ANTI-INFLAMATÓRIOS

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ANTI-INFLAMATÓRIOS
CASO CLÍNICO 01
Mulher, 28 anos, relata que estava caminhando no shopping com sapatos de salto quando
se desequilibrou em um desnível do assoalho e “torceu” o tornozelo. No dia seguinte
procurou o pronto-atendimento de ortopedia, pois sentia dor intensa e dificuldade para
deambular. No momento do exame apresentava dor, hematoma, edema e a área estava
quente ao toque. O médico solicitou radiografia para avaliar a existência de fraturas, o que
foi descartado após o exame.
Descartada a fratura, o que os sinais e sintomas apresentados pela paciente
sugerem?
Sugere uma inflamação aguda, devido ao tempo e aos sinais flogísticos da inflamação.
Sinais flogísticos: edema,dor, vermelhidão (rubor), calor e perda da função.
Qual conduta você adotaria?
Indicar uma imobilização da área, crioterapia, gelo, repouso e prescrever um medicamento
AINEs (anti-inflamatórios não esteroides).
Preescreveria algum fármaco para alívio dos sintomas? qual? justifique
AINEs, funcionam por meio da inibição da função da enzima ciclo-oxigenase (COX) e,
assim, reduzem a produção de prostaglandinas.
CASO CLÍNICO 02
Mulher, 64 anos, costureira de uma fábrica de roupas, hipertensa há 8 anos, em uso de
losartana (100 mg/dia). Em consulta de rotina de cardiologista relatou que, há
aproximadamente 4 meses, começou a sentir as articulações dos dedos das mãos
inchadas, quentes, dolorosas, associada à rigidez matinal nas articulações que perdurava
por até 2 horas e relacionou esses sintomas à grande carga de trabalho manual da sua
atividade profissional. Progressivamente, passou a sofrer também de fortes dores nas
articulações das mãos e dos pés, posteriormente envolvendo punhos, cotovelos, ombros,
joelhos e região reumatologista. Diante do quadro, a paciente foi encaminhada para uma
consulta com um reumatologista. Na consulta, ao exame físico, articulações
metacarpofalângicas, interfalângicas proximais, punhos e joelhos estavam edemaciados e
quentes. Referiu que, após o início dos sintomas, passou a ter extrema dificuldade para
executar sua atividade profissional e de cuidado pessoal (pentear-se, escovar os dentes…),
principalmente pela manhã, mesmo após o alívio da rigidez. Após exames complementares
foi diagnosticado com artrite reumatóide.
Que tipo de processo inflamatório é característico da artrite reumatóide?
Doença autoimune, onde ocorre um processo inflamatório crônico. Nesse caso faz o uso de
corticoides, para frear o processo de inflamação, atuando em várias vertentes, não somente
nas prostaglandinas.
- O tratamento farmacológico prescrito para evitar a progressão da doença foi Metotrexato
(15 mg/semana) e Prednisona (10mg/dia por 2 semanas e 5 mg/dia por 3 meses).
- Para alívio das dores e edema foi prescrito naproxeno (2x/dia por 2 meses) associado a
omeprazol (20mg/dia em jejum).
O tratamento farmacológico prescrito para evitar a progressão da doença foi: Metotrexato
(imunossupressor)
Prednisona (corticóide - ação nuclear) - inicialmente 10 mg/dia por 2 semanas (uso agudo -
período curto) e 5 mg/dia por 3 meses (uso crônico - período longo - dose menor porque
tem menor chance de causar supressão do eixo - impedindo a progressão da doença, pois
não tem cura).
MENOR A DOSE (ESQUEMAS POSOLÓGICOS) É MELHOR PARA O PACIENTE.
→ o corticoide é uma “bomba”
→ efeito colateral dos corticoides: supressão das adrenais.
→ omeprazol - protetor gástrico - inibidor de bomba de prótons - diminui o ácido clorídrico.
O médico indicou esse medicamento junto com o naproxeno, para proteger a mucosa
gástrica.
→ O médico indicou o naproxeno (AINEs)??
OBJETIVO DA AULA:
• Diferenciar os AINEs e AIEs de acordo com seus mecanismos de ação
• Conhecer o emprego clínico dos anti-inflamatórios
• Discutir as indicações e principais contra-indicações de cada uma das classes dos
anti-inflamatórios
QUESTÕES NORTEADORAS:
• Como ocorre o processo inflamatório e quais são os principais mediadores envolvidos?
