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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS – UFAL INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE – ICBS FISIOLOGIA E BIOFÍSICA II ANDRESSA HARUE INOUE FRANCIELLY SOUZA MANGUEIRA NICOLAS MONTEIRO DE ARAÚJO FISIOLOGIA RENAL Restrição hídrica Maceió/AL 2018 ANDRESSA HARUE INOUE FRANCIELLY SOUZA MANGUEIRA NICOLAS MONTEIRO DE ARAÚJO FISIOLOGIA RENAL Restrição hídrica Maceió/AL 2018 Trabalho realizado ao curso de Farmácia da Universidade Federal de Alagoas (UFAL) como obtenção de nota da disciplina de Fisiologia e Biofísica II, orientada pela professora Luíza A. Rabelo. AGRADECIMENTOS A elaboração do trabalho do Sistema Renal não teria sido possível sem a colaboração, o estímulo e o empenho de todos os participantes. Gostaríamos, por isso, de agradecer a todos aqueles que contribuíram para que esta aula prática fosse realizada com êxito. À professora Luíza A. Rabelo, docente da disciplina de Fisiologia e Biofísica, que orientou à turma desde o início em todos os procedimentos que seriam realizados, bem como no preparo dos materiais, da sala, na disponibilidade em nos ajudar e no suporte oferecido para sanar todas as dúvidas existentes. Aos alunos da Farmácia 034, que se empenharam e se organizaram para que a aula fosse administrada com o melhor aproveitamento possível. E por fim, ao nosso grupo de Restrição Hídrica, pelo empenho, estudo constante e comprometimento para que fosse entregue um excelente e completo trabalho. LISTA DE ILUSTRAÇÕES FIGURA 1.1 – Estrutura interna do rim..........................................................................8 FIGURA 1.2 – Estrutura do néfron................................................................................9 FIGURA 1.3 – Funções do néfron...............................................................................12 FIGURA 1.4 – Elucidação de estruturas do corpúsculo renal e barreira de filtração....13 FIGURA 1.5 – Mecanismo de excreção de urina diluída.............................................16 FIGURA 1.6 – Mecanismo do aumento da permeabilidade à água no epitélio do ducto coletor na presença de ADH.......................................................................................17 FIGURA 1.7 – Mecanismo renal de concentração de urina.........................................18 FIGURA 3.1 – Materiais utilizados..............................................................................24 FIGURA 3.2 – Materiais utilizados..............................................................................24 FIGURA 3.3 – Medição da glicose na urina (glicosímetro)..........................................26 FIGURA 3.4 – Medição do pH.....................................................................................26 FIGURA 3.5 – Medições, registros e discussões........................................................27 FIGURA 3.6 – Volumes totais (VT) das urinas dos voluntários 1, 2 e 3........................27 FIGURA 3.7 – pH da urina do voluntário 1...................................................................28 FIGURA 3.8 – pH da urina do voluntário 2...................................................................28 LISTA DE TABELAS TABELA 1.1 – Filtrabilidade de substâncias pelos capilares glomerulares tendo PM como ponto de análise................................................................................................14 TABELA 1.2 – Propriedades de transporte e de permeabilidade dos segmentos do néfron que interferem na concentração e diluição da urina.........................................19 TABELA 3.1 – Medidas antropométricas....................................................................25 TABELA 3.2 – Registros do voluntário 1.....................................................................25 TABELA 3.3 – Registros do voluntário 2.....................................................................26 TABELA 3.4 – Registros do voluntário 3.....................................................................26 TABELA 3.5 – Resultados obtidos..............................................................................27 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO..................................................................................................7 1.1 O rim e suas funções.........................................................................................7 1.2 Anatomia funcional dos rins.........................................................................7 1.2.1 Circulação renal............................................................................8 1.2.2 A unidade funcional do rim: o néfron.............................................9 1.3 Processos básicos funcionais no néfron....................................................10 1.3.1 Taxa de Filtração Glomerular (TFG)...........................................10 1.3.2 Modificações no líquido tubular ao longo do túbulo renal............12 1.4 Membrana capilar glomerular....................................................................13 1.5 Mecanismo renal de diluição de urina – Ingestão hídrica (diurese)............14 1.6 Mecanismo renal de concentração de urina – Restrição hídrica (antidiurese)..............................................................................................16 1.7 Furosemida e sua ação diurética..............................................................19 1.7.1 Propriedades farmacodinâmicas................................................20 1.7.2 Propriedades farmacocinéticas..................................................20 1.8 Fisiologia renal e o curso de farmácia........................................................20 2. ROTEIRO........................................................................................................22 2.1 Materiais (preparação pré-prática).............................................................22 2.2 Preparação pré-prática..............................................................................22 2.3 Materiais (aula