) sejam mantidos dentro dos limites 
apropriados 
Muitas doenças alteram a produção das células sanguíneas. A 
medula é a principal fonte de todas as células do sistema 
imune inato e adaptativo, e responde aos desafios infecciosos 
ou inflamatórios aumentando a produção de granulócitos 
induzida pelos fatores de crescimento e citocinas. Por outro 
lado, outros distúrbios estão associados a defeitos na 
hematopoiese que levam às deficiências de um ou mais tipos 
de células sanguíneas. Os tumores primários das células 
hematopoiéticas estão entre as doenças mais importantes 
que interferem na função da medula, mas doenças genéticas 
específicas, infecções, tóxicos e deficiências nutricionais, 
assim como inflamações crônicas de qualquer origem, também 
podem diminuir a produção de células sanguíneas pela medula 
Com frequência, tumores de origem hematopoiética são 
associados às mutações que bloqueiam a maturação de células 
progenitoras ou anulam sua dependência do fator de 
crescimento. O efeito final dessas alterações é uma expansão 
clonal desregulada dos elementos hematopoiéticos, que 
substituem os progenitores normais da medula e costumam 
disseminar-se para outros tecidos hematopoiéticos. Em alguns 
casos, esses tumores têm origem nas CTHs transformadas, 
que retêm a capacidade de diferenciação em múltiplas 
linhagens, enquanto, em outros casos, a origem é em um 
progenitor mais diferenciado que adquiriu capacidade anormal 
para a autorrenovação. 
Neutropenia 
É a redução do número de neutrófilos no sangue, ocorre em 
uma grande variedade de circunstâncias 
- Patogênese 
A neutropenia pode ser causada por (1) granulopoiese 
inadequada ou ineficaz ou (2) aumento da destruição ou do 
sequestro de neutrófilos na periferia. Observa-se 
granulopoiese inadequada ou ineficaz nas seguintes condições: 
- Supressão de células-tronco hematopoiéticas, como ocorre 
na anemia aplásica e em vários distúrbios infiltrativos 
medulares (tumores, doença granulomatosa etc.); nessas 
condições, a granulocitopenia é acompanhada por anemia e 
trombocitopenia. 
- Supressão de precursores comprometidos com a linhagem 
granulocítica por exposição a certos medicamentos 
- Doenças associadas à hematopoiese ineficaz, como, p. ex., 
anemias megaloblásticas e síndromes mielodisplásicas, em que 
os precursores defeituosos morrem na medula. 
- Condições congênitas raras (como síndrome de Kostmann) 
em que os defeitos hereditários em genes específicos 
prejudicam a diferenciação granulocítica. Adestruição 
acelerada ou o sequestro de neutrófilos ocorrem nas 
seguintes situações: 
- Lesão imunomediada dos neutrófilos, que pode ser 
idiopática, associada a um distúrbio imunológico bem definido 
(p. ex., lúpus eritematoso sistêmico) ou causada pela exposição 
a medicamentos. 
- Esplenomegalia, em que o aumento do baço leva a sequestro 
de neutrófilos e neutropenia discreta, por vezes associada a 
anemia e, frequentemente, trombocitopenia. • Utilização 
periférica aumentada, que pode ocorrer nas infecções 
causadas por bactérias, fungos ou riquétsias 
- Quadro Clínico 
Os sintomas e sinais de neutropenia estão relacionados à 
infecção e incluem mal-estar, calafrios e febre, com 
frequência seguidos por notável fraqueza e fatigabilidade. 
Com a agranulocitose, as infecções são frequentemente 
dominantes e podem causar morte dentro de horas a dias. As 
infecções graves são mais prevalentes quando a contagem 
de neutrófilos está abaixo de 500 por mm. Como as 
infecções são muitas vezes fulminantes, os antibióticos de 
amplo espectro devem ser rapidamente administrados 
sempre que os sinais ou sintomas surgirem. Em alguns casos, 
como, p. ex., após quimioterapia mielossupressora, a 
neutropenia é tratada com G-CSF, um fator de crescimento 
que estimula a produção de granulócitos a partir de 
precursores da medula óssea. 
As neoplasias linfoides incluem um grupo diversificado de 
tumores originados de células B, células T e células NK. Em 
muitos casos, o fenótipo da célula neoplásica é bastante 
semelhante àquele observado em uma etapa particular da 
diferenciação normal do linfócito, aspecto utilizado no 
diagnóstico e na classificação dessas doenças. 
As neoplasias mieloides originam-se a partir de 
progenitores hematopoiéticos. Três categorias de neoplasias 
mieloides são reconhecidas: leucemias mieloides agudas, em 
que as células progenitoras imaturas se acumulam na medula 
óssea; síndromes mielodisplásicas, que são associadas à 
hematopoiese ineficaz e resultam em citopenias no sangue 
periférico; e os distúrbios mieloproliferativos crônicos, em que 
a produção aumentada de um ou mais elementos mieloides em 
etapa terminal de diferenciação (p. ex., granulócitos) 
geralmente resulta em contagens elevadas no sangue 
periférico. 
As histiocitoses são lesões proliferativas incomuns de 
macrófagos e células dendríticas. Embora o termo “histiócito” 
(literalmente, “célula tecidual”) seja morfologicamente arcaico, 
ainda é empregado com frequência. Um tipo especial de célula 
dendrítica imatura, a célula de Langerhans, dá origem a um 
grupo de distúrbios neoplásicos, referido como histiocitose de 
células de Langerhans. 
Diferenciar leucemia de linfoma 
Um aspecto confuso da classificação das neoplasias linfoides 
diz respeito ao emprego dos termos leucemia linfocítica e 
linfoma. Leucemia é usada no caso de neoplasias que 
apresentam amplo acometimento da medula óssea e (em 
geral, mas não sempre) do sangue periférico. O termo 
linfoma, por sua vez, é usado no caso de proliferações que 
surgem como massas teciduais distintas. Originalmente, esses 
termos foram associados a entidades consideradas distintas, 
mas, com otempo e a maior compreensão, os limites para 
essas definições se tornaram imprecisos. Ocasionalmente, 
muitas entidades denominadas “linfomas” têm manifestações 
leucêmicas, e a evolução para “leucemia” não é incomum 
durante a progressão de “linfomas” incuráveis. Por outro lado, 
tumores idênticos às “leucemias” algumas vezes têm origem 
como massas em partes moles não acompanhadas por 
doença na medula óssea. Portanto, quando aplicados às 
neoplasias particulares, os termos leucemia e linfoma 
refletem meramente a habitual distribuição tecidual de cada 
doença à apresentação 
No grande grupo de linfomas, o linfoma de Hodgkin é 
segregado de todas as outras formas, que constituem os 
linfomas não Hodgkin (LNHs). O linfoma de Hodgkin apresenta 
aspectos patológicos característicos e é tratado de modo 
único. Outro grupo especial de tumores de células B, que 
difere da maioria dos linfomas, são as neoplasias de 
plasmócitos. Essas neoplasias surgem com maior frequência 
na medula óssea e raramente comprometem os linfonodos ou 
o sangue periférico. Em conjunto, as várias neoplasias 
linfoides constituem um grupo complexo e clinicamente 
importante de cânceres, com aproximadamente 100 mil 
novos casos diagnosticados a cada ano nos Estados Unidos. 
Muitas vezes, a manifestação clínica das várias neoplasias 
linfoides é determinada pela distribuição anatômica da doença. 
Dois terços dos LNHs e, virtualmente, todos os linfomas de 
Hodgkin se apresentam como linfonodos aumentados não 
sensíveis (com frequência, > 2 cm). O terço restante dos 
LNHs se manifesta por meio de sintomas relacionados ao 
acometimento de sítios extranodais (p. ex., pele, estômago ou 
cérebro). Com frequência, as leucemias linfocíticas recebem 
maior atenção por causa dos sinais e sintomas relacionados à 
supressão da hematopoiese normal causada pelas células 
tumorais na medula óssea. Finalmente, a neoplasia de 
plasmócitos mais comum, o mieloma múltiplo, causa destruição 
óssea do esqueleto e, com frequência, manifesta-se com dor 
devido às fraturas patológicas. Outros sintomas relacionados 
a tumores linfoides são frequentemente causados por 
proteínas secretadas a partir das células tumorais ou das 
células imunológicas em resposta ao tumor. Os exemplos 
específicos incluem neoplasias de plasmócitos, em que a maior 
parte da patofisiologia está relacionada com a secreção de 
anticorpos completos ou fragmentos de Ig; o linfoma de 
Hodgkin, que, frequentemente, está associado com febre 
relacionada à liberação de citocinas por células inflamatórias 
em resposta às células tumorais; e os linfomas de células-T 
periféricas, tumores de células T funcionais, que, em geral, 
libertam uma quantidade de citocinas e quimiocinas 
inflamatórias. 
Historicamente, poucas áreas da patologia provocaram tantas 
controvérsias quanto a classificação das neoplasias linfoides, 
mas, através do uso de ferramentas diagnósticas moleculares 
objetivas, chegou-se a um consenso. O atual esquema de 
classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) (Tabela 
13-4) utiliza aspectos morfológicos, imunofenotípicos, 
genotípicos e clínicos para classificar as neoplasias linfoides 
em cinco categorias gerais, separadas de acordo com a célula 
de origem: 
 
