ESTEROIDOGÊNESE, DESENVOLVIMENTO PUBERAL E CICLO MENSTRUAL

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TUTORIA 2 
ESTEROIDOGÊNESE, DESENVOLVIMENTO PUBERAL E CICLO 
MENSTRUAL 
 
 
 
 
 
O colesterol representa a matéria-prima da esteroidogênese. Excetuando- 
se a placenta, todos os órgãos produtores de esteroides são capazes de 
produzir colesterol no retículo endoplasmático liso a partir de radicais 
acetatos. No entanto, essa produção não é suficiente, e a maior parte 
desse precursor usado na esteroidogênese é de origem sérica. O colesterol 
é transportado na circulação sanguínea por lipoproteínas de baixa 
densidade (LDL), as quais são ligadas a receptores de membrana 
específicos nas células dos órgãos esteroidopoéticos, o que possibilita a 
entrada do colesterol na célula. 
1ª Reação: após sua entrada na célula, o colesterol tem sua cadeia lateral 
quebrada em C20-C22 por ação da desmolase oxidante, dando origem à 
pregnenolona. 
2ª Reação: a pregnenolona sofre ação da enzima 3β-desidrogenase-delta- 
5-isomerase, convertendo-a em progesterona após oxidação da hidroxila 
em C3 e mudança da ligação dupla para C4-C5. A pregnenolona e a 
progesterona passam, então, a seguir em vias paralelas - delta 5 e delta 4, 
respectivamente. As reações imediatas são comuns às duas sequências, 
originando produtos diferentes. 
3ª Reação: tanto a pregnenolona quanto a progesterona sofrerão ação da 
17-α-hidroxilase, dando origem à 17-hidroxipregnenolona e à 17- 
hidroxiprogesterona, respectivamente. Esses produtos poderão, então, 
seguir a via que dará origem aos androgênios e estrogênios ou aquela que 
dará origem aos hormônios do córtex da suprarrenal. 
4ª Reação: a 17- hidroxipregnenolona e a 17-hidroxiprogesterona sob a 
ação da enzima 17-20-carbono-carbono-liase (anteriormente nomeada 
desmolase) darão origem à desidroepiandrosterona (DHEA) e 
androstenediona, respectivamente. 
5ª Reação: a desidroepiandrosterona e androstenediona, por ação da 17- 
β-hidroxiesteroide-desidrogenase, se transformarão em androstenediol e 
testosterona, que são androgênios terminais. 
6ª Reação: a testosterona sofre a ação de um conjunto de reações 
enzimáticas denominado aromatização e origina a estrona e o estradiol. 
7ª, 8ª, 9ª e 10ª Reações: a progesterona e a 17-hidroxiprogesterona podem, 
sob o efeito da 21-hidroxilase, transformar-se em 11-desoxicorticosterona e 
11-desoxicortisol que, sob ação da 11-hidroxilase, darão origem à 
corticosterona e ao cortisol, respectivamente. 
ETAPAS DA ESTEROIDOGÊNESE: 
ESTEROIDOGÊNESE 
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A esteroidogênese se processa mediante uma cascara esteroide na 
suprarrenal, no ovário e nos tecidos periféricos, processo que é controlado 
parcialmente pela ação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e do 
hormônio luteinizante (FH). 
No ovário, a testosterona e a androstenediona apresentam produção 
máxima no meio do ciclo, sendo produzidas pelo folículo, pelas células 
estromais e, em menos quantidade, pelo corpo lúteo. 
A impregnação androgênica resultante, em uma criança do sexo feminino, 
conduz ao aparecimento de sinais característicos, como adrenarca, 
virilização da genitália externa, acne, odor corporal típico de adultos e 
aceleração da maturação óssea. 
 
 
O colesterol plasmático penetra na célula ao mesmo tempo que é 
sintetizado no retículo endoplasmático liso a partir de radicais acetatos. A 
clivagem do colesterol acontece em nível mitocondrial, originando a 
pregnenolona, a qual desencadeia no retículo endoplasmático liso a 
síntese de hormônios esteroides, segundo a diferenciação dos órgãos 
secretores. 
Inicialmente são formados a progesterona, os androgênios e os estrogênios. 
No entanto, a síntese dos principais corticoides impõe o retorno dos 
precursores às mitocôndrias para a síntese de cortisol, corticosterona e 
aldosterona. 
VIAS INTRACELULARES DA ESTEROIDOGÊNESE: 
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ESTEROIDOGÊNESE NA FASE FOLICULAR: 
 
 
A esteroidogênese placentária depende completamente do colesterol 
materno, já que não é capaz de sintetizar os esteroides femininos a partir do 
acetato. Compõe-se de duas etapas independentes, uma vez que não 
dispõe da 17-α-hidroxilase para realizar a transposição do C-21 para C-19. 
 