prática)..............................................................................22 2.4 Metodologia...............................................................................................23 3. RELATÓRIO....................................................................................................24 3.1 Introdução..................................................................................................24 3.2 Metodologia...............................................................................................24 3.3 Resultados e discussões...........................................................................27 3.4 Conclusão..................................................................................................29 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...............................................................30 1. INTRODUÇÃO 1.1 O rim e suas funções A preservação das concentrações normais de íons e água no sangue pelos rins, por meio do equilíbrio da ingestão dessas substâncias com a sua eliminação na urina, obedece ao princípio do balanço de massas (SILVERTHORN, 2017). Assim, procurando enfatizar a importância da função renal sobre o controle da homeostase, tem-se que: Os rins realizam suas funções mais importantes pela filtração do plasma e posterior remoção de substâncias do filtrado em taxas variáveis, dependendo das necessidades do corpo. Portanto, os rins “limpam” as substâncias indesejáveis do filtrado por excretá-las através da urina, enquanto devolve assubstâncias que são necessárias à corrente sanguínea (GUYTON, 2006, p. 307). Além da função de excreção de produtos indesejáveis do metabolismo e de substâncias químicas estranhas, regulação do equilíbrio de água e eletrólitos, os rins são responsáveis também pelo ajuste da osmolalidade dos líquidos corporais, ajuste da pressão arterial, regulação do equilíbrio ácido-base, função metabólica hormonal e gliconeogênese (GUYTON, 2006). Ainda segundo Silverthorn (2017), os rins, assim como tantos outros órgãos do corpo, atuam como grandes reservatórios. Muitas estimativas demonstram que a homeostasia só começa a ser afetada quando um indivíduo perde em torno de três quartos das funcionalidades do rim, como ocorre em um em cada 1000 nascimentos ou com pessoas que passaram por transplante, em que passam a viver apenas com um rim. Sobre a perda de função renal devido a doença, Berne (2009) afirma que um número elevado de doenças é capaz de prejudicar a função renal, resultando em insuficiência renal. Em algumas situações, o prejuízo funcional (déficit) é transitório, porém em outras a função declina gradativamente. Para entender melhor estas funções e os mecanismos que as envolvem com os prejuízos renais é necessário entender sobre a normalidade das funções renais. 1.2 Anatomia funcional dos rins Os rins são órgãos em par localizados na parede posterior do abdome, atrás do peritônio, em ambos os lados da coluna vertebral. No humano adulto, cada rim pesa em torno de 115 e 170 gramas, tendo por volta de 11 cm de comprimento, 6 cm de largura e 3 cm de espessura (BERNE, 2009). A figura 1 representa a estrutura interna de um rim aberto. Figura 1.1 – Estrutura interna do rim Fonte: Berne (2009) Ainda de acordo com Berne (2009), o lado medial de cada rim possui uma reentrância, em que passam as artérias, veias, nervos e a pelve renal. A visualização do rim cortado ao meio torna possível a visualização de duas regiões: externa, chamada córtex e interna, denominada medula. O córtex e a medula são formados por néfrons (as unidades funcionais do rim), vasos sanguíneos, linfáticos e nervos. A medula do rim humano se divide em massas cônicas, chamadas pirâmides renais. A base de cada pirâmide termina na papila que se encontra situada no cálice menor. Os cálices menores recolhem a urina de cada papila e, assim, aumentam de tamanho promovendo a formação de duas ou três bolsas abertas, os cálices maiores. Estes cálices drenam para a pelve, que constitui a região superior e expandida do ureter, que propele a urina da pelve para a bexiga urinária, por meio da contração da musculatura lisa que forma o ureter. 1.2.1 Circulação renal Referente à circulação sanguínea encontrada nos rins, é possível afirmar que é única e faz parte dos sistemas porta encontrados no organismo. O fluxo sanguíneo, para os dois rins, é dado da seguinte forma: A arteríola renal entra no rim pelo hilo e então se divide progressivamente para formar artérias interlobares, artérias arqueadas, artérias interlobulares e arteríolas aferentes, que terminam nos capilares glomerulares, onde grandes quantidades de líquido e de soluto são filtradas para iniciar a formação da urina. As extremidades distais dos capilares de cada glomérulo coalescem para formar a arteríola eferente, que forma uma segunda rede de capilares, os capilares peritubulares, que circundam os túbulos [...] os capilares peritubulares esvaziam-se nos vasos do sistema venoso, os quais correm paralelos aos vasos arteriolares e progressivamente formam a veia interlobular, veia arqueada, veia interlobular e veia renal, que deixa o rim pelo hino paralelo à artéria renal e ureter (GUYTON, 2006, p. 310). 