• Como é o mecanismo de ação dos AINEs e dos AIEs?
• Quais as principais indicações e contra-indicações dos AINEs e dos AIEs?
• Quais os principais efeitos colaterais dos AINEs e dos AIEs?
INFLAMAÇÃO
A inflamação é uma resposta normal do organismo como forma de defesa devido alguma
lesão tecidual, isso pode ocorrer através de uma queimadura, uma bactéria, radiação,
trauma, infecção, entre outros motivos e essa reação então tem como objetivo destruir
qualquer invasor presente no organismo. Quando ocorre esse processo é ativado então
uma cascata de reações com eventos bioquímicos, vasculares e celulares.
FISIOLOGIA DA INFLAMAÇÃO
A resposta inflamatória é a inicial da lesão tecidual ou celular, fazendo com que ocorra um
aumento de permeabilidade vascular e migração dos leucócitos (principalmente os
leucócitos, que tem como principal função a defesa do organismo). Os principais sinais
numa inflamação são os cincos sinais cardinais; calor (aquecimento), rubor (vermelhidão),
tumor (inchaço), dor e perda de função, todas essas respostas são geradas por subtâncias
do plasma, do endotélio, dos leucócitos e das plaquetas, as quais são responsáveis por
regular a inflamação. Dentre esses mediadores químicos da inflamação tem as
prostaglandinas (principal precursor é o ácido araquidônico, que influencia no processo
inflamatório) que tem como função aumentar a ação capilar do vaso, atraindo cada vez mais
leucócitos para o local da lesão. A produção do ácido araquidônico pode ser feita através
de duas vidas, a ciclo-oxigenase e a via lipoxigenase.
Via ciclo-oxigenase: envolve duas isoformas (COX-1 e COX-2) e é responsável pela
síntese das prostaglandinas (PGs), tromboxanos e prostaciclinas.
• COX-1 (constitutiva) – importante na regulação da homeostase.
• COX-2 (induzida e constitutiva) – importante no processo inflamatório e constitutivamente
no endotélio, cérebro, intestinos, rins, testículos, ovários, tireóide, pâncreas.
• COX-3 (isoforma da COX-1) – encontrada no cérebro, na medula espinal e coração.
Via lipoxigenase: responsável pela síntese final de moléculas como os leucotrienos, porém
não está diretamente relacionada à ação dos anti-inflamatórios.
FARMACOCINÉTICA
A absorção dos AINES é rápida (entre 1 a 4 horas) e sua meia vida varia, porém no geral
tem uma ação curta (menos de seis horas, incluindo ibuprofeno, diclofenaco, cetoprofeno e
indometacina) já a ação prolongada tem mais de seis horas (naproxeno , celecoxibe ,
meloxicam , nabumetona e piroxicam).
INFORMAÇÕES SOBRE OS AINEs:
- Tem absorção no trato gastrointestinal
- tem picos de concentração de 1-4 horas
- metabolismo hepático
- excreção renal
TRATO GASTROINTESTINAL
PROSTAGLANDINA E2: Tem como principal função aumento da vasodilatação e aumento
da permeabilidade vascular, fazendo com que tenha um aumento de muco e bicarbonato no
trato gastrointestinal. A PGE2 aumenta a sensibilidade à dor e outros estímulos que
interagem com as citocinas, causando então a febre.Isso acontece porque ela age como
sensibilizadores nociceptores (hiperalgesia) que estimulam os centros hipotalâmico de
termorregulação.
PROSTAGLANDINA D2: A PGD2 é o principal metabólito da via da cicloxigenase nos
mastócitos; em conjunto com PGE2 e PGF2-alfa (que se distribuem mais amplamente e é
responsável pela contração do útero, ou seja, as mulheres ao sentirem cólica e tomarem um
anti-inflamatório inibe a prostaglandina F2, fazendo com que o útero relaxe, eliminando a
dor), causa vasodilatação e potencializa a formação de edema (inibição da agregação
plaquetária).
PROSTAGLANDINA I2: A prostaglandina I2 (prostaciclina) predomina no endotélio vascular
e atua causando vasodilatação e inibição da adesividade plaquetária., fazendo com que
tenha um aumento no muco e no bicarbonato do trato gastrointestinal.