 
 
1. Neoplasias de células B precursoras (neoplasias de células B 
imaturas). 
2. Neoplasias de células B periféricas (neoplasias de células B 
maduras). 
3. Neoplasias de células T precursoras (neoplasias de células T 
imaturas). 
4. Neoplasias de células T e de células NK periféricas 
(neoplasias de células T e células NK maduras). 
5. Linfoma de Hodgkin (neoplasias de células de Reed-
Sternberg e suas variantes). 
- A neoplasia linfoide pode ser suspeitada a partir dos 
aspectos clínicos, mas o exame histológico dos linfonodos ou 
de outros tecidos envolvidos é necessário ao diagnóstico. 
- Na maioria das neoplasias linfoides, o rearranjo do gene 
receptor de antígeno precede a transformação; portanto, 
todas as células-filhas derivadas do progenitor maligno 
compartilham a mesma configuração e sequência gênica do 
receptor de antígeno e sintetizam proteínas do receptor de 
antígeno idênticas (tanto Igs quanto receptores de células T). 
Em contraste, as respostas imunes normais compreendem 
populações policlonais de linfócitos que expressam muitos 
receptores antigênicos diferentes. Portanto, é possível usar 
a análise dos genes do receptor de antígeno e de seus 
produtos proteicos para distinguir as proliferações linfoides 
reativas (policlonais) das malignas (monoclonais). Além disso, 
cada rearranjo gênico do receptor de antígeno produz uma 
sequência de DNA única que constitui um marcador clonal 
altamente específico, o qual pode ser utilizado para detectar 
pequenos números de células linfoides malignas residuais após 
a terapia. 
- A maior parte das neoplasias linfoides se assemelha a 
alguma etapa reconhecível de diferenciação de células B ou T 
(Fig. 13-5), um aspecto utilizado em sua classificação. A 
maioria (85% a 90%) das neoplasias linfoides deriva de 
células B, com as demais sendo tumores de células T; 
raramente são encontrados tumores de células NK. Os 
marcadores reconhecidos por anticorpos que são úteis na 
caracterização dos linfomas e das leucemias estão listados na 
Tabela 13-5. 
- Com frequência, as neoplasias linfoides estão associadas a 
alterações imunológicas. Tanto a perda de imunidade 
protetora (suscetibilidade à infecção) quanto a quebra da 
tolerância imunológica (autoimunidade) podem ser observadas, 
algumas vezes no mesmo paciente. Em uma condição mais 
irônica, indivíduos com imunodeficiência hereditária ou 
adquirida apresentam alto risco de desenvolver certas 
neoplasias linfoides, especialmente aquelas causadas por vírus 
oncogênicos 
- Células neoplásicas T e B tendem a recapitular o 
comportamento das células normais. Como os linfócitos 
normais, as células neoplásicas B e T se alojam em certos 
sítios teciduais, conduzindo a padrões característicos de 
comprometimento. Por exemplo, os linfomas foliculares 
residem em centros germinativos nos linfonodos, enquanto os 
linfomas cutâneos de células T se alojam na pele. Como ocorre 
nas células normais, moléculas de adesão e receptores de 
quimiocinas específicos governam o homing das células 
linfoides neoplásicas. Números variáveis de células linfoides 
neoplásicas B e T também recirculam através dos vasos 
linfáticos e do sangue periférico para sítios distantes; como 
resultado, grande parte dos tumores linfoides é amplamente 
disseminada ao diagnóstico. Exceções notáveis a essa regra 
incluem os linfomas de Hodgkin, que, algumas vezes, são 
restritos a um grupo de linfonodos, e os linfomas de células B 
da zona marginal, frequentemente restritos aos sítios de 
inflamação crônica. 
- O linfoma de Hodgkin se dissemina de forma ordenada, 
enquanto a maioria das formas de LNH se dissemina 
amplamente no curso inicial da doença, em padrão menos 
predizível. Portanto, embora, em geral, o estadiamento do 
linfoma forneça informação prognóstica útil, é de extrema 
utilidade na condução da terapia empregada no tratamento do 
linfoma de Hodgkin 
Neoplasias de Células B e T Precursoras 
- Quadro Clínico 
Deve-se enfatizar que, embora a LLA e a LMA sejam 
genética e imunofenotipicamente distintas, são clinicamente 
muito similares. Em ambas, o acúmulo de blastos neoplásicos 
na medula óssea suprime a hematopoiese normal pela 
aglomeração física, a competição pelos fatores de 
crescimento e outros mecanismos pouco compreendidos. 
Os aspectos comuns e aqueles mais característicos da LLA 
são os seguintes: 
- Início repentino e tempestuoso dentro de dias a poucas 
semanas dos primeiros sintomas. 
- Sintomas relacionados à depressão funcional da medula, 
incluindo fadiga decorrente de anemia; febre, refletindo 
infecções secundárias à neutropenia; e hemorragia 
decorrente de trombocitopenia. 
- Efeitos de massa causados pela infiltração neoplásica (que 
são comuns na LLA), incluindo dor óssearesultante de 
expansão da medula e infiltração do subperiósteo; 
linfadenopatia generalizada, esplenomegalia e hepatomegalia; 
aumento do volume testicular; e, na LLA-T, complicações 
relacionadas à compressão de grandes vasos e das vias 
respiratórias no mediastino. 
- Manifestações do sistema nervoso central, como cefaleia, 
vômito e paralisia dos nervos, resultantes da disseminação 
neoplásica meníngea, são mais comuns na LLA. 
- Prognóstico 
ALLA pediátrica é uma das condições de maior sucesso na 
oncologia. Com a quimioterapia agressiva, cerca de 95% das 
crianças com LLA obtêm remissão completa e 75% a 85% 
delas são curadas. Entretanto, apesar desses feitos, a LLA 
permanece como a principal causa das mortes por câncer 
em crianças, e apenas 35% a 40% dos adultos são curados. 
Vários fatores são consistentemente associados a pior 
prognóstico: (1) idade inferior a 2 anos, principalmente por 
causa da forte associação entre LLA infantil com 
translocações envolvendo o gene MLL; (2) apresentação na 
adolescência ou na idade adulta; e (3) contagem de blastos no 
sangue periférico superior a 100.000, o que provavelmente 
reflete carga tumoral elevada. Marcadores prognósticos 
favoráveis incluem idade entre 2 e 10 anos, baixa contagem 
de leucócitos, hiperdiploidia, trissomia dos cromossomos 4, 7 
e 10, e a presença da t. Notavelmente, a detecção molecular 
de doença residual após a terapia é preditiva de pior 
resultado tanto em LLA-B quanto em -T e está sendo usada 
para orientar novos ensaios clínicos. 