A placenta pode realizar a esteroidogênese até a obtenção da 
progesterona, sendo essa metabolizada na gestante e no feto e servindo 
como substrato para a síntese dos hormônios do córtex da suprarrenal. No 
entanto, não é capaz de sintetizar androgênios, apesar de metabolizá-los 
sempre que nela penetrem. Essa peculiaridade parece representar um 
mecanismo de proteção fetal contra a influência de esteroides sexuais 
externos. O DHEAS, de origem materna e fetal, é convertido em 
androstenediona e testosterona e esses, por sua vez, em estrona e estradiol. 
respectivamente. Esses quatro hormônios se elevam na gestação. 
O aspecto mais significativo da esteroidogênese placentária corresponde 
à concepção de uma via particular de síntese do estriol, utilizando como 
substrato o DHEAS de origem fetal sob a influência da gonadotrofina 
coriônica e do ACTH. 
A formação dos hormônios esteroides é dada a partir do estímulo das 
gonadotrofinas, o FSH e o LH. A esteroidogênese ovariana acontece no 
córtex, mais especificamente nas células da teca e da granulosa, que 
exercem papéis complementares, formando o “sistema de duas células”. 
 
Os folículos primários armazenados no 
ovário desde o período intrauterino iniciam 
seu desenvolvimento independente da 
ação hormonal até o estágio pré-natal. No 
início de cada ciclo é iniciada a produção 
hormonal estimulada pelo FSH, que 
possibilita o desenvolvimento folicular. 
As células da teca contêm apenas 
receptores para o LH. Quando o LH se liga 
a esses receptores, esse hormônio passa a 
ativar, via AMPc, o complexo enzimático 
responsável pela conversão do colesterol 
em androstenediona e testosterona. Esses 
hormônios passam, então, por difusão, 
para a célula da granulosa, onde servirão 
de substrato para a produção de 
estrogênios. Nos folículos pré-antrais (ou 
seja, folículos primários multilaminares), os androgênios nas células da 
granulosa também contribuem para a ativação do complexo de 
aromatização. 
Nas células da granulosa, o FSH, também via AMPc, ativa o complexo 
enzimático denominada aromatização. A partir de uma cadeia de reações 
enzimáticas, a androsterona e a testosterona são convertidas em estrona e 
estradiol. 
ESTEROIDOGÊNESE PLACENTÁRIA: ESTEROIDOGÊNESE OVARIANA: 
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No folículo pré-natal (folículo primário multilaminar), a produção de 
estrogênio estimula a proliferação das células da granulosa e é verificado 
aumento do líquido folicular, formando uma cavidade no folículo e 
transformando-o em folículo antral (folículo secundário). 
Os folículos antrais (folículos secundários) sob a influência do FSH, mantém 
seu crescimento e produção crescente de estrogênio e determinarão a 
diminuição da secreção de FSH pela hipófise, causando a redução da 
atividade da aromatase e consequentemente a androgenização 
intrafolicular e a atresia. Entretanto, um dos folículos recrutados não sofre 
ação da queda do FSH, passando por transformações que permitem o seu 
crescimento, e passa a apresentar receptores para LH nas células da 
granulosa, evento fundamental para que ocorra a ovulação. 
A inibina é outra substância, de natureza proteica, produzida nos ovários e 
que age sinergicamente ao estrogênio inibindo principalmente a secreção 
de FSH e, consequentemente, aumentando a ação do LH sobre a síntese 
de estrogênios nas células da teca. Portanto, essas células convertem, com 
eficiência, androgênios em estrogênios, principalmente emestradiol, que é 
um estrogênio potente. Já a ativina exerce importante atividade autócrina, 
aumentando a ação do FSH e diminuindo a do LH a partir do crescimento 
da produção de seus receptores. 
Para que a produção hormonal na fase lútea seja adequada é preciso que 
a fase folicular tenha ocorrido normalmente. O acúmulo de receptores deLH nas células da granulosa na fase folicular garante a luteinização do 
folículo roto e, portanto, a adequada esteroidogênese do corpo lúteo. Um 
dos importantes papéis do LH na fase lútea inicial é estimular a produção 
de receptores de membrana para LDL no corpo lúteo. Esses receptores 
garantem a entrada, nas células, do colesterol, substrato para a produção 
de estradiol e progesterona. 
As células do corpo lúteo também produzem sob o efeito do LH, a inibina A 
que em associação com o estradiol e a progesterona, será responsável por 
inibir a liberação de FSH, consequentemente impedirão um novo 
desenvolvimento folicular. Com a luteinização aumentam as 
concentrações da desmolase da 17-hidroxidesidrogenase, ampliando, 
assim, a produção de estrogênio e progesterona, com a progesterona 
apresentando seu pico máximo cerca de 8 dias após o pico de LH. 
Após 14 dias, o corpo lúteo deve continuar sendo estimulado pela 
gonadotrofina coriônica humana (HCG), que contém uma molécula muito 
semelhante à do LH e, portanto, ocupa seus receptores. Caso isso não se 
verifique, o corpo lúteo se degenera, transformando-se em corpo albicans. 
 