1.2.2 A unidade funcional do rim: o néfron Segundo Aires (2008) cada néfron é formado pelo corpúsculo renal e uma estrutura tubular, conforme figura 2. As quatro porções que formam a estrutura tubular são na sequência denominadas de túbulo proximal, alça de Henle, túbulo distal e ducto coletor. Referente ao corpúsculo renal pode-se destrinchar informações e estrutura: O néfron inicia em uma estrutura oca globular, chamada de cápsula de Bowman, a qual envolve o glomérulo. O endotélio do glomérulo é unido ao epitélio da cápsula de Bowman, de modo que o líquido filtrado dos capilares passa diretamente para dentro do lúmen tubular. O conjunto formado pelo glomérulo e pela cápsula de Bowman é chamado de corpúsculo renal (SILVERTHORN, 2017, p. 594). Figura 1.2 – Estrutura do néfron Fonte: Silverthorn (2017) Aires (2008) ainda afirma que o túbulo proximal é composto por um segmento torcido e outro reto, podendo ou não atingir a medula. A alça de Henle começa de forma súbita no final da porção reta do túbulo proximal e, em geral, possui uma alça fina descendente e outra fina ascendente. Sabe-se também que o segmento fino da alça descendente nos néfrons corticais é curto e, nos néfrons justamedulares, é longo. Posteriormente, aparece a porção grossa ascendente da alça de Henle, sendo que nos néfrons corticais, inicia-se antes da curvatura da alça. Silverthorn (2017) diz que o néfron se torce e se dobra para trás sobre si mesmo, de tal forma que a parte final do ramo ascendente da alça de Henle passa entre ambas as arteríolas: aferente e eferente. Essa região é denominada aparelho justaglomerular. A característica marcante desta região é a proximidade do ramo ascendente e das arteríolas, permitindo a comunicação parácrina entre essas duas estruturas, uma característica imprescindível na autorregulação do rim. Aires (2008) completa afirmando que a região do aparelho justaglomerular é o local fundamental de controle do ritmo da filtração glomerular e do fluxo sanguíneo renal. Células especializadas aí existentes secretam a enzima renina que se envolve diretamente na regulação da pressão arterial sanguínea. Após o aparelho justaglomerular, existem três segmentos corticais: túbulo distal final, segmento de conexão e ducto coletor cortical. Os ductos coletores se deslocam do córtex para a medula e drenam o líquido na pelve renal. O líquido filtrado e modificado, a partir deste momento chamado de urina, flui da pelve renal para o ureter no seu caminho rumo à excreção. 1.3 Processos básicos funcionais no néfron Sobre os eventos que ocorrem no néfron é possível observar três processos básicos no néfron: filtração, reabsorção e secreção. A figura 3 mostra a ação dos três processos nas várias porções do túbulo renal. Assim, segundo Silverthorn (2017), filtração é o fluxo de líquido do sangue para o lúmen do néfron. O único local em que a filtração ocorre é apenas no corpúsculo renal, onde as paredes dos capilares glomerulares e da cápsula de Bowman são diferenciadas justamente para possibilitar o fluxo do líquido. O líquido filtrado é chamado de filtrado glomerular. Além disso, tudo que é filtrado nos néfrons é enviado à excreção na urina, a não ser que seja reabsorvido para o corpo. Depois de o filtrado deixar a cápsula de Bowman, este filtrado é modificado pelos processos de reabsorção e secreção. A reabsorção é um processo de transporte de substâncias localizadas no filtrado, do lúmen tubular de volta para o sangue através dos capilares peritubulares. A secreção retira, de maneira seletiva, moléculas do sangue e as inclui junto ao filtrado no lúmen tubular. Embora a secreção e a filtração glomerular desloquem substâncias do sangue para o interior do túbulo, a secreção é um processo mais seletivo que, geralmente, utiliza proteínas de membrana para transportar as moléculas por meio do epitélio tubular. 1.3.1 Taxa de Filtração Glomerular (TFG) Como resultado da interação entre as várias pressões no glomérulo e na cápsula de Bowman, é gerada uma filtração resultante do plasma com uma respectiva Taxa de Filtração Glomerular (TFG) que pode ser entendida e caracterizada como:A TFG é determinada pela soma das forças hidrostáticas e coloidosmóticas através da membrana glomerular que fornecem a pressão líquida de filtração e pelo coeficiente de filtração capilar glomerular Kf [...] a pressão líquida de filtração representa a soma das forças hidrostáticas e coloidosmóticas que tanto favorecem como se opõem a filtração através dos capilares glomerulares. Essas forças incluem a pressão hidrostática no interior dos capilares glomerulares (PG), que promove a filtração; a pressão hidrostática na cápsula de Bowman (PB) fora dos capilares, que se opõe à filtração e a pressão coloidosmótica das proteínas na cápsula de Bowman, que promove a filtração (GUYTON, 2006, p. 317). Ainda de acordo com Tortora (2000), a TFG é diretamente dependente de vários fatores. Por exemplo, as mudanças no tamanho das arteríolas glomerulares aferentes e eferentes podem alterar a TFG. A constrição da arteríola aferente diminui o fluxo sanguíneo no glomérulo, reduzindo a TFG. Já a constrição da arteríola eferente, que conduz o sangue para fora do glomérulo, aumenta a TFG. Além disso, Tortora (2000) comenta que existem três mecanismos de regulação da TFG: autorregulação renal, regulação hormonal e regulação neural. O primeiro mecanismo, autorregulação renal, é a habilidade dos rins de manter uma pressão sanguínea e uma TFG constantes, mesmo com as alterações na pressão sanguínea sistêmica. Quando a TFG está diminuída devido à presença sanguínea baixa, o filtrado com teor diminuído de íon sódio (Na+), íon cloreto (Cl-) e água flui à mácula densa. Esta região detecta a baixa quantidade de Na+, Cl- e água do filtrado e faz com que as células justaglomerulares reduzam a secreção de uma substância que promove a vasoconstricção. Isto promove a vasodilatação das arteríolas glomerulares aferente, permitindo que mais sangue flua nos capilares glomerulares, o que aumenta a TFG, reestabelecendo a homeostase. Em relação ao segundo mecanismo, regulação hormonal, tem-se a contribuição de dois hormônios: angiotensina II e peptídeo natriurético atrial (PNA). Na situação em que a pressão sanguínea e, por conseguinte, a TFG diminuem, as células justaglomerulaes e da mácula densa detectam a tensão diminuída e diminuição da quantidade de Na+, Cl- e água que chegam nessa porção do túbulo renal. Assim, como mecanismo de ajuste, ativa-se o sistema renina-angiotensina aldosterona: inicialmente, as células justaglomerulares secretam uma enzima denominada renina que atua numa proteína plasmática produzida no fígado, o angiotensinogênio, convertendo-a em angiotensina I. Quando esta substância formada passa através dos pulmões ocorre a conversão no hormônio ativo angiotensina II, por meio da ação da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA). As principais funções da angiotensina II sobre o sistema renal, em comunicação com outros sistemas, são: vasoconstricção de arteríolas, estimulação da secreção de aldosterona pela medula adrenal, estimulação do centro da sede no hipotálamo e, em especial, estimulação da secreção de ADH pela neuro-hipófise. Sobre a regulação neural, os rins, assim como outros órgãos, são inervados, principalmente, pela divisão simpática do Sistema Nervoso Autônomo (SNA) que, quando estimulada, promove a vasoconstricção das arteríolas aferente e eferente, diminuindo, assim, o fluxo de sangue que passa através delas. 