Embora a maior parte das aberrações cromossômicas na 
LLA altere a função dos fatores de transcrição, por outro 
lado, a t cria um gene de fusão que codifica uma tirosina-
quinase BCR-ABL constitutivamente ativa (descrita, em maior 
detalhes, na leucemia mieloide crônica). Na LLA-B, a proteína 
BCR-ABL costuma apresentar tamanho de 190 kDa e tem 
maior atividade de tirosina-quinase do que a forma de BCR-
ABL encontrada na leucemia mieloide crônica, em que a 
proteína BCR-ABL de 210 kDa é habitualmente observada. O 
tratamento da LLAt-positiva com inibidores da quinase BCR-
ABL, em combinação com a quimioterapia convencional, é 
altamente eficaz e tem melhorado, de forma significativa, o 
resultado para esse subtipo molecular de LLA-B em crianças. 
As perspectivas no caso de adultos com LLA permanecem 
mais cautelosas, em parte por causa das diferenças na 
patogênese molecular da LLAem adultos e crianças, mas 
também porque adultos mais idosos não conseguem tolerar os 
protocolos de quimioterapia muito intensos que se mostram 
curativos em crianças. 
Linfoma Folicular 
- Patogênese 
O tumor, de modo previsível, tem origem nas células B do 
centro germinativo e é fortemente associado às 
translocações cromossômicas que envolvem o BCL2. Sua 
marca registrada é uma translocação que justapõe o locus 
IGH no cromossomo 14 e o locus BCL2 no cromossomo 18. At 
é observada em até 90% dos linfomas foliculares, e leva à 
superexpressão da proteína BCL2. O BCL2 antagoniza a 
apoptose e promove a sobrevivência de células do linfoma 
folicular. Nitidamente, enquanto os centros germinativos 
normais contêm numerosas células B que sofrem apoptose, o 
linfoma folicular é caracteristicamente desprovido de células 
apoptóticas. O minucioso sequenciamento de genomas do 
linfoma folicular também identificou mutações no gene MLL2 
em cerca de 90% dos casos. O MLL2 codifica uma histona 
metiltransferase que regula a expressão gênica, o que 
sugere que alterações epigenéticas desempenhem 
importante papel nessa neoplasia; no entanto, o significado 
funcional de mutações MLL2 ainda não foi definido. 
Particularmente no início da doença, as células do linfoma 
folicular em crescimento nos linfonodos são encontradas 
dentro de uma rede de células dendríticas foliculares reativas 
em meio a macrófagos e células T. Estudos do perfil de 
expressão apontaram que as diferenças nos genes 
expressos por essas células reativas são preditivas da 
evolução, o que significa que, de alguma forma, a resposta 
das células do linfoma folicular à terapia é influenciada pelo 
microambiente circundante. 
- Quadro Clínico 
O linfoma folicular tende a se manifestar com linfadenopatia 
generalizada e indolor. O acometimento de sítios extranodais, 
como, por exemplo, trato gastrointestinal, sistema nervoso 
central ou testículo, é relativamente incomum. Embora 
incurável, em geral segue um curso indolente de crescimento 
e regressão. A sobrevida (média de 7 a 9 anos) não melhora 
com a terapia agressiva; portanto, a abordagem habitual 
consite em aliviar os pacientes com baixas doses de 
quimioterapia ou imunoterapia (tais como anticorpo anti-CD20) 
quando se tornam sintomáticos. 
A transformação histológica ocorre em 30% a 50% dos 
linfomas foliculares, com maior frequência para o linfoma 
difuso de grandes células B. Com menos frequência, tumores 
semelhantes ao linfoma de Burkitt surgem quando associados 
a translocações cromossômicas envolvendo o MYC. Assim 
como as células B normais do centro germinativo, os linfomas 
foliculares também apresentam hipermutação somática, a 
qual pode promover transformação por meio de mutações 
pontuais ou aberrações cromossômicas. A sobrevida média é 
inferior a 1 ano após a transformação. 
- Imunofenótipo 
As células neoplásicas se assemelham muito às células B 
normais do centro germinativo, expressando CD19, CD20, 
CD10, Ig de superfície e BCL6. Ao contrário da LLC/LLP e do 
linfoma das células do manto, o CD5 não é expresso. O BCL2 
é expresso em mais de 90% dos casos, diferentemente das 
células B normais do centro folicular, que são BCL2-negativas 
Linfoma Difuso de Grandes Células B 
O linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) é a forma mais 
comum de LNH. Nos Estados Unidos, anualmente há cerca de 
25 mil novos casos. Observa-se ligeiro predomínio em homens. 
A idade média do paciente é de 60 anos, mas o LDGCB 
também ocorre em adultos jovens e crianças 
- Patogênese 
Estudos citogenéticos, do perfil de expressão gênica e 
imunoistoquímicos indicam que o LDGCB é heterogêneo. Um 
evento patogênico frequente é a desregulação de BCL6, um 
repressor transcricional zinc-finger de ligação ao DNA 
requerido para a formação de centros germinativos normais. 
Aproximadamente 30% dos LDGCBs contêm várias 
translocações que têm em comum um ponto de quebra no 
BCL6 no cromossomo 3q27. Mutações adquiridas nas 
sequências promotoras do BCL6 que anulam a autorregulação 
do BCL6 (um importante mecanismo regulador negativo) são 
detectadas com mais frequência ainda. Sugere-se que ambos 
os tipos de lesão são subprodutos inadequados da 
hipermutação somática que resultam em superexpressão de 
BCL6, promovendo várias consequências importantes. O BCL6 
reprime a expressão de fatores que, em geral, promovem a 
diferenciação de células-B do centro germinativo, a 
interrupção do crescimento e a apoptose, e acredita-se que 
cada um desses efeitos pode contribuir para o 
desenvolvimento de LDGCB. Mutações similares àquelas 
observadas no BCL6 também são encontradas em vários 
outros oncogenes, inclusive MYC, o que sugere que a 
hipermutação somática nas células do LDGCB “erra o alvo”, 
envolvendo uma ampla variedade de loci. 
Outros 10% a 20% dos tumores estão associados à t(14;18), 
que, como discutido em relação ao linfoma folicular, resulta na 
expressão excessiva da proteína antiapoptótica BCL2. Com 
frequência, os tumores com rearranjos do BCL2 perdem os 
rearranjos no BCL6, sugerindo que esses rearranjos definem 
duas classes moleculares distintas de LDGCB. Alguns tumores 
com rearranjos no BCL2 podem surgir a partir de linfomas 
foliculares subjacentes desconhecidos, que, com frequência, 
se transformam em LDGCB. Cerca de 5% dos LDGCB estão 
associados a translocações que envolvem MYC. Finalmente, o 