 
Após a ovulação, o folículo roto passa por uma série de transformações 
estruturais, bioquímicas e hormonais, transformando-se em corpo lúteo. 
Na fase lútea, as células da granulosa se tornam mais proeminentes do que 
as da teca. Assim, passam a produzir estradiol e progesterona sob o estímulo 
de LH, mesmo em baixas doses. Apesar do sistema de duas células continuar 
existindo, o papel do FSH no estímulo à produção de estradiol passa a ser 
substituído pelo do LH. No corpo lúteo, a secreção de estradiol e 
progesterona ocorre de modo intermitente, acompanhando os pulsos de 
LH. 
ESTEROIDOGÊNESE NA FASE LÚTEA: 
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PUBERDADE PRECOCE: 
 
A puberdade marca a transição fisiológica normal da infância para a 
maturidade sexual e reprodutiva. Cada marco das alterações hormonais e 
anatômicas, durante essa fase, representa o espectro do que é 
considerado “normal”. Com a puberdade, as características sexuais 
primárias do hipotálamo, da hipófise e dos ovários sofrem, inicialmente, um 
intrincado processo de maturação. Essa maturação leva ao 
desenvolvimento complexo das características sexuais secundárias, 
envolvendo mamas, pelos e genitália, além de aceleração limitada no 
crescimento corporal. 
O primeiro sinal de puberdade nas meninas consiste no aparecimento do 
broto mamário-telarca. Esse sinal ocorre, usualmente, entre 10 e os 12 anos 
de idade, sendo dependente principalmente da secreção de estrogênio. 
 
 
A telarca pode se iniciar antes dos 8 anos e é encontrada com maior 
frequência em meninas com menos de 2 anos. Essa maturação prematura 
da mama é chamada telarca precoce. Difere da puberdade precoce por 
ser benigna, autolimitada e desenvolver-se isoladamente, sem outros sinais 
de desenvolvimento puberal. 
Suspeita-se de telarca precoce quando durante a consulta de 
acompanhamento se observa crescimento de tecido mamário ou 
maturação do mamilo mínimos, mas a estatura da menina mantém-se 
dentro do percentil estabelecido. O monitoramento do crescimento 
corporal e das alterações mamárias pode ser suficiente, mas, para aquelas 
com aumento de estatura ou de peso, ou com outras alterações puberais, 
recomendam-se exames adicionais para puberdade precoce. Portanto, 
talvez haja indicação de análise da curva de crescimento e do estágio de 
Tanner da paciente, assim como estudo radiográfico da idade óssea e 
dosagem das gonadotrofinas. 
A idade óssea pode ser explicada considerando-se as alterações em 
tamanho e formato dos ossos à medida que a criança se desenvolve. Tais 
mudanças podem ser visualizadas radiograficamente e correlacionadas 
com a idade cronológica. Assim, a idade óssea radiográfica é a média de 
idade em que as crianças atingem um estágio particular de maturação 
óssea. As meninas com excesso prematuro de estrogênio, em razão de 
puberdade precoce, apresentam aceleração da taxa de crescimento, 
evolução rápida na idade óssea, cessação precoce do crescimento e, 
eventualmente, baixa estatura. A idade óssea pode ser determinada em 
muitos sítios do esqueleto, mas a mão e o punho esquerdos são os mais 
usados. 
 
A telarca precoce é indicada por idade óssea 
sincrônica e até 1 ano da idade cronológica. No 
entanto, se a idade óssea estiver avançada em 
dois ou mais anos, a puberdade terá se iniciado e 
recomenda-se investigação para puberdade 
precoce. Naquelas com telarca prematura 
isolada, os níveis séricos de estradiol podem estar 
levemente elevados, o que é encontrado mais 
comumente em lactentes com peso muito baixo 
ao nascer. Além disso, os níveis séricos de 
gonadotrofina estão baixos. Na maioria dos casos, 
o desenvolvimento prematuro das mamas regride 
ou se estabiliza, e o tratamento consiste em tranquilização com vigilância 
cuidadosa buscando por outros sinais de puberdade precoce. 
 