1.3.2 Modificações no líquido tubular ao longo do túbulo renal As modificações das concentrações de soluto e água do líquido tubular, pelos processos de reabsorção e secreção ao longo do túbulo, promovem a formação de uma urina mais ou menos concentrada em determinadas substâncias. Segundo Silverthorn (2010), a formação da urina é o resultado final dos três processos, anteriormente elencados, que ocorrem nos rins e o processo e é caracterizado pela expressão: excreção = filtração – reabsorção + secreção. Ao chegar na porção mais distal do néfron, mantém mínima semelhança com o filtrado iniciado na cápsula de Bowman, onde glicose, aminoácidos e metabólitos importantes desaparecem, pois foram absorvidos para o sangue. A reabsorção e, num grau menor, a secreção determinam a composição final do filtrado. A figura 3 abaixo elucida os processos de reabsorção e secreção que ocorrem ao longo de todo o túbulo renal, sofrendo variações relativas em cada porção deste túbulo. Figura 1.3 – Funções do néfron Fonte: Silverthorn (2017) 1.4 Membrana capilar glomerular De acordo com Guyton (2006), a membrana capilar glomerular é similar à encontrada em outros capilares, com a exceção de possuir três camadas: endotélio capilar, membrana basal e uma camada de células epiteliais - os podócitos – em torno da superfície externa da membrana capilar. Conjuntamente, estas camadas formam uma barreira de filtração que, mesmo que com as três camadas filtra muitas centenas de vezes mais água e solutos do que uma membrana capilar normal. Apesar desta alta taxa de filtração, a membrana capilar glomerular, em condições normais, não filtra proteínas plasmáticas. A figura 4 mostra a disposição das camadas da barreira de filtração e outras estruturas, como os pedicelos dos podócitos. Figura 1.4 – Elucidação de estruturas do corpúsculo renal e barreira de filtração Fonte: Silverthorn (2017) Silverthorn (2017) completa o tópico descrevendo as características de cada camada desta membrana. A primeira barreira é o endotélio capilar. Os capilares glomerulares são capilares fenestrados com poros de diâmetro relativamente grande, que promovem que a maior parte dos componentes plasmáticos seja filtrada por meio do endotélio. Os poros são reduzidos o bastante, entretanto, para impedir que as células do sangue saiam do capilar. Proteínas carregadas negativamente, localizadas na superfície dos poros, também auxiliam a repelir as proteínas plasmáticas carregadas negativamente. A segunda barreira de filtração é a lâmina basal e consiste numa camada acelular de matriz extracelular que segrega o endotélio do capilar do epitélio da cápsula de Bowman. A lâmina basal é formada por glicoproteínas carregadas negativamente, colágeno e outras proteínas. Ela age como uma peneira grossa, eliminando a maioria das proteínas plasmáticas do líquido que é filtrado através dela. Guyton (2006) finaliza afirmando que a terceira e última parte da membrana glomerular é uma camada de células epiteliais – os podócitos - que reveste a superfície externa do glomérulo. Tais células não são ininterruptas, mas tem longas projeções semelhantes a pés – os pedicelos. Estas projeções recobrem os capilares glomerulares e se enlaçam uns com os outros, deixando pequenas fendas de filtração fechadas por uma membrana semiporosa. As células epiteliais, que possuem, assim como as outras, células negativas, fornecem restrições adicionais para a filtração de proteínas plasmáticas. A tabela 1 organiza informações referentes a filtrabilidade de certas substâncias pelos capilares glomerulares baseada no Peso Molecular (PM). Tabela 1.1 – Filtrabilidade de substâncias pelos capilares glomerulares tendo PM como ponto de análise Filtrabilidade de substâncias pelos capilares glomerulares baseada no Peso Molecular Substância Peso Molecular Filtrabilidade Água 18 1,0 Sódio 23 1,0 Glicose 180 1,0 Inulina 5.500 1,0 Mioglobina 17.000 0.75 Albumina 69.000 0,005 Fonte: Guyton (2006) As próximas sessões tratarão sobre os mecanismos renais de diluição e concentração de urina mediante a ação do hormônio antidiurético (ADH). 1.5 Mecanismo renal de diluição de urina – Ingestão hídrica/diurese Philiphs et al. (2008) menciona que a ingestão de água é controlada pela sensação de sede. O centro de controle da sede, que se situa no hipotálamo, é ativado com a elevação da pressão osmótica dos fluidos corpóreos e, no momento em que há uma diminuição do volumedo líquido extracelular, a sensação de sede acontece quando o organismo precisa de mais fluido. A média diária de ingestão oral de água, pelo adulto, é de 1.500 a 2.000 mL ou em volta de 30 a 40ml/kg de peso corpóreo. De acordo com Guyton (2006), em situações em que existe água em excesso no corpo e a osmolaridade dos líquidos corporais encontra-se reduzida, o rim é capaz de excretar urina com baixa osmolaridade, da ordem de 50 mOsm/litro, ou seja, uma concentração que é apenas cerca de um sexto da osmolaridade do líquido extracelular normal. Dessa forma, o mecanismo feedback, que atua por meio da regulação da excreção renal de água, é inibido por meio da diminuição da secreção do ADH pela hipófise posterior reduzindo, assim, a permeabilidade dos túbulos distais e ductos coletores à água, resultando na excreção de grandes quantidades de urina diluída. Os seis passos do mecanismo renal de diluição da urina, segundo Berne (2009), são os que se seguem: 1) Inicialmente, ocorre à entrada do fluido no segmento descendente fino da alça de Henle, proveniente do túbulo proximal. Este fluido é isosmótico em relação ao plasma refletindo, assim, na natureza isosmótica da reabsorção de água e do soluto no túbulo proximal; 2) Posteriormente, verifica-se a reabsorção de água à medida que o fluido desce pelo ramo descendente fino, situado mais profundamente na medula hiperosmótica, sendo isso resultante do gradiente osmótico criado pelo NaCl e pela ureia, presentes em concentrações elevadas no fluido intersticial. Como resultado, o fluido tubular na alça tem osmolalidade igual à do fluido intersticial ao seu redor; 3) O segmento ascendente fino é impermeável à água, porém é permeável ao NaCl. Por isso, conforme o fluido tubular se move para cima pelo segmento ascendente, o NaCl é reabsorvido passivamente, porque a concentração de NaCl no fluido tubular é maior do que no fluido intersticial. Assim, resulta desta etapa, um volume de fluido tubular que permaneceu inalterado, ao longo do comprimento do ramo ascendente fino, porém diminuído em relação a concentração do NaCl; 4) O líquido continua pelo segmento ascendente espesso da alça de Henle que é impermeável à água e ureia. Essa porção do néfron reabsorve, de forma ativa, o NaCl do fluido tubular e, assim, promove sua diluição. A diluição procede de tal forma, que esse segmento é, muitas vezes, referido como segmento diluidor do néfron. O fluido que parte do ramo ascendente espesso é hipo-osmótico quando comparado ao plasma; 5) Também são impermeáveis à ureia o túbulo distal e a parte cortical do ducto coletor que reabsorve ativamente NaCl. Na falta do ADH esses segmentos não são permeáveis à água. Dessa forma, quando o ADH está ausente ou presente em baixas quantidades, a osmolalidade do fluido do túbulo nesses segmentos é reduzida ainda mais, pois o NaCl é reabsorvido sem a água. Nessa situação, o fluido que sai da porção cortical do ducto coletor é hipo-osmótico com relação ao plasma; 6) O ducto coletor medular reabsorve, de forma ativa, NaCl. Mesmo em carência de ADH, tal segmento é parcialmente permeável à água e à ureia. A urina produzida, numa situação de ingestão hídrica, tem osmolalidade em torno de 50 mOsm/kg H2O ou mais baixa e possui mínimas concentrações de NaCl e ureia. A figura 5 mostra o esquema do mecanismo de excreção de urina diluída. Figura 1.5 – Mecanismo de excreção de urina diluída Fonte: Berne (2009) Berne (2009) observa que a ingestão de água também é motivada por fatores sociais e culturais. Portanto, indivíduos beberão água mesmo na falta da sensação de sede. Em condições normais, os rins são capazes de eliminar este excesso de água porque a sua capacidade máxima de excreção de urina é de 18L/dia. Entretanto, em algumas circunstâncias, o volume de água ingerido ultrapassa a capacidade dos rins de eliminar água, especificamente, acima de curtos períodos. Quando este fato acontece, os fluidos corpóreos tornam-se hipo-osmóticos. 1.6 Mecanismo renal de concentração da urina – Restrição hídrica/antidiurese Quando a desidratação é leve uma das primeiras consequências é a dificuldade na evacuação e diminuição do volume de urina. Algum tempo depois, a pele, os cabelos e os olhos ficam ressecados. O próximo sinal de que o corpo precisa de água é o aumento do cansaço e da sonolência, a redução no poder de concentração, apresentando também uma queda no fluxo de oxigênio. Segundo Silverthorn (2017), na desidratação grave, existem mecanismos que compensam e ajudam a reestabelecer a pressão normal do sangue, o volume do líquido extracelular (LEC) e a osmolalidade por meio de retenção do líquido para impedir perdas adicionais; provocação de reflexos cardiovasculares para aumentar a pressão arterial; e a estimulação da sede para que o volume normal de líquido e a osmolalidade possam ser reestabelecidos. De acordo com Berne (2009), os passos de 1-4 anteriormente referidos para diluição da urina são semelhantes aos para produção de urina concentrada. Assim, segue os dois outros passos que detalham o que é verificado para a concentração da urina (passos 5 e 6): 5) O fluido que alcança o ducto coletor é hipo-osmótico em relação ao fluido intersticial a sua volta, devido a reabsorção de NaCl pelo segmento ascendente da alça de Henle. Dessa forma, é definido um gradiente osmótico no ducto coletor. Na presença de ADH, que eleva a permeabilidade da última metade do túbulo distal e do ducto coletor, a água se movimenta por difusão para fora do lúmen tubular e a osmolalidade do fluido tubular sobe. Essa difusão de água para fora do lúmen do ducto coletor inicia o processo de concentração da urina. A osmolalidade máxima que o fluido no túbulo distal e na parte cortical do ducto coletor pode chegar é aquela do fluido intersticial e do plasma no córtex do rim. Mesmo que o fluido nesse ponto possua a mesma osmolalidade que o fluido que se deslocou pelo ramo descendente fino, sua composição foi bastante modificada. Devido à reabsorção do NaCl pelo segmento anterior do néfron, o NaCl representa quantidade muito menor na osmolalidade do fluido tubular. A osmolalidade do fluido tubular representa a presença de ureia e outros solutos. Na figura 6 é demostrado o mecanismo e passo a passo do aumento da permeabilidade à água no ducto coletor na presença de ADH; Figura 1.6 – Mecanismo do aumento da permeabilidade à água no epitélio do ducto coletor na presença de ADH Fonte: Silverthorn (2017) 6) Gradativamente ocorre o aumento da osmolalidade do fluido intersticial da junção entre o córtex renal e a medula. Portanto, existe gradiente osmótico entre o fluido tubular e o fluido intersticial ao longo de toda a extensão do ducto coletor medular. Em presença de ADH, que eleva a permeabilidade do ducto coletor medular à água, a osmolalidade do fluido tubular aumenta conforme a água é reabsorvida. Visto que as partes iniciais do ducto coletor são impermeáveis à ureia, ela continua no fluido tubular e sua concentração sobe. Além disso, em presença de altas concentrações de ADH, a permeabilidade da última porção do ducto coletor medular para a ureia é aumentada. Levando em conta que, no córtex e fora da medula, a concentração da ureia no fluido tubular foi aumentada pela reabsorção de água, ocorre