sequenciamento minucioso de genomas de LDGCB identificou 
mutações frequentes em genes que codificam histonas 
acetiltransferases como p300 e CREBP, proteínas que 
regulam a expressão gênica,modificando histonas e alterando 
a estrutura da cromatina. Essa associação tem suscitado 
interesse no emprego de medicamentos que têm como alvo o 
epigenoma como terapias para LDGCB. 
- Imunofenótipo 
Esses tumores de células B maduras expressam CD19 e 
CD20 e mostram expressão variável de marcadores de 
células B do centro germinativo, como, por exemplo, CD10 e 
BCL6. A maioria tem Ig de superfície. 
- Quadro Clínico 
O LDGCB costuma manifestar-se como uma massa que 
cresce rapidamente em um sítio nodal ou extranodal. 
Virtualmente, pode surgir em qualquer parte do corpo. O anel 
de Waldeyer, o tecido linfoide orofaríngeo que inclui as 
tonsilas e adenoides, é acometido com frequência. O 
acometimento primário ou secundário do fígado e do baço 
pode levar à formação de grandes massas destrutivas (Fig. 
13-14). Os locais extranodais incluem trato gastrointestinal, 
pele, osso, cérebro e outros tecidos. O acometimento da 
medula óssea é relativamente incomum e, em geral, ocorre 
tardiamente no curso da neoplasia. Raras vezes, observa-se 
um quadro leucêmico. 
Os LDGCBs são tumores agressivos que se mostram 
rapidamente fatais na ausência de tratamento. Com 
quimioterapia intensiva combinada, 60% a 80% dos pacientes 
atingem remissão completa e 40% a 50% são curados. A 
terapia adjuvante com o anticorpo anti-CD20 melhora tanto a 
resposta inicial quanto o resultado geral. Indivíduos com a 
doença limitada apresentam melhor evolução do que aqueles 
com doença disseminada ou com massas tumorais volumosas. 
A análise do perfil de expressão gênica identificou subtipos 
moleculares distintos com evoluções clínicas variadas, 
conduzindo a novas terapias direcionadas a componentes 
envolvidos nas vias de sinalização do receptor de célula B e do 
NF-κB. Cerca de 5% dos LDGCBs apresentam translocações 
do MYC e, em circunstâncias tais, pode ser difícil distinguir o 
LDGCB do linfoma de Burkitt por meio dos testes diagnósticos 
convencionais. De fato, dados recentes sugerem que os 
LDGCBs com translocações MYC apresentam um prognóstico 
pior do que aqueles que não as têm, podendo receber melhor 
tratamento com quimioterapias que, agora, são o padrão para 
o linfoma de Burkitt. 
Linfoma de Burkitt 
Na categoria do linfoma de Burkitt, estão (1) o linfoma de 
Burkitt africano (endêmico), (2) o linfoma de Burkitt 
esporádico (não endêmico) e (3) um subgrupo de linfomas 
agressivos que acometem os indivíduos infectados pelo HIV. Os 
linfomas de Burkitt presentes em cada uma dessas condições 
são histologicamente idênticos, distinguindo-se, contudo, em 
relação às características clínicas, genotípicas e virológicas. 
- Patogênese 
Todas as formas de linfoma de Burkitt são altamente 
associadas às translocações do gene MYC no cromossoma 8, 
conduzindo ao aumento dos níveis de proteína MYC. O MYC é 
um regulador transcricional mestre que acentua a expressão 
dos genes necessários à glicólise aeróbica, o chamado efeito 
de Warburg. Quando nutrientes como glicose e glutamina 
estão disponíveis, o metabolismo de Warburg permite que as 
células façam a biossíntese de todos os blocos de 
construtores – nucleotídeos, lipídios, proteínas – que são 
necessários ao crescimento e à divisão celular. Em 
consequência, acredita-se que o linfoma de Burkitt seja o 
tumor humano de crescimento mais rápido. Em geral, o 
parceiro na translocação do MYC é o locus do IgH, mas 
também podem ser os loci das cadeias leves da Ig. Em geral, 
os pontos de quebra no locus IgH no linfoma de Burkitt 
esporádico são encontrados nas regiões em que ocorre 
mudança de classe, enquanto os pontos de quebra no linfoma 
de Burkitt endêmico tendem a ocorrer dentro das sequências 
5’V(D)J. A base para essa distinção molecular discreta não é 
conhecida, mas ambos os tipos de translocação podem ser 
induzidos nas células B do centro germinativo pela AID, uma 
enzima especializada na modificação do DNA requerida tanto 
na mudança de classe da Ig quanto na hipermutação somática. 
A rede de efeitos dessas translocações é similar; a sequência 
codificadora do MYC é reposicionada de forma adjacente aos 
fortes elementos promotores e facilitadores da Ig, que 
direcionam para a expressão aumentada do MYC. Além disso, 
com frequência, o alelo do MYC translocado abriga mutações 
pontuais que aumentam ainda mais sua atividade 
Essencialmente, todos os tumores endêmicos são infectados 
de forma latente com o EBV, o qual também está presente 
em aproximadamente 25% dos tumores associados ao HIV e 
em 15% a 20% dos casos esporádicos. A configuração do 
DNA do EBV é idêntica em todas as células tumorais de casos 
individuais, indicando que a infecção precede a transformação. 
Embora isso situe o EBV na “cena do crime”, seu exato papel 
na gênese do linfoma de Burkitt permanece pouco 
compreendido. 
- Imunofenótipo 
São tumores de células B maduras que expressam IgM de 
superfície, CD19, CD20, CD10 e BCL6, um fenótipo 
consistente com origem em célula B do centro germinativo. 
Ao contrário de outros tumores que têm sua origem no 
centro germinativo, o linfoma de Burkitt raramente expressa 
a proteína antiapoptótica BCL2. 
- Quadro Clínico 
Tanto o linfoma de Burkitt endêmico quanto o esporádico são 
encontrados principalmente em crianças ou adultos jovens; 
nos Estados Unidos, costumam representar cerca de 30% 
dos LNHs infantis. A maioria dos tumores se manifesta em 
locais extranodais. Com frequência, o linfoma de Burkitt 
endêmico se apresenta como uma massa envolvendo a 
mandíbula, com predileção incomum pelas vísceras abdominais, 
particularmente rins, ovários e glândulas adrenais. Em 
contraste, o linfoma de Burkitt esporádico é representado 
com maior frequência como uma massa que envolve a porção 
ileocecal e o peritônio. O acometimento da medula óssea e do 
sangue periférico é incomum, principalmente nos casos 
endêmicos. 
O linfoma de Burkitt é muito agressivo, embora responda 
bem à quimioterapia intensa. A maioria dos adultos jovens e 
das crianças pode ser curada. A evolução é mais reservada 
em adultos mais velhos. 
 
Linfoma de Hodgkin 
O linfoma de Hodgkin (LH) compreende um grupo de neoplasias 
linfoides que diferem do LNH em vários aspectos (Tabela 13-
7). Enquanto os LNHs ocorrem com frequência em sítios 
extranodais e se disseminam de modo imprevisível, o LH tem 
origem em um linfonodo único ou em cadeias de linfonodos, 
disseminando, em primeiro lugar, para os tecidos linfoides 
anatomicamente contíguos. O LH também apresenta aspectos 
morfológicos distintos. Caracteriza-se pela presença de 
células gigantes neoplásicas denominadas células de 
ReedSternberg. Essas células liberam fatores que levam à 
acumulação de linfócitos, macrófagos e granulócitos reativos, 
os quais, tipicamente, representam mais de 90% da 
celularidade presente no tumor. Na maioria dos LHs, as células 
de Reed-Sternberg neoplásicas derivam de células B do 
centro germinativo ou pós-centro germinativo. 
 
Classificação 
A classificação da OMS reconhece cinco subtipos de LH: 
1. Esclerose nodular 
2. Celularidade mista 
3. Rico em linfócitos 
4. Depleção linfocitária 
5. Predominância linfocitária 
Nos primeiros quatro subtipos — esclerose nodular, 
celularidade mista, rico em linfócitos e depleção linfocitária —
, as células de Reed-Sternberg apresentam um imunofenótipo 
similar. Esses subtipos são frequentemente agrupados como 
formas clássicas de LH. No subtipo restante, de 
predominância linfocitária, as células de ReedSternberg têm 
um imunofenótipo característico de células B, que difere 
daquele observado nos tipos “clássicos”. 
- Patogênese 
A origem das células de Reed-Sternberg neoplásicas do LH 
clássico tem sido explicada por meio de relevantes estudos 
com base na análise molecular de células isoladas de Reed-
Sternberg e suas variantes. Na maioria dos casos, os genes 
da Ig nas células de Reed-Sternberg foram submetidos tanto 
à recombinação quanto à mutação somática de V(D)J, o que 
estabelece uma origem a partir das célulasB do centro 
germinativo ou pós-centro germinativo. Embora tenham a 
assinatura genética de uma célula B, as células de Reed-
Sternberg do LH clássico não conseguem expressar a maioria 
dos genes específicos das células-B, nem mesmo os genes da 
Ig. A causa dessa reprogramação indiscriminada da expressão 
gênica ainda não foi elucidada por completo, mas 
presumivelmente resulta de amplas mudanças epigenéticas de 
etiologia incerta 
A ativação do fator de transcrição NF-(kappa)B é um evento 
comum no LH clássico. Isso pode ocorrer por meio de vários 
mecanismos: 
- O NFkB pode ser ativado tanto pela infecção pelo EBV 
quanto por algum outro mecanismo, ativando os genes que 
promovem a sobrevida e a proliferação dos linfócitos. 
- As células EBV+ tumorais expressam a proteína latente de 
membrana 1 (LMP-1), uma proteína codificada pelo genoma do 
EBV, a qual transmite os sinais que regulam positivamente o 
gene NF-kB. 
- A ativação do NF-kB pode ocorrer em tumores relacionados 
ao EBV como resultado das mutações adquiridas com perda 
de função, ou em IkB ou em A20 (também conhecida como 
proteína 3 TNF-alfa induzida, ou TNFAIP3), ambos reguladores 
negativos do NFkB. 
- Também se suspeita que a ativação do NF-kB pelo EBV ou 
por outros mecanismos resgata da apoptose células B 
defeituosas do centro germinativo que não podem expressar 
Igs, preparando o cenário para a aquisição de outras 
mutações desconhecidas que colaboram para produzir as 
células de Reed-Sternberg. 
Pouco se conhece acerca do substrato morfológico das 
células de Reed-Sternberg e de suas variantes, mas é 
intrigante constatar que células B não tumorais infectadas 
com EBV semelhantes às células de Reed-Sternberg sejam 
encontradas nos linfonodos de indivíduos com mononucleose 
infecciosa, o que sugere, de forma significativa, que as 
proteínas codificadas pelo EBV sejam, em parte, responsáveis 
pela metamorfose notável das células B em células de Reed-
Sternberg 
O acúmulo exuberante das células reativas nos tecidos 
comprometidos pelo LH clássico ocorre em resposta a uma 
grande variedade de citocinas (p. ex., IL-5, IL-10 e M-CSF), 
quimiocinas (p. ex., eotaxina) e outros fatores (p. ex., fator 
imunomodulador galectina-1) que são secretados pelas células 
de Reed-Sternberg. Uma vez atraídas, as células reativas 
produzem fatores que mantêm o crescimento e a sobrevida 
das células tumorais, modificando ainda mais a resposta das 
células reativas. Por exemplo, eosinófilos e células T 
expressam ligantes que ativam os receptores de CD30 e 
CD40 encontrados nas células de Reed-Sternberg, 
produzindo sinais que regulam o NF-kB. Outros exemplos da 
inter-relação entre as células de Reed-Sternberg e as células 
reativas circunvizinhas são fornecidos na Figura 13-28. Alguns 
dos fatores produzidos pelas células RS dão origem a um 
estado de imunodeficiência por deficiência de células T 
auxiliares e citotóxicas e pelo aumento da produção de células 
T reguladoras (ver adiante). 
As células de Reed-Sternberg são aneuploides e apresentam 
várias aberrações cromossômicas clonais. Ganhos numéricos 
de cópias no proto-oncogene c-REL no cromossomo 2p são 
particularmente comuns e também podem contribuir para o 
aumento da atividade do NF-(kappa)B. 
 
- Aspectos Clínicos 
Comumente, o LH se manifesta como uma linfadenopatia 
indolor. Os pacientes com os tipos esclerose nodular ou 
predominância linfocítica tendem a se apresentar no estádio 
I–II da doença e, em geral, estão livres de manifestações 
sistêmicas. Pacientes com a doença disseminada (estágios III–
IV) ou com os subtipos celularidade mista ou depleção 
linfocitária têm maiores chances de apresentar sintomas 
constitucionais, como febre, suores noturnos e perda de 
peso. Na maioria dos casos, observa-se anergia cutânea 
resultante da depressão da imunidade mediada por células. A 
mistura de fatores liberados pelas células de Reed-Sternberg 
(Fig. 13-28) suprime as respostas imunes TH1 e pode 
contribuir para a desregulação da imunidade. 
A propagação do LH é notavelmente estereotipada: em 
primeiro lugar, doença nodal, seguida por doença esplênica, 
doença hepática e, finalmente, pelo acometimento da medula 
óssea e de outros tecidos. O estadiamento engloba exame 
físico, imagem radiológica do abdome, pelve e tórax, bem 
como biópsia da medula óssea (Tabela 13-9). Com os atuais 
protocolos de tratamento, o estadiamento do tumor, mais do 
que o tipo histológico, é a variável prognóstica mais 
importante. O índice de cura dos pacientes com estágios I e 
IIAé próximo de 90%. Mesmo com a doença avançada 
(estágios IVAe IVB), a sobrevida livre de doença em 5 anos é 
de 60% a 70%. 
 
O LH localizado em estádio inicial pode ser curado com 
radioterapia de campo envolvido, e a cura inquestionável 
desses pacientes foi uma das histórias iniciais de sucesso em 
oncologia. No entanto, posteriormente reconheceu-se que os 
sobreviventes no longo prazo tratados com radioterapia 
apresentaram incidência muito mais elevada de certas 
doenças malignas, incluindo câncer do pulmão, melanoma e 
câncer de mama. Os pacientes tratados com os regimes 
iniciais de quimioterapia contendo agentes alquilantes também 
tiveram alta incidência de tumores secundários, 
particularmente leucemia mieloide aguda. Esses resultados 
preocupantes impulsionaram o desenvolvimento dos atuais 
regimes de tratamento, que minimizam o uso de radioterapia 
e empregam agentes quimioterápicos menos genotóxicos; 
como resultado, a incidência de tumores secundários parece 
ter sido significativamente reduzida, sem perda da eficácia 
terapêutica. Os anticorpos anti-CD30 produziram excelentes 
respostas em pacientes com doença que não tiveram êxito 
com tratamentos convencionais e representam uma terapia-
alvo promissora. 
Neutropenia febril 
A neutropenia é uma manifestação comum de defeitos da 
medula óssea associados com a redução de eritrócitos e 
plaquetas, tendo como possíveis causas a anemia aplásica, 
leucemia, mielodisplasia, anemia megaloblástica e tratamentos 
quimioterápicos, dentre outras. 
Estima-se que 10-50% dos pacientes com tumores sólidos, e 
>80 % dos portadores de neoplasias hematológicas, 
desenvolverão febre em pelo menos um episódio de 
neutropenia ao longo do tratamento quimioterápico. Nos 
últimos 40 anos, grandes esforços foram feitos no sentido 
de sistematizar a prevenção e tratamento das infecções nos 
pacientes neutropênicos com câncer. A base de tais condutas 
consiste no uso empírico de antimicrobianos de amplo 
espectro, levando em conta os germes mais provavelmente 
envolvidos. 
Diagnóstico/ Patogenia 
O paciente neutropênico recebe o diagnóstico de neutropenia 
febril quando sua temperatura oral for >38.3°C(medida única) 
ou ≥38°C por mais de 1h. Como a temperatura oral é 3 a 4 
décimos maior do que axilar, podemos aceitar como limiar de 
febre uma temperatura axilar >37,8ºC para o diagnóstico.1,4 
Contudo, mesmo na ausência de febre, alguns pacientes 
netropênicos devem ser abordados como se estivessem com 
neutropenia febril, desde que existam indícios clínicos de 
infecção (ex.: dispnéia, hipotensão arterial, hipotermia etc.), 
demandando o imediato início de antibioticoterapia empírica. 
Pelo rastreio microbiológico, apenas 10-25% têm hemocultura 
positiva (bacteremia). Atualmente, as bactérias mais 
encontradas são os Staphylococcus coagulase-negativos. No 
Brasil existe uma tendência ao predomínio de infecções por 
Gram-negativos (E.coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp., 
Pseudomonas aeruginose, entre outras). Na neutropenia 
prolongada (>7 dias), o risco de infecções fúngicas aumenta, 
inicialmente por “leveduras” da microbiota intestinal, como 
Cândida sp.,e posteriormente “bolores” inalados, como 
Aspergillus e Fusarium. Devemos lembrar as causas não 
infecciosas da NF: tromboflebite, medicamentos, febre 
tumoral, mucosite sem infecção, entre outras. 
Avaliação Inicial 
 - História Clínica e Exame Físico 
Na história clínica e o exame físico é particularmenteimportante o exame da pele, orofaringe, região perianal, 
pulmão, abdome, sítios cirúrgicos e de venóclise. 
 - Avaliação Laboratorial 
1. Pelo menos 2 sets de hemocultura de sítios diferentes 
(cada set de 20ml divididos em 1 frasco para aeróbio e outro 
para anaeróbico). Coletar um set de cada lúmen de cateter 
venoso profundo e pelo menos um set de veia periférica. 
2. Hemograma, Uréia, Creatinina, eletrólitos, 
Aminotrasferases e Bilirrubinas. 
Exames adicionais, como raios X de tórax e culturas 
específicas deverão ser solicitados se houver sinais e 
sintomas sugestivos de infecções nesses locais. 
 - Estratificação de Risco 
Atualmente, se recomenda que o primeiro passo na 
abordagem do neutropênico febril seja a estratificação de 
risco. Esta pode ser feita por um método puramente clínico 
ou por um escore de risco MASCC, especificamente 
projetado e validado para tal. 
 - Estratificação Clínica 
Alto Risco: QUALQUER UM dos critérios abaixo. Tais indivíduos 
devem ser internados no hospital para tratamento IV. 
1. Expectativa de neutropenia por mais de 7 dias; 
2. Disfunções orgânicas crônicas, DPOC, IRC, cirrose hepática, 
etc; 
3. Alterações agudas da homeostase; 
4. Sintomas gastrointestinais compatíveis com mucosite 
intensa; 
5. Sinais de infecção em cateter venoso profundo; 
Baixo risco: deve preencher TODOS os requisitos listados 
abaixo. Tais indivíduos podem ser manejados com tratamento 
VO ou IV. 
1. Expectativa de neutropenia inferior a 7 dias; 
2. Ausência de todos os critérios listados no Alto Risco. 
 
 
Síndrome da lise tumoral 
A SLT é uma emergência oncológica metabólica provocada 
por uma lise celular aguda com liberação de produtos 
intracelulares (ácido úrico, fosfato, cálcio, potássio) 
prejudicando a homeostase, está muito associada ao efeito do 
tratamento quimioterápico e radioterápico, mas também pode 
ser espontânea. Esse termo refere-se à síndrome sem 
relação com terapia citotóxica. Anteriormente era muito 
relacionada às malignidades hematológicas e as leucemias 
linfoblásticas agudas, nos últimos anos vêm sendo observada 
em tumores sólidos. O tratamento de melanomas 
metastáticos também pode provocar a incidência da 
síndrome. Acredita-se que sua ocorrência deve-se ao 
aumento da disponibilidade da terapia citotóxica e ausência da 
utilização da profilaxia para a síndromes. Não há até esse 
momento uma classificação universalmente aceita para a SLT 
 
Hiperuricemia 
Normalmente inicia-se 48 a 72h e é causada pelo aumento do 
catabolismo de ácidos nucléicos e liberação de metabólitos da 
purina pela lise celular provocada pela quimioterapia. A via final 
é a metabolização da xantina pela xantina oxidase em ácido 
úrico. A excreção normal diária de acido úrico é renal em 
torno de 500 mg, no pH tubular (5,0)20, é muito pouco 
solúvel e pode formar cristais provocando obstruções com 
razão ácido úrico creatinina maior que 1. 
Hipercalemia 
Acredita-se que devido ao estresse sobre o metabolismo 
celular além da quimioterapia e ou radioterapia e diminuições 
dos níveis de ATP haja extravasamento precoce de potássio 
celular antes de a lise celular ser completada. Por esse motivo 
a elevação precoce dos níveis de potássio sérico muito antes 
(12 a 24h depois da quimioterapia) das elevações de fosfato. 
Suas elevações são consideradas as consequências mais 
ameaçadoras da síndrome podendo levar a arritmias 
cardíacas e morte súbita. 
Hiperfosfatemia 
As células tumorais contém uma quantidade de fosfato muito 
superior às células normais.. Por isso com sua degradação 
aguda provocada pela quimioterapia elevam-se muito os níveis 
desse eletrólito na SLT (24 a 48h depois da quimioterapia). 
Está relacionada com a lesão renal aguda pela precipitação 
com cálcio no túbulo renal. 
Hipercalcemia 
È um distúrbio metabólico que tem relação direta com a 
hiperfosfatemia assumindo valores muito baixos quando se 
precipita com o fosfato. Sintomas neurológicos (convulsões, 
tetania) e cardíacos (arritmias) são comuns. 
Considerações atuais sobre o tratamento 
Pacientes com manifestações agudas da SLT devem ser 
tratados em unidades específicas de oncologia ou em unidades 
de terapia intensiva com monitorização cardíaca contínua e 
em ambiente capacitado para realização de terapia 
substitutiva renal. É recomendável o seguimento por equipe de 
oncologia e nefrologia. A depleção volêmica é o maior risco da 
SLT e deve ser corrigida vigorosamente. Essa reposição 
volêmica deve ser iniciada antes da quimioterapia para os 
pacientes de alto risco, e continuada por pelo menos 48h 
depois. A vigorosa reposição hídrica aumenta o volume 
intravascular, a taxa de filtração glomerular e o volume 
urinário diminuindo a concentração de solutos no nefron distal 
e microcirculação medular. O objetivo é uma infusão contínua 
de volumes de 4 a 6 litros por dia (3 L/m² de superfície 
corpórea) e débito urinário de 3 L/dia, a menos que haja 
impedimento clínico de reposição volêmica dessa ordem. 
Apesar da alcalinização da urina poder se relacionar com 
aumento da excreção de urato, reduz a solubilidade do 
fosfato de cálcio em ambiente de alta hiperfosfatemia e um 
pequeno impacto na solubilidade das xantinas. Além disso, a 
alcalinização provocada, poderia se associar à insuficiência 
renal aguda, utilizando-se rasburicase25. Dessa forma não há 
mais essa recomendação formal a partir das diretrizes de 
2008 na SLT. 
O alopurinol é um fármaco utilizado para impedir a formação 
de ácido úrico a partir da xantina e hipoxantina. Porém não 
age no ácido úrico já formado. Devido a baixa solubilidade e ao 
aumento dos níveis sistêmicos de xantina e hipoxantina pode 
provocar uropatias obstrutivas e diminuir a depuração de 
quimioterápicos com base em purinas o que pode exigir 
diminuições das doses desses quimioterápicos. 
A rasburicase é um fármaco uricolítico recombinante que 
diminui os níveis sanguíneos de ácido úrico através de uma 
degradação enzimática e formação de alantoína que é 
altamente solúvel. Pode ser utilizada na profilaxia (linfoma, 
leucemias), ou no tratamento. É recomendada como fármaco 
de primeira linha em pacientes com alto risco de 
desenvolvimento da SLT. Suas contraindicações são em 
pacientes com deficiência de glicose-6- -fosfato 
desidrogenase (G6PD) e alto risco de hemólise. 
Uma série de estudos tem demonstrado a efetividade de uma 
dose única de rasburicase (3,6,7,5 mg, ou 0,05 a 0,15 
mg/kg) em diminuir os níveis de ácido úrico na SLT33-40. 
Recente metanálise analisou o custo e a eficácia do uso de 
rasburicase como dose única na prevenção e tratamento da 
SLT em adultos. A dose única de rasburicase demonstrou 
melhor controle e uma maior taxa de resposta para 
hiperuricemia que o alopurinol. A dose única demonstrou ser 
mais efetiva e eficiente na profilaxia do alto risco e 
tratamento da hiperuricemia. A metanálise concluiu da 
necessidade de novos ensaios clínicos randomizados 
controlados para confirmarem suas conclusões. 
O benefício do uso de rasburicase associado com alopurinol 
em um ensaio clinico “open label” (pesquisadores e pacientes 
conheciam a terapêutica utilizada). Foi prescrito alopurinol, ou 
rasburicase ou ambos durante cinco dias. O grupo que utilizou 
apenas rasburicase encontrou mais efetividade no controle 
dos níveis de ácido úrico tanto em relação à combinação com 
alopurinol quanto em relação a monoterapia (p = 0,06, p = 
0,001). A hipercalemia deve ser monitorizada agressivamente 
na SLT, as medidas clássicas envolvem retiradas de potássio 
de dieta e fluidos, medidas de translocação celular com o uso 
de soluções polarizantes (insulina e glicose), uso de gluconato 
de cálcio em casos de repercussão eletrocardiográfica e 
utilização de fármacos que possam eliminar o potássio do 
organismo como resinas de troca, eventualmente diuréticos 
espoliadores de potássio, e, em casos refratários a 
hemodiálise. 
Monitorizacao do tratamento da síndrome da lise tumoral 
Há poucos estudos publicados investigando a melhorforma de 
monitorização. Uma diretriz propõe a seguinte forma: a) Em 
pacientes de alto risco: DHL, ácido úrico, creatinina, potássio, 
sódio, fósforo e cálcio a cada 12h nos primeiros três dias e a 
cada 24h nos subsequentes. b) Em pacientes com SLT: a 
cada 6h nas primeiras 24h: ácido úrico, fosfato, cálcio, 
potássio, creatinina, pH urinário e osmolaridade. Cada 24h: 
contagem de células sanguíneas, DHL, albumina, osmolaridade 
sérica, gasometria, peso corpóreo, eletrocardiograma. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Anticorpo CD20 -> marca célula B 
- Anticorpo CD3 -> marca célula T 
B -> realmente é alto grau 
monoclonal retuximabe -> imunosupressor 
Bcl-2 -> gene inibidor de apoptose -> linfoma 
MALT -> células B e não é agressivo 
MALT -> associado a Hpylori -> inflamação 
 
A -> 15 anos (errado) -> 20 aos 30 e 50 aos 60, mulheres 
B -> maioria se cura 
C -> acomete linfonodos pertos e não aleatórios 
 
Linfoma e leucemia -> tumores não sólidos -> nunca faz 
cirurgia 
Quimio -> maneira clássica 
Radio -> região fixa -> complementa a quimio 
 
Biopsia excisional -> tira tudo -> olha arquitetura 
Biopsia incisional -> um pedaço -> agulha 
Punção e Papanicolau -> não vejo infiltração 
 
Evitar infecção 
Diagnostico -> neutropenia febril 
Complicação da quimio 
 
Relacionado a mononucleose também 
HTLV 1 -> leucemia 
 
Lise tumoral -> hipocalcemia, fosfato, potássio e ácido úrico 
elevados 
 
Sintomas B -> perda de peso, sudorese e febre (qualquer 
linfoma) 
 
Todos os linfomas tem haver com o HIV, mas o principal é não 
Hodgkin 
 
Sugere leucemia -> linfonodoamegalia, dor articular, figado -> 
espalhado 
 
 
 
 
Se diferenciando 
 
 
Células da medula -> fatores de crescimento -> célula tronco 
 
 
 
 
Linfoma -> linfonodo e órgãos sólidos (fígado, baço) 
Leucemia -> medula óssea e sangue periférico 
 
 
- Comum em adultos 
*Raio X 
- Cheio de células no sangue 
 
- Cromossomo philadelfia -> radiação -> oncogene ABL sai do 
9 -> vai para o 22 junto como BCR -> crescimento das células 
de forma errada 
- Translocação do pedaço de gene que contém o ABL 
 
Pancitopenia -> poucas células 
 
 
 
*
 
 
- Não precisa decorar 
 
 
 
 
 
 
 
- BCL -> deixa as células crescerem, mas devagar 
 
CD20 -> células B 
 
 
 
 
 
- estadiamento de linfoma