A puberdade precoce pode ser encontrada em ambos os sexos, mas o 
feminino é mais afetado. Para as meninas, a puberdade precoce 
historicamente foi definida como desenvolvimento de mamas ou de pelos 
pubianos em idade inferior a 8 anos. 
O desenvolvimento puberal prematuro pode resultar de diversas etiologias. 
Essas causas foram categorizadas com base na patogênese e incluem 
puberdade precoce central, puberdade precoce periférica, puberdade 
precoce heterossexual e variações temporais da puberdade normal. A 
maioria das meninas submetidas à investigação para puberdade precoce 
DESENVOLVIMENTO PUBERAL 
TELARCA PRECOCE: 
 
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apresenta desenvolvimento puberal normal, que apenas iniciou-se antes do 
período-padrão e não se origina em patologia subjacente. No entanto, 
como muitas das etiologias subjacentes à puberdade precoce produzem 
sequelas significativas, as meninas com desenvolvimento puberal precoce 
devem ser submetidas à avaliação completa quando identificadas. 
PUBERDADE PRECOCE CENTRAL (GONADOTROFINA- 
DEPENDENTE): 
A ativação precoce do eixo hipotálamo-hipófise-ovário leva à secreção de 
GnRH, ao aumento da síntese de gonadotrofina e, consequentemente, ao 
aumento dos níveis dos esteroides sexuais gonadais. 
Os sintomas de puberdade precoce central são similares àqueles da 
puberdade normal, com desenvolvimento das mamas, pelos pubianos, 
crescimento rápido e menstruações eventuais – contudo, em idade 
precoce. Os testes incluem avaliação da idade óssea com radiografia da 
mão e do punho esquerdos. Nas meninas afetadas, observa-se maturação 
óssea avançada. Além disso, os níveis séricos de FSH, LH e estradiol 
encontram-se aumentados para a idade cronológica e 
caracteristicamente estão na faixa esperada para a puberdade. 
O tratamento é feito com administração de um agonista do GnRH, que 
serve para infrarregular os gonadotrofos da hipófise e inibir a liberação de 
FSH e LH. Os níveis de estrogênio caem e, em geral, há regressão acentuada 
do tamanho das mamas e do útero. Se o tratamento for instituído após a 
menarca, as menstruações serão suspensas. 
 
 
 
PUBERDADE PRECOCE HETEROSSEXUAL: 
PUBERDADE TARDIA: 
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PUBERDADE PERIFÉRICA (GONADOTROFINA-INDEPENDENTE): 
 
Esse quadro é caracterizado por ausência de liberação pulsátil de GnRH, 
níveis baixos de gonadotrofinas hipofisárias e, ainda assim, aumenta das 
concentrações séricas de estrogênio. 
Embora a origem seja variável, a causa mais comum é o tumor de células 
da granulosa. A puberdade precoce é um achado frequente e resulta da 
produção de estrogênio nos cistos ovarianos, que são comuns nessas 
meninas. 
Nas meninas com puberdade precoce periférica, os níveis de estrogênio 
caracteristicamente estão elevados e os níveis séricos de LH e FSH estão 
reduzidos. A determinação da idade óssea demonstra idade avançada, e 
a estimulação do GnRH não apresenta elevação nos níveis séricos de LH. 
O tratamento da puberdade precoce periférica consiste na eliminação do 
estrogênio. Para pacientes comexposição exógena, a suspensão da fonte 
de estrogênio, como pílulas ou cremes hormonais, é suficiente. Se for 
encontrado tumor ovariano ou suprarrenal secretores de estrogênio haverá 
indicação de excisão cirúrgica. 
 
Essa condição costuma ser causada por aumento da secreção de 
androgênio pela glândula suprarrenal ou pelo ovário. Entre as causas estão 
tumores ovarianos ou suprarrenais secretores de androgênio, hiperplasia 
suprarrenal congênita, síndrome de Cushing e exposição exógena a 
androgênios. 
O tratamento deve ser direcionado à correção da etiologia subjacente. 
menarca precoces descrevem o desenvolvimento puberal precoce de 
tecido mamário, pelos pubianos e menstruações, respectivamente. Cada 
uma se desenvolve de forma isolada e sem evidências de desenvolvimento 
puberal. 
A telarca precoce é um diagnóstico de exclusão, e a investigação para 
puberdade precoce nessas meninas revela idade óssea compatível com a 
cronológica. Verificam-se níveis normais de FSH e LH, normais ou 
discretamente elevados de estradiol, exame ultrassonográfico da pelve 
normal e crescimento normal. 
O tratamento consiste em vigilância cuidadosa e tranquilização da 
paciente e sua família de que o restante do desenvolvimento puberal 
ocorrerá na idade normal. 
 
A puberdade é considerada tardia se nenhuma característica sexual 
secundária estiver presente aos 13 anos de idade, o que é mais do que dois 
desvios-padrão da média de idade, ou se as menstruações não tiverem sido 
iniciadas aos 16 anos de idade. A puberdade tardia afeta 3% das 
adolescentes, e como causas estão anovulação crônica, retardo 
constitucional, anormalidades anatômicas, hipogonadismo 
hipergonadotrófico e hipogonadismo hipogonadotrófico. Sendo a causa 
provável um retardo na reativação do sistema gerador de pulso de GnRH. 
As pacientes podem ser tratadas com dose baixa de estrogênio até que 
haja evolução da puberdade, momento em que o estrogênio pode ser 
suspenso. Durante o tratamento com dose baixa de estrogênio, não é 
necessário introduzir progesterona, uma vez que, na puberdade precoce, 
há um longo período similar de estrogênio sem oposição antes dos ciclos 
ovulatórios. 
 
 
Embora as diretrizes padronizadas em função da idade reflitam com 
precisão o período de desenvolvimento puberal na maioria das meninas, 
há quem inicie a puberdade mais cedo. Os termos telarca, adrenarca e 
VARIAÇÕES DA PUBERDADE NORMAL: 
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As mudanças sexuais podem ser acompanhadas pelos estágios de tanner, 
que avaliam nas meninas a variação da mama e dos pelos pubianos. Há 5 
estágios para cada um desses marcos, desde a infância ate a maturidade. 
DESENVOLVIMENTO NORMAL (TANNER) 
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CICLO MENSTRUAL: 
A hipófise anterior segrega o hormônio folículo-estimulante (FSH) e o 
hormônio luteinizante (LH) por influência de hormônios hipotalâmicos 
liberadores das gonadotrofinas segregados no sistema venoso portal 
hipotalâmico-hipofisário. 
O FSH promove a maturação dos folículos ovarianos primordiais em folículos 
de Graaf, que segregam o estradiol. Em geral, a primeira resposta aos níveis 
crescentes de estrogênio se reflete no aumento do tamanho e da 
pigmentação da aréola e na formação de volume de tecido mamário logo 
abaixo da aréola. O estrogênio promove o desenvolvimento da por ductal 
da mama e a progesterona, dos lóbulos e alvéolos. Entretanto, para que 
ocorra a diferenciação completa da glândula mamária é importante a 
ação da insulina, do cortisol, tiroxina, da prolactina e do hormônio do 
crescimento (GH). 
Para a indução estrogênica para divisão da célula epitelial primordial é 
necessária a presença da insulina. A diferenciação final da célula epitelial 
alveolar em célula láctea madura necessita da prolactina após exposição 
prévia ao cortisol e insulina. Todo o processo depende ainda de 
quantidades mínimas de tiroxina. Assim, o desenvolvimento adequado das 
mamas ocorrerá na condição de normalidade endócrina organismo. 
Pequenas deficiências, no entanto, podem s compensadas por excesso de 
prolactina. 
A ovulação pode ocorrer desde a menarca, mas norma dós mente os ciclos 
menstruais primeiros 2 anos após a m narca são anovulatórios e irregulares. 
Assim, sem a fase lútea o eixo hipotálamo-hipófise-ovário fica 
desequilibrado, resultando em maior estímulo estrogênico não oposto pela 
progesterona. Dessa maneira, o epitélio ductal se desenvolve mais 
simultaneamente ao tecido conjuntivo, que ganha volume elasticidade, 
vascularização e depósitos de gordura. Com passar do tempo os folículos 
maduros começam a ovular e corpo lúteo a produzir a progesterona, 
promovendo o desenvolvimento alveolar 
Os cinco estágios de Tanner do desenvolvimento mamário: 
 
 
 
 
 
 
O ciclo menstrual pode ser definido como o conjunto de eventos endócrinos 
interdependentes do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HHO) e as 
consequentes modificações fisiológicas no organismo, visando à 
preparação para a ovulação e para uma futura gravidez. 
Durante cada ciclo menstrual, dois processos reprodutivos principais 
ocorrem: 
1. Maturação folicular por estímulo hormonal e liberação de um óvulo 
a partir de um dos ovários e 
2. Preparação do útero para receber o embrião, caso ocorra 
fertilização. 
Por convