TUBERCULOSE PULMONAR- Etiologia e fisiopatologia

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A tuberculose é uma doença granulomatosa crônica contagiosa, causada pelo 
Mycobacterium tuberculosis. Comumente, acomete os pulmões, mas pode afetar 
qualquer órgão ou tecido. Tipicamente, os centros dos granulomas tuberculosos são 
caracterizados por necrose de caseificação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Epidemiologia 
A tuberculose permanece a PRINCIPAL causa de óbitos ao redor do mundo em 
pessoas privadas em termos econômicos e de saúde. Estima-se que 1,7 bilhão de 
pessoas estejam infectadas ao redor do mundo, sendo 8-10 milhões de novos casos e 
três milhões de óbitos por ano. No mundo ocidental, as mortes por tuberculose atingiram 
o auge em 1800, apresentando decréscimo entre os anos 1800 e 1900. Entretanto, em 
1984, o declínio de novos casos estacionou abruptamente devido ao aumento na 
incidência de tuberculose em pacientes HIV-positivos. Desde 1992, a incidência de 
tuberculose em pessoas nascidas nos Estados unidos apresenta declínio em 
consequência da intensa vigilância em saúde pública e profilaxia da tuberculose entre 
pacientes imunossuprimidos. Atualmente, estima-se que cerca de 25.000 novos casos 
de tuberculose ativa surjam nos Estados Unidos anualmente, com aproximadamente 
40% em imigrantes de países nos quais a tuberculose é altamente prevalente. É 
importante lembrar que a tuberculose está diretamente relacionada com a pobreza, 
aglomeração. 
 
Etiologia 
As micobactérias são bacilos delgados, álcool-ácido resistentes (isto é, possuem alto 
conteúdo de lipídeos complexos que prontamente coram-se pela técnica de Ziehl-
Neelsen (fucsina carbol) e subsequentemente resistem à descoloração). O M. 
tuberculosis hominis é o responsável pela maioria dos casos de tuberculose; o 
reservatório da doença é tipicamente encontrado em pessoas com doença pulmonar 
tuberculose 
ativa. A transmissão usualmente é direta e por inalação de microrganismos 
aerossolizados gerados por expectoração ou exposição a secreções contaminadas 
oriundas de pessoas infectadas. A tuberculose orofaríngea e intestinal adquirida pela 
ingestão de leite contaminado com Mycobacterium bovis é rara em nações 
desenvolvidas, porém ainda e observada em países portadores de bovinos leiteiros 
tuberculosos e naqueles com venda de leite não pasteurizado. O M. tuberculosis cresce 
lentamente, é aeróbio e duplica sua população de 18 a 48h, dependendo de maior ou 
menor oferta de oxigênio, do pH do meio e acesso a nutrientes. Entretanto, é facilmente 
destruído por agentes físicos, como calor, raios UV da luz solar e radiações ionizantes. 
Ele depende do parasitismo para continuar vivendo. Além disso, nenhuma toxina (endo 
ou exo) foi isolada do bacilo de Koch, razão pela qual não consegue romper a barreira 
epitelial íntegra, infectando o interior do hospedeiro à sua própria custa. 
 
Transmissão 
 
A maior transmissibilidade do foco relaciona-se à doença pulmonar (ou laríngea); à 
existência de cavidades, comuns nas formas de reativação e à maior carga de bacilos 
no escarro, expresso pelo número de cruzes no exame baciloscópio. A quantidade, o 
vigor e as características da tosse interferem na comunicabilidade. Pacientes em 
melhor estado geral e nutricional tendem a apresentar tosse vigorosa, atomizando 
partículas contagiantes correlaciona-se também às características físico-químicas da 
secreção. Escarros espessos e aderentes produzem menor quantidade de partículas 
infectantes, ao contrário dos mais fluidos. Nas gotículas suspensas, apenas 1% dos 
bacilos existentes conseguem sobreviver por algumas horas, desde que estejam em 
locais sem ventilação e não expostos à luz solar, fatal para o bacilo. O tempo de 
exposição necessário para uma infecção bem-sucedida foi calculado por probabilidade, 
entre 100 e 200h, dependendo das características do foco e da intensidade do contato; 
quanto mais demorada a convivência, maior a possibilidade de transmissão, 
concluindo-se pela necessidade de investigar os contatos mais próximos no 
rastreamento da doença. Dessa maneira, o contágio depende de como se estabelece 
a relação entre o foco e o contato, sendo os intradomiciliares e os íntimos mais 
infectados que os extradomiciliares. A proximidade (mesma cama, mesmo quarto, 
mesma casa) e o parentesco (mãe, pai, irmãos e outros parentes) guardam uma relação 
direta e estatisticamente significante com a infecção. Aglomerados urbanos, 
especialmente condições precárias de moradia, favorecem maior prevalência da 
tuberculose. Infecção e doença são mais frequentes entre os contatos de baixa idade, 
os idosos, os portadores de doenças ou condições imunossupressoras e os tuberculino-
negativos. A hipersensibilidade protege o indivíduo contra a reinfecção exógena, 
quando exposto a pequeno número de partículas infectantes, justificando a afirmação 
de que um foco contagiante contamina mais pessoas em um país de menor prevalência 
da doença e de infectados do que em outro com menor controle da doença e maior 
prevalência de focos bacilíferos. 
 
Patogenia 
A patogenia da tuberculose nas pessoas imunocompetentes e não expostas está 
relacionada com o desenvolvimento de imunidade mediada por células que confere 
resistência ao organismo e resulta no desenvolvimento de hipersensibilidade tecidual 
aos antígenos tuberculares. Considerando que o bacilo de Koch não produz endo ou 
exotoxinas, ele não consegue atravessar as barreiras epiteliais e das mucosas. Desse 
modo, para ocorrer infecção, ele tem de penetrar no interior do organismo e ser 
carreado por alguma célula ou invadi-lo por solução de continuidade das barreiras 
orgânicas. Na transmissão aerógena, somente as partículas-núcleo com um ou dois 
bacilos, que se comportam como gases, alcança os alvéolos onde o bacilo, em geral, 
invade um novo hospedeiro. Assim, as primeiras defesas contra os bacilos são 
mecânicas, compreendendo pelos nasais, angulação das vias respiratórias, secreções 
e clear-ance mucociliar, exatamente por impedir a nidação dos germes no interior dos 
alvéolos. 
 
 
 
Imunidades natural e adaptativa 
 
Nosso sistema imunológico tem dois mecanismos de defesa distintos, embora 
interativos, a imunidade inata e a adaptativa. A resposta imunológica inata refere-se 
àquela desencadeada pelo hospedeiro tão logo o antígeno estranho seja detectado. Os 
macrófagos são as principais células de defesa na imunidade inata contra a infecção 
por M. tuberculosis. Uma vez inalados, o bacilo permanece no interior dos macrófagos 
e são por eles fagocitados. A existência de M. tuberculosis desencadeia uma complexa 
resposta por parte do sistema imunológico do hospedeiro. Essa resposta, embora 
eficaz, é insuficiente para eliminar totalmente o bacilo, que pode permanecer no interior 
dos macrófagos durante toda a vida do hospedeiro. O processo envolvido na fagocitose 
inclui a ligação da bactéria ao macrófago, a internalização dentro do fagossomo, e a 
morte ou inibição do crescimento do bacilo. Todo mecanismo de defesa desencadeado 
pelos macrófagos leva a um processo inflamatório crucial para o controle da infecção. 
A inflamação é mediada por moléculas solúveis, chamadas citocinas, secretadas pelos 
macrófagos para recrutar outras células do sistema imunológico inato para o local 
inflamatório. Uma vez no interior dos macrófagos, o bacilo lança mão de estratégias de 
evasão para coibir a ação lítica dos macrófagos. Um desses mecanismos é impedir a 
fusão do fagolisossomo, mas, além disso, o bacilo modula a apresentação de antígenos 
para impedir que linfócitos T reconheçam macrófagos infectados. O controle sobre o 
crescimento bacteriano, e consequentemente a morte de M. tuberculosis, poderá ser 
alcançada pela fusão lisossomo-fagossomo do macrófago, no qual a bactéria sofre a 
ação dos grânulos liberados pelos lisossomos, e de uma série de outros produtos 
tóxicos produzidos pelos macrófagos. Os mais importantes são peróxido de hidrogênio, 
ânionsuperóxido e óxido nítrico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A atividade fagocitária do macrófago pode ser ampliada pela ação de citocinas, como 
IFN-gama que estimula a capacidade lítica dos lisossomos e favorece sua fusão ao 
fagossomo, com destruição dos bacilos, impedindo a ligação do macrófago à bactéria. 
Porém, a função exata desse mecanismo ainda não está totalmente esclarecida. Se for 
completamente efetiva, a resposta imunológica inicial contra M. tuberculosis causará a 
eliminação do bacilo por meio dessa ação fagocítica de macrófagos alveolares. 
 