que a concentração no fluido tubular torna-se superior a sua concentração no fluido intersticial e alguma ureia se movimenta para fora do lúmen tubular, para o interstício medular. A osmolalidade máxima que o fluido no ducto coletor medular pode alcançar é igual à do fluido intersticial ao seu redor. A urina produzida quando os níveis do ADH estão elevados tem osmolalidade de 1.200 mOsm/kg H2O e contém elevadas concentrações de ureia e outros solutos não reabsorvidos. Como a ureia no fluido tubular equilibra-se com a ureia no fluido intersticialmedular, sua concentração na urina é semelhante à do interstício. Diante de tais condições, o volume de urina pode ser tão baixo quanto 0,5 L/dia. A figura 7 mostra o esquema do mecanismo renal de concentração de urina. Figura 1.7: Mecanismo renal de concentração de urina Fonte: Berne (2009) Já a tabela 2 apresenta as duas propriedades preponderantes dos segmentos do néfron envolvidos na concentração e na diluição da urina: transporte e permeabilidade. É necessário ressaltar que a permeabilidade é proporcional ao número de sinais positivos utilizados: +, baixa permeabilidade; +++, alta permeabilidade; 0, impermeável. Tabela 1.2 – Propriedades de transporte e de permeabilidade dos segmentos do néfron que interferem na concentração e diluição da urina Segmento tubular Transporte Ativo Permeabilidade Passiva Efeito de ADH NaCl Ureia H2O Alça de Henle Ramo descendente fino 0 + + +++ Ramo ascendente fino 0 +++ 0 0 Ramo ascendente espesso +++ + 0 0 Aumento da reabsorção de NaCl Túbulo distal ++ + 0 0 Aumento da permeabilidade (apenas porção final) Ducto coletor Córtex + + 0 0 Aumento da permeabilidade de H2O Medula + + ++ + Aumento da permeabilidade de H2O e ureia Fonte: Berne (2009) 1.7 Furosemida e sua ação diurética A furosemida é um fármaco que possui rápida ação diurética. Inibe a reabsorção de eletrólitos (Na e Cl), principalmente no ramo ascendente da alça de Henle e, por conseguinte, diminui a reabsorção de água, desencadeando um aumento da diurese. Sabe-se também que possui ação vasodilatadora, que pode estar ligada com a diminuição da retenção de sódio e aumento na produção de prostaglandinas (FRANKLIN; et al., 2013). De acordo com a bula da Diuremida da ANVISA (2015), a ação diurética é consequência da inibição da reabsorção de cloreto de sódio nesta porção da alça de Henle. Dessa forma sabe-se que a excreção fracionada de sódio pode alcançar 35% da filtração glomerular de sódio. Os efeitos secundários do aumento da excreção de sódio são excreção urinária aumentada e elevação da secreção tubular distal de potássio. A excreção de íons cálcio e magnésio também é elevada. A furosemida interrompe o mecanismo de retorno – feedback - do túbulo glomerular da mácula densa, com o resultado de não redução da atividade salurética. A furosemida provoca estimulação dose-dependente do sistema renina-angiotensina-aldosterona. A eficácia anti-hipertensiva da furosemida é imputada ao aumento da excreção de sódio, diminuição do volume sanguíneo e da resposta do musculo liso vascular ao estímulo vasoconstritor. 1.7.1 Propriedades farmacodinâmicas Ainda conforme traz a Bula Diuremida ANVISA (2015), o efeito diurético da furosemida ocorre em torno de após 15 minutos após a administração da dose intravenosa e dentro de 1 hora após a administração da dose oral. O aumento dose- dependente da diurese e natriurese foi comprovado em indivíduos sadios utilizando doses de furosemida de 10mg até 100mg. A duração da ação é por volta de 3 horas depois de uma dose intravenosa de 20mg e de 3 a 6 horas após uma dose oral de 40mg em indivíduos sadios. O efeito da furosemida é diminuído, caso ocorra redução da secreção tubular ou da ligação da albumina intratubular ao fármaco. 1.7.2 Propriedades farmacocinéticas Em relação às propriedades farmacocinéticas do fármaco tem-se que: A furosemida é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal. O Tmáx é de 1 a 1,5 horas para os comprimidos de 40mg. A absorção do fármaco demonstra grande variabilidade intra e interindividual. A biodisponibilidade da furosemida em voluntários sadios é de aproximadamente 50% a 70% para os comprimidos. Em pacientes, a biodisponibilidade do fármaco é influenciada por vários fatores incluindo doenças de base, e pode ser reduzida a 30% (por exemplo, na síndrome nefrótica) [...] a influência da administração concomitante de alimentos na absorção da furosemida depende da forma farmacêutica. O volume de distribuição de furosemida é de 0,1 a 0,2 litros por kg de peso corpóreo. O volume de distribuição pode ser maior dependendo da doença de base (BULA DIUREMIDA ANVISA, 2015, p. 3). 1.8 Fisiologia renal e o curso de farmácia Compreender a fisiologia renal e aplicá-la ao curso de farmácia é uma das grandes vantagens em mesclar diferentes conteúdos na disciplina de Fisiologia e Biofísica II: o sistema renal é dependente de muitos outros sistemas, como cardiovascular, endócrino e nervoso; assim, é estudando este sistema onde se é possível perceber a tamanha integração entre os vários sistemas em nosso organismo. É de abismar que a função primária dos rins de excreção de resíduos do corpo demanda tanta complexidade e união de conhecimentos por parte dos estudantes da área da saúde e biológicas para tentar compreender a beleza da anatomia e funcionalidade deste órgão e do sistema como um todo. Mas, qual a verdadeira importância deste sistema para o curso de farmácia? Por que estes estudantes precisam compreender tão a fundo o que se passa dentro rins? De acordo com Durão (1979), a classe de fármacos dos diuréticos modifica os fenômenos normais de reabsorção e secreção tubular de água e sal em vários segmentos do néfron, através de diferentes mecanismos de ação. Jacobson; Kokko (1976) complementa afirmando que estes podem inibir direta ou indiretamente os processos iônicos de transporte ativo, modificar o equilíbrio das forças físicas tubulares e peritubulares, mudar a hemodinâmica renal, inibir enzimas das células tubulares ou se opor aos efeitos de hormônios endógenos. Assim, percebe-se que estes