A principal limitação no uso dos AINES são os seus efeitos gastrointestinais que estão entre
os mais graves. Os efeitos colaterais podem variar desde leve dispepsia até hemorragia
maciça causada por úlcera gástrica perfurada, como resultado de inibição da produção de
prostaciclina.A irritação gástrica também pode ser causada por irritação direta dos próprios
medicamentos. Embora os inibidores de COX-2 sejam mais específicos para a enzima
COX-2, alguns ainda retêm certa inibição de COX-1, causando risco de sangramento
gastrintestinal, embora menos que AINEs não-específicos.
RENAIS
Sob condições fisiológicas normais, a prostaciclina e o óxido nítrico levam ao relaxamento
do músculo liso no endotélio vascular e, portanto, à vasodilatação.
- PGE e PGI mantém a vasodilatação compensatória na arteríola aferente em resposta à
norepinefrina ou angiotensina II
- Especialmente em pacientes com comprometimento renal, pacientes idosos, cardiopatas
ou hepatopatas:
A inibição de produção de prostaciclinas pode levar a uma taxa menor de filtração
glomerular, retenção de sal e água, e lesão renal aguda.
A prostaglandina I2 (prostaciclina) - anti agregante, predomina no endotélio vascular e atua
causando vasodilatação e inibição da adesividade plaquetária., fazendo com que tenha um
aumento no muco e no bicarbonato do trato gastrointestinal. O tromboxano A2
(pró-agregante), predominante nas plaquetas, causa efeitos contrários como vasoconstrição
e agregação plaquetária.
RESPIRATÓRIO
Um mecanismo de ação proposto é que a inibição do metabolismo do ácido araquidônico
pela COX leve ao aumento na produção de leucotrienos. Os leucotrienos têm ações
broncoconstritoras diretas.
O paciente tem asma e desenvolveu uma dispneia, tosse, o que aconteceu com esse
paciente? Os AINEs podem causar crise de asma, uma vez que a redução da formação de
prostanoides pela inibição da COX, aumenta a via da lipooxigenase causando aumento dos
cis leucotrienos que atuam levando à broncoespasmo.
NÃO ESTEROIDAIS - AINEs
Fármacos que apresentam propriedades analgésicas, antipiréticas e anti-inflamatórias
usados no tratamento dos sintomas da inflamação.
AÇÃO ANALGÉSICA (CONTROLE DA DOR): Os AINEs diminui as PGs (prostaglandinas)
que sensibilizam nociceptores a mediadores inflamatórios como bradicinina, ILs e histamina,
respondendo menos a dor, devido a diminuição da prostaglandina e a consequente
diminuição da sensibilização.
Exemplo: bursite, artrite, dor de dente, cefaléia, dores musculares, cólica, etc.
AÇÃO ANTIPIRÉTICA (CONTROLE DA FEBRE): IL-1, IL-6, TNF-α no hipotálamo
induzem a produção de PGE2 que aumenta a taxa de disparos dos neurônios alterando a
termorregulação.
- AINEs impede a produção de PGE2.
CLASSIFICAÇÃO DOS AINEs QUANTO A SUAS AÇÕES
AINEs ATÍPICOS: fármacos que são bons antitérmicos e analgésicos, mas NÃO são bons
anti-inflamatórios.
Exemplo: ácido acetilsalicílico (AAS), paracetamol e dipirona.
AINEs TÍPICOS: todos os outros, exceto os que são atípicos.
▪ Não Seletivos: inibem COX-1 e COX-2.
▪ Seletivos: inibem a COX-2.
Os seletivos reduzem prostaciclinas e por isso causam agregação plaquetária e formação
de trombos.
AINEs ATÍPICOS
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS)
- AINE mais prescrito.
- Bloqueio irreversível da COX-1 - fisiológica (modifica a enzima).
- Usos: dor leve e moderada, cefaléia, mialgia, artralgia, anti-agregante plaquetário.
- Contra indicados em caso de suspeita de dengue.
- Efeitos farmacológicos:
- Anti-inflamatório: interfere na biossíntese de PGs (efeitos em doses altas (1g, 4-6 h )
- Analgésico: eficácia para reduzir dor de baixa a média intensidade (325 - 650 mg, 4-6 h)
- Antipirético: reduz a temperatura de forma rápida e eficaz
- Antiagregante plaquetário: 100 até 325 mg
- Uso crônico de AAS: para cirurgias, suspender o uso ~10 dias antes do procedimento.
AA (ACIDO ARACDONICO)
Produz prostaciclina, no vaso faz vasodilatação (efeito autócrino).
Célula endotelial:
- Ácido araquidônico por ação de COX 1 produz PGI2 que ocasiona vasodilatação.
- TXA2 por aumento de Ca2 + leva à vasoconstrição.
Plaqueta:
- PGI2 causa diminuição da agregação.
- TXA2 por aumento de Ca2+ leva à agregação plaquetária
MECANISMO DE AÇÃO DO AAS:
- Inibição irreversível de COX 1.
- Redução de TXA2 leva a redução da agregação plaquetária.
BAIXAS DOSES DE AAS, BAIXA QUANTIDADE DE TROMBOXANO.
IMPORTANTE: A Cox 1 é inibida ate 325mg, acima disso o fármaco vai começar a inibir
COX2, diminuindo prostaglandina, que diminui o efeito de agregante plaquetário.
PARACETAMOL (ACETAMINOFENO)
- Muito utilizado em crianças, para reduzir a febre e alívio de dor
- Menos efeitos em plaquetas e TGI – pois é um fraco bloqueador de COX-1
- Extremamente hepatotóxico (cuidado com a dose – não exceder 4g/dia)
- Tratamento de intoxicação por paracetamol:
• Lavagem gástrica com carvão ativado
• N-acetilcisteína – em casos de que o fármaco já foi absorvido. A N-acetilcisteína é um
fármaco antioxidante.
Farmacodinâmica
- Efeitos analgésicos e antipiréticos fortes
- Efeitos anti-inflamatórios menos pronunciados
Efeitos indesejáveis
- Reações cutâneas alérgicas - hipersensibilidade
- Lesão renal
- Hepatotoxicidade
Contraindicações
- Hipersensibilidade ao fármaco
- IR (insuficiência renal) ou comprometimento hepático
Farmacocinética
- Via oral
- Rapidamente absorvido
• Altas doses à Bioativação à Saturação das enzimas hepáticas à Hepatotoxicidade
• Meia vida 2-4h (doses terapêuticas) 4-8h (doses tóxicas)
Por que ocorre a hepatotoxicidade?
O paracetamol ao ser metabolizado, em caso de ingestão de doses, haverá indução de
morte dos hepatócitos. Isso ocorre pois, a glutationa (GSH), que é um antioxidante
endógeno que é produzido na via das pentoses fosfato. O excesso do metabólito NAPBQI
irá se associar com a glutationa causando a inativação/destruição da glutationa. Dessa
forma, irá acontecer estresse oxidativo que leva a morte celular. Outras formas de levar a
morte celular é a associação de NAPBQI com proteínas de membrana, que irá destruí-las
ou ele pode causar a peroxidação de lipídeos de membrana ou pode se oxidar a grupos
tióis. A inibição da morte celular não será completa, porém será bem reduzida.
Resumido: A hepatotoxicidade é causada pelo estresse oxidativo, decorrente do excesso do
metabólito NAPBQI, que irá induzir a morte de hepatócitos.
DIPIRONA
Farmacodinâmica
- Efeitos analgésicos, antipirético e espasmolítico
- Efeitos anti-inflamatórios menos pronunciados
- Pró-droga – metabolização de 1a passagem
- Inibição COX 1 e 2 (?) – ainda não é bem definido cientificamente
- Inibição de síntese de prostaglandinas no SNC
- Possível inibição COX-1 SNC – causando a inibição da síntese de prostaglandinas,
favorecendo a diminuição da temperatura, em caso de febre
Efeitos Indesejáveis
- Reações cutâneas alérgicas
- Agranulocitose (redução de neutrófilos, basófilos, eosinófilos)
- Aplasia medular (deficiência medular) – diminuição de produção das células da medula
- Hipotermia pode ocorrer
Contraindicações
- Hipersensibilidade ao fármaco
- Função da medula óssea prejudicada ou doenças do sistema hematopoiético
- Com deficiência congênita da glicose-6-fosfato- desidrogenase (G6PD) – Anemia
Hemolítica
Farmacocinética
- Não está completamente elucidado
- VO, IM, IV
- Efeito analgésico em 30-60 min após administração e duram cerca de 4h
AINEs TÍPICOS
INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX
ÁCIDO ACÉTICO: diclofenaco (cataflam e voltarem), indometacina, etodolaco e cetorolaco
(toragesic).
ÁCIDO PROPIÔNICO: naproxeno, ibuprofeno e cetoprofeno
ÁCIDO ENÓLICO: meloxicam (melocox), piroxicam (feldene)