 
 
Se o macrófago alveolar não for capaz de deter o microrganismo, haverá multiplicação 
bacilar e, consequentemente, morte celular. Macrófagos mortos podem ser fagocitados 
por outros macrófagos ou por outras células do sistema imunológico inato, como as 
células dendríticas, que são as células da imunidade inata mais eficientes para induzir 
a imunidade adaptativa. Elas podem fagocitar células mortas ou, diretamente, M. 
tuberculosis. O processo de ativação das células dendríticas é crucial para a sua 
migração do pulmão para linfonodos regionais, e para iniciar a resposta imunológica 
adaptativa. Uma vez nos linfonodos, as células dendríticas ativadas apresentam aos 
linfócitos T antígenos bacterianos expressos em associação com as moléculas do 
complexo de histocompatibilidade principal. Moléculas de classes I e II são 
reconhecidas por linfócitos T CD8+ e T CD4+, respectivamente. Linfócitos T ativados 
migram para o local da infecção, o pulmão, via corrente sanguínea. No pulmão, 
linfócitos T vão modular a função dos macrófagos. Em indivíduos com integridade do 
sistema imunológico preservada, um acúmulo de células, formado por macrófagos, 
células dendríticas e linfócitos T ativados, posicionasse na região do parênquima 
pulmonar em que os bacilos se instalaram, formando o granuloma, responsável por 
conter a disseminação da bactéria. O granuloma é caracterizado pelo acúmulo de 
macrófagos que se alojam no seu centro, rodeados por linfócitos T; e que se fundem 
para formar células multinucleadas chamadas células de Langhans. A secreção local 
de fator de necrose tumoral alfa (TNFα, tumor necrosis fator alpha) é importante para a 
formação da arquitetura do granuloma, cuja função provavelmente resulte na morte de 
M. tuberculosis, mas também impeça a replicação do bacilo. 
 
Existem dois subtipos principais de linfócitos T: T CD4+ e T CD8+. A principal função 
dos linfócitos T CD4+ é produzir citocinas e modular a ação das outras células do 
sistema imunológico. Linfócitos T CD8+ também secretam citocinas; porém, além dessa 
função, têm a habilidade de matar, diretamente, macrófagos infectados, pela produção 
de grânulos citolíticos, como perforinas e granzimas. A discussão a respeito da relação 
dos linfócitos T no desenvolvimento de doenças infecciosas levou ao paradigma, 
inicialmente desenvolvido em modelo murino, que caracteriza os linfócitos T CD4+ em 
duas subpopulações, Th1 e Th2, ambas derivando da classe Th0. A diferenciação 
desse precursor estaria sob o controle de citocinas. Fenotipicamente, células Th1 são 
caracterizadas principalmente pela produção de IFNγ e interleucina2 (IL2), e sua função 
seria a ativação de outras células inflamatórias e fagocíticas, responsáveis pela inibição 
do crescimento bacteriano. Células Th2 produziriam citocinas como IL4, IL5 e IL10. 
Apesar de uma divisão clara dentro de dois distintos padrões de citocinas não ser 
observada em humanos, ao contrário do que ocorre com o modelo murino, diferentes 
tipos de citocinas, produzidas em resposta à infecção por M. tuberculosis, foram 
documentadas, e sua função em conter a infecção por M. tuberculosis é objeto de 
controvérsias entre a comunidade científica. 
 
Com o surgimento da hipersensibilidade do tipo retardado, macrófagos infectados no 
interior dos granulomas morrem. Os bacilos tendem a se localizar no centro do 
granuloma e a periferia torna-se fibrótica e caseosa. A 
necrose tecidual, que ocorre na tuberculose, apresenta alto teor de gorduras liberadas 
pelo metabolismo bacilar, exibindo aspecto denso e espesso, conhecido como necrose 
de caseificação. 
 
 
À microscopia, observasse que o granuloma apresenta alto teor de células epitelioides 
e células gigantes multinucleadas. Embora o bacilo seja incapaz de multiplicar-se 
dentro do cáseo, devido à escassez de oxigênio, poderá permanecer viável por 
décadas. A natureza da resposta imunológica determinará se a infecção será contida 
ou progredirá. O conteúdo necrótico no interior do granuloma amolece e se liquefaz. Os 
bacilos, até então inibidos no seu desenvolvimento pela formação do granuloma, 
encontram condições favoráveis à sua multiplicação após liquefação do cáseo e 
aparecimento da cavidade com rápido crescimento das populações. É quase certo que 
o cáseo formado se liquefaça por mecanismos relacionados com a hipersensibilidade, 
facilitando sua eliminação e formação de cavidade, em cuja parede se encontram as 
condições ideais para a proliferação bacilar. Quando esse processo de defesa é bem 
sucedido, constitui-se um equilíbrio parasita/hospedeiro, com bloqueio de proliferação 
bacilar e expansão da lesão, impedindo o aparecimento da doença. 
 
 
 
 
Segundo essa concepção, a doença acontece quando: 
• Na infecção inicial, devido a um número excessivo de bacilos e/ou fatores que 
diminuem a capacidade de resposta imune do hospedeiro. Nesse caso, o equilíbrio não 
chega a se estabelecer 
• Posterior à infecção inicial por quebra do equilíbrio parasita versus hospedeiro 
• Por reativação endógena, com rebaixamento da resposta imune local ou sistêmica 
e/ou provável aparecimento de cepas mutantes de bacilos mais virulentas com maior 
capacidade de multiplicação 
• Por reinfecção exógena, com um número excessivo de bacilos associada, ou não, à 
imunodeficiência. 
 
Até que surja a imunidade específica, os bacilos se multiplicam sem maiores barreiras 
nos alvéolos e interior dos macrófagos pulmonares. Estimulados pelo fator 
quimiotáxico, migram para o foco inflamatório inicial, entre outras células, os monócitos 
sanguíneos que se transformam em macrófagos e fagocitam bacilos. Alguns deles, 
albergando bacilos, podem retornar à corrente sanguínea e serem veículos de 
disseminação. Do cancro de inoculação podem se desenvolver lesões secundárias por 
contiguidade ou pode haver disseminação do bacilo para corrente linfática até os 
linfonodos dos hilos, que se enfartam, constituindo o complexo primário tuberculoso 
composto pelo cancro de inoculação, a linfangite e a adenomegalia hilar. Dos 
linfonodos, ainda por via linfática, os bacilos alcançam a corrente sanguínea, podendo 
se reimplantar em diversas regiões do organismo. No pulmão, esse reimplante 
acontece principalmente nas zonas superiores nas quais ocorre a oferta de oxigênio 
necessária ao bacilo, e a baixa perfusão dificulta o aporte de células de defesa, sendo, 
portanto, maiores as chances de desenvolvimento das lesões nesses locais. Da mesma 
maneira, linfonodos, rins, extremidades de ossos longos, entre outros, são locais 
extrapulmonares de eleição para o aparecimento da doença. 
Como a quantidade de bacilos é pequena, não há condições de se desenvolver a 
doença, desde que se instalem, em tempo hábil, as defesas imunitárias específicas, o 
que ocorre na grande maioria dos casos. Nestes, os bacilos permanecem em estado 
de latência durante muito tempo (anos ou décadas), o que explica o aparecimento da 
tuberculose pulmonar ou extrapulmonar, quase sempre, como a reativação de um foco 
primário contido em seu início. O teste tuberculínico positivo, de alta especificidade, é 
o exame que identifica a infecção. 
 
Cerca de 5% dos infectados irão adoecer. As razões para isso não são absolutamente 
claras, embora alguns fatores estejam estabelecidos. Destes, os mais importantes são 
os que interferem diretamente na imunidade do hospedeiro. Doenças e condições que 
debilitam a imunidade, como desnutrição,etilismo, idade avançada, estresse, AIDS, 
diabetes, gastrectomias, insuficiência renal crônica, silicose, paracoccidioidomicose, 
leucoses, tumores, uso de medicação imunodepressora etc., constituem fatores que 
facilitam o adoecimento. Outros fatores que também interferem no aparecimento da 
doença a carga bacilífera são sua virulência e o estado de hipersensibilidade do 
organismo. 
 
Se na ocasião da primoinfecção não ocorrer equilíbrio imunológico, os bacilos recém-
implantados 
No parênquima pulmonar ou nos linfonodos continuarão a se multiplicar, dando origem 
a lesões sintomáticas – a tuberculose primária. Essa forma primária geralmente 
acontece antes do estabelecimento da maturidade das defesas imunológicas. Sendo 
assim, esses pacientes podem ainda não ter concluído sua resposta de 
hipersensibilidade, e sua resposta ser negativa ao teste tuberculínico (fase pré-
tuberculínica), podendo apresentar viragem em um novo teste posterior, o que 
caracteriza claramente a tuberculose primária. 
 
Após a primoinfecção, 95% dos indivíduos conseguem bloquear a propagação das 
lesões, e os bacilos permanecem em estado de latência. Esse equilíbrio pode ser 
rompido tanto por reativação endógena como por reinfecção exógena. A doença que 
se desenvolve nessas condições é a tuberculose pós-primária, na qual a forma 
pulmonar é a mais comum. A resposta à multiplicação dos bacilos provoca necrose 
caseosa, que amolece e se liquefaz. Os mecanismos da liquefação, como já referido, 
estão provavelmente relacionados com as enzimas produzidas por estímulo da 
hipersensibilidade. Desse modo, quanto maior a hipersensibilidade, maior a capacidade 
de liquefação das lesões e maior a destruição tecidual. Os bacilos, até então inibidos 
no seu desenvolvimento pela formação do granuloma, encontram condições favoráveis 
à sua multiplicação após liquefação do cáseo e o aparecimento da cavidade, com rápido 
crescimento das populações bacilíferas. Esse desenvolvimento para a formação de 
lesões cavitarias pulmonares (caverna tuberculosa) caracteriza a tuberculose pós-
primária. Evoluindo naturalmente, as lesões pós-primárias podem se disseminar e levar 
ao óbito mais de 50% dos pacientes ou se tornar crônica em cerca de 25 a 30% deles. 
Se a imunidade estiver íntegra, pode haver cura natural do processo, em 20 a 25% dos 
doentes 
 
 
Manifestações da doença | Clínica e diagnóstico 
 
O pulmão é a principal porta de entrada do bacilo da tuberculose, que causa infecção 
focal no local em que foi depositado após sua inalação. As defesas inatas do organismo 
de certo modo atual sobre o bacilo, a imunidade humoral tem pouco ou nenhum efeito, 
e a imunidade celular que aparece é relacionada com a sensibilidade à tuberculina (4 a 
6 semanas). A evolução do processo é bloqueada tanto pelos mecanismos de defesa 
locais quanto sistêmicos. A disseminação dos bacilos acontece inicialmente por via 
hematogênica no interior dos polimorfos nucleares e depois por monócito/macrófagos 
para diversos locais orgânicos e, eventualmente, por contiguidade, para pleura. 
Alcança, por via linfática, os linfonodos hilares, dos quais, por disseminação linfo-
hematogênica, pode ocorrer nova distribuição sistêmica dos bacilos, desenvolvendo 
focos nos pulmões por meio de ducto torácico e veia cava superior ou extrapulmonares. 
As manifestações dos bacilos que vencem as defesas orgânicas. 
 
 
 
Infecção 
A infecção inicial ou primoinfecção pode apresentar diversas manifestações nas 
radiografias convencionais: nódulo periférico calcificado (nódulo de Gohn), estrias que 
se dirigem para o hilo (linfangite) e alargamento dos linfonodos dessa região, 
constituindo o complexo bipolar de Ranke. Em geral, a primoinfecção tuberculosa é 
clinicamente irrelevante e de difícil reconhecimento. É de ocorrência mais comum na 
infância; neste período raramente podem se desenvolver mal-estar e febre baixa. Na 
grande maioria dos indivíduos não se observam sintomas ou qualquer outra evidência 
adicional de tuberculose e a infecção permanece latente indefinidamente ou até ocorrer 
reativação. 
 
 
 
Doença primária 
Em pacientes com baixa resistência ou desconhecimento imunológico do bacilo, a 
infecção inicial evolui para doença: a tuberculose primária. Essa tuberculose é 
paucibacilífera, praticamente não contagiante, de gravidade variável e de difícil 
diagnóstico. 
É mais frequente em crianças com manifestações clínicas variadas. Geralmente é 
oligossintomática, sendo descrita como uma doença em que a criança tem febre e 
perde, ou não ganha, peso com facilidade. A febre é moderada e vespertina, 
acompanhada de sudorese noturna. Muitas vezes há suspeita de tuberculose em casos 
de pneumonias, tratadas com antimicrobianos para germes comuns, que não 
apresentam melhora. 
 
Doença pós-primária 
 
A tuberculose pós-primária, também chamada de tuberculose secundária ou de 
reativação, ocorre quase exclusivamente no adulto. 
Somente cerca de 5% dos indivíduos infectados adoecem. Uma parte, durante os cinco 
primeiros anos após o primeiro contato (adoecimento primário) e a outra parte ao longo 
de sua vida, especialmente se houver outras doenças ou condições debilitantes, por 
exemplo, desnutrição, infecção por HIV, diabetes, tratamento prolongado com 
corticoides, terapia imunossupressora, doenças renais crônicas, gastrectomia e outras 
causas (adoecimento secundário). 
Embora a tuberculose pós-primária seja um acontecimento raro entre os infectados, é 
sobejamente predominante em relação à primária. Na apresentação pós-primária, a 
doença apresenta grande espectro de manifestações que se relacionam com o órgão 
afetado. O pulmão é o órgão mais comumente atingido pela doença, mas também pode 
afetar gânglios, pleura, rins, SNC e ossos, e com menos frequência, outros órgãos.