fármacos são potentes em modular a ação do hormônio endógeno ADH e, por conseguinte, modular a função renal de formação da urina. É essencial o conhecimento do estudante e do profissional farmacêutico sobre esta classe de fármacos, tendo em vista a disseminação destes e os efeitos colaterais que podem causar. Segundo Oliveira (2008), a remoção de um fármaco do organismo humano se procede por meio de várias vias: renal, biliar, intestinal, pulmonar, além do suor, saliva, secreção nasal, e, leite em mães que amamentam, sendo a via renal a mais importante. Compreende-se, assim, que a função principal dos rins de excreção de substâncias estende-se também para a excreção de muitos fármacos após atuação no organismo. Outro ponto que é necessário ressaltar é sobre a toxicidade de muitos fármacos. Os rins são responsáveis por eliminar também estas substâncias tóxicas ao corpo e isto se torna ainda mais relevante em pessoas idosas. Assim, são necessários os ajustes posológicos de certas drogas que, dependendo da dose, podem se tornar tóxicas. Diante disto, explica-se o porquê da tamanha importância do conhecimento sobre este sistema, em especial para a rotina e profissão do farmacêutico, sendo inclusive fundamental na assistência farmacêutica, visto que este profissional deve estar preparado para orientar sobre a utilização de medicamentos, em especial os diuréticos, a devida ingestão de líquidos e o perigo da prolongada restrição de líquidos. 2. ROTEIRO Para a preparação da aula prática, foi necessário a realização de reuniões para confecção do embasamento teórico e para o planejamento da aula. Dessa forma, o grupo reuniu-se na biblioteca da Universidade Federal de Alagoas (UFAL) em três dias divergentes para o estudo acerca de Fisiologia Renal e, principalmente, sobre restrição hídrica, além da elaboração de resumos e a organização da referida aula. Além disso, houveram discussões sobre a preparação pré-prática, diante da necessidade da confecção de material para a aula prática. 2.1 Materiais (preparação pré-prática): • Água; • Álcool 70%; • Canetas marcadoras; • Fitas coloridas; • Garrafa PET de 2,5L; • Proveta; 2.2 Preparaçãopré-prática Graduação da garrafa PET de 2,5L Para a realização dessa prática, é necessário fazer a graduação de uma garrafa PET. Para isso, utiliza-se uma proveta para fazer as medidas de 50 mL, para serem marcadas na garrafa PET com as canetas marcadoras, até um volume de 700 mL. Além disso, a garrafa PET deve ser lavada antes da graduação e esterilizada após da graduação (utilizando álcool 70%) e destacar com fita colorida, para diferenciá-la das garrafas dos outros voluntários. 2.3 Materiais (aula prática): • Álcool 70%; • Cálices farmacêuticos; • Fitas de glicose (glicosímetro); • Fitas de pH; • Fita métrica; • Garrafa PET graduada; • Luvas; • Máscaras; • Papel toalha; • Pipetas; • Tubo de 1,5 mL. 2.4 Metodologia 1) Os voluntários devem, juntamente, descansar durante 15 minutos, iniciando o processo de restrição hídrica. 2) Obtenção das medidas antropométricas do voluntário: a. Idade; b. Peso; c. Altura; d. Circunferências (pescoço, quadril, cintura e abdômen); e. Perfil alcoólico (bebe ou não). 3) Realizar as medições de urina excretada na garrafa PET graduada, por um período de tempo específico. 4) Registrar todos os acontecimentos ocorridos durante a prática, bem como a sintomatologia de cada voluntário; 5) Ao final, medir o pH e a taxa de glicose na urina de cada voluntário 6) Finalizar fazendo comparações com os resultados dos outros grupos (volume, pH, glicose). 3. RELATÓRIO 3.1 Introdução A aula prática, realizada no dia 27 de março de 2018, foi elaborada pelos alunos da turma de Farmácia (Farm034) da Universidade Federal de Alagoas (UFAL), sob a orientação da professora Luíza A. Rabelo, no laboratório de aulas práticas de Farmacologia da UFAL, como o tema de ingestão hídrica, restrição hídrica e uso da furosemida. Os alunos foram previamente divididos em 3 grupos, em que cada um ficou responsável por um tema. Além disso, cada grupo continha ao menos 1 “macho”, que foram os voluntários da referida aula, devido à maior facilidade da coleta de urina nas garrafas PETs graduadas, maior estabilidade fisiológica (hormonal, temperatura corpórea, etc.), além de possuírem a mesma faixa etária. 3.2 Metodologia Na quinta-feira (27/04) às 17h, os alunos se reuniram para dar início a prática, em que os voluntários descansaram por alguns minutos antes do começo das atividades, enquanto que os materiais foram colhidos e dispostos no laboratório. Figura 3.1: Materiais utilizados Fonte: elaborada pelos autores Figura 3.2: Materiais utilizados Fonte: elaborada pelos autores A prática deu início às 17h25, quando todos já estavam presentes, os voluntários haviam descansado e os materiais prontos. Assim, os voluntários começaram a ingestão hídrica, restrição hídrica e uso da furosemida no mesmo horário. As medidas antropométricas foram aferidas alguns minutos após o início da prática (com exceção do peso que foi registrado na balança do Hospital Universitário Prof. Alberto Antunes – HUPAA, algumas horas antes), o que pode acarretar alterações nos resultados, visto que deveria ser feito anteriormente ao início da atividade, durante os minutos de repouso. As medidas estão listadas abaixo: Tabela 3.1 – Medidas antropométricas Medidas Voluntário 1 Voluntário 2 Voluntário 3 Ingestão hídrica Restrição hídrica Furosemida Altura 174 cm 174 cm 172 cm Circunferência da cintura 81 cm 100 cm 74 cm Circunferência do quadril 88 cm 99 cm 95 cm Circunferência do pescoço 37 cm 39 cm 41 cm Idade 22 anos 19 anos 21 anos Peso 65 kg 81 kg 68 kg Perfil alcoólico Não bebe Não bebe Bebe Fonte: elaborada pelos autores Além disso, é importante ressaltar que a temperatura ambiente era de cerca de 20ºC, gerada através do uso do condicionador de ar. Ademais, foram registrados os momentos de cada ação e sintoma de cada voluntário durante o período de 17h25 (início da prática) até 18h50 (fim da primeira parte da atividade). Os registros podem ser observados nas tabelas abaixo: Tabela 3.2 – Registros do voluntário 1 Voluntário 1 (Ingestão hídrica) Hora Registro 17:25 Começo da ingestão hídrica 17:55 Ingestão de 1,5L de água 18:02 Urinar (350 mL) 18:20 Urinar (250 mL) 18:39 Urinar (150 mL) Fonte: elaborada pelos autores Tabela 3.3 – Registros do voluntário 2 Voluntário 2 (Ingestão hídrica) Hora Registro 17:25 Começo da restrição hídrica 18:00 Boca seca e amarga, calor 18:22 Boca "colando", saliva espessa, garganta seca 18:35 Pigarros 18:37 Urinar (< 25 mL) Fonte: elaborada pelos autores Tabela 3.4 – Registros do voluntário 3 Voluntário 3 (Furosemida) Hora Registro 17:25 Uso da furosemida + ingestão de 500 mL de água 17:50 Vontade de urinar 18:03 Urinar (100 mL) + vontade de urinar mais 18:16 Ingestão de 500 mL de água 18:25 Ingestão de 500 mL de água 18:30 Sonolência 16:40 Urinar (500 mL) Fonte: elaborada pelos autores Logo após, iniciou-se as medições do pH e da glicose presente na urina de cada voluntário, bem como as análises das cores das urinas e os volumes totais (VT) obtidos. Também houveram discussões acerca dos resultados obtidos. Figura 3.3 – Medição da glicose presente na urina (glicosímetro) Fonte: elaborada pelos autores Figura 3.4: Medição do pH Fonte: elaborada pelos autores Figura 3.5 – Medições, registros e discussões Fonte: elaborada pelos autores 3.3 Resultados e discussões Os resultados obtidos dos 3 voluntários foram bem dissemelhantes, principalmente dos volumes e da glicemia. Os volumes totais, cor da urina, índice glicêmico da urina e pH podem ser observados na tabela abaixo: Tabela 3.5 – Resultados obtidos Voluntário 1 Voluntário 2 Voluntário 3 Cor Amarelo escuro Amarelo escuro Amarelo claro Glicemia 15 mg/dL Erro na leitura Não detectável pH 5 - 6 5 - 6 5 – 6 VT 750 mL < 25 mL 600 mL Fonte: elaborada pelos autores Pode-se observar que os volumes foram bem distintos e significativos, visto que o voluntário 2 (restrição hídrica) obteve menos que 25 mL do volume total de urina em 85 minutos, ressaltando a retenção de líquidos em resposta às alterações fisiológicas momentâneas, enquanto que os volumes dos voluntários 1 e 3 (ingestão hídrica e uso da furosemida, respectivamente) foram bem maiores. Figura 3.6 – Volumes totais (VT) das urinas dos voluntários 1, 2 e 3 Fonte: elaborada pelos autores Apesar da ingestão da mesma quantidade de água total (1,5L), o voluntário 1 teve um volume total excretado maior que o voluntário 2. Isso pode ter ocorrido por razões fisiológicas, visto que são organismos diferentes, com hábitos distintos, e/ou pelo fato do voluntário 1 ter ingerido logo no começo todo o volume total de água, enquanto que o voluntário 2 ingeriu o volume total de forma fracionada. Além disso, é notório o alto índice glicêmico na urina do voluntário 1, que teve o teste realizado 2 vezes para ratificação. Isso ocorre devido às altas taxas de glicose no sangue que, ao serem filtradas pelos rins, não conseguem ser reabsorvidas devido à saturação das proteínas transportadoras. Ademais, o voluntário 2 teve como resultado o “erro 3” nas 2 tentativas realizadas, significando falha na leitura, e o voluntário 3 teve um resultado não detectado, visto que a concentração de glicose era muito baixa, o que é o ideal pois a glicose, em condições fisiológicas normais, é totalmente reabsorvida pelo organismo. Também pode-se observar que os valores do pH estão dento do padrão ideal (entre 5,5 e 7,0). Com o uso da furosemida, o pH poderia ter sido menor, visto que o uso de diurético tem esse efeito, por uma parte ser excretada na urina. Figura 3.7 – pH da urina do voluntário 1 Fonte: elaborada pelos autores Figura 3.8 – pH da urina do voluntário 2 Fonte: elaborada pelos autoresPor fim, pode-se concluir que as urinas dos voluntários 1 e 2 estavam bem escuras (concentradas), enquanto que a urina do voluntário 3 estava bem clara (diluída), evidenciando que o uso da furosemida atua aumentando o volume de líquido excretado, por ser um diurético, tornando a urina mais diluída. 3.4 Conclusão Em virtude dos fatos mencionados, pode-se concluir que a realização da aula prática sobre Fisiologia Renal foi de grande importância para os alunos da disciplina de Fisiologia e Biofísica II, visto que houve um nítido aprendizado sobre o assunto discutido, pois são essas interações dos alunos que permitem uma maior fixação do conteúdo. Assim, além da maior fixação do assunto, pôde-se observar os efeitos da ingestão hídrica, restrição hídrica e do uso da furosemida nos organismos dos voluntários, além do aprendizado da análise das urinas coletadas. Portando, é evidente a importância da conscientização do uso racional de medicamentos e da boa alimentação, evitando excessos, bem como uma correta ingestão de água, para um bom funcionamento do sistema renal e, assim, do organismo. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS GUYTON, A. C.; HALL, J. E. Tratado de Fisiologia Médica. 11ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2006. BERNE, R. B.; LEVY, M. N. Tratado de Fisiologia Humana. 6ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. SILVERTHORN, D. U. Fisiologia Humana – Uma abordagem integrada. 7ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. AIRES, M. M. Fisiologia. 3ª ed. Rio de janeiro: Guanabara Koogan, 2008. DURÃO, V. Farmacologia renal dos diuréticos. Lisboa: 1979. FRANKLIN, B.; TRINDADE, D. F.; JÚNIOR, D. A. A.; RODRIGUES, M. Q.; FARIAS, R. A. F. Interações de furosemida com nutrientes. In: Anais do 12º Congresso Brasileiro de Medicina de Família e Comunidade, 2013. JACOBSON, H. R.; KOKKO, J. P. Diuretic: sites and mechanisms of action. 1976. OLIVEIRA, E. A. S. Meia-vida das drogas, biodisponibilidade – biotransformação e excreção de fármacos. 2008. PHILLIPS, B. J.; ROLLS, M. L.; LEDINGHAM, J. G. G.; MORTON, J. J. Body fluid changes, thirst and drinking in man during free acess to water. 1984. TORTORA, G. J. Corpo humano: fundamentos de anatomia e fisiologia. 4ª ed. São Paulo: Artmed, 2004. DIURIMIDA (FUROSEMIDA). CHIMITI, R. C. A. Anápolis: GeoLab Indústria Farmacêutica S/A, 2015. Bula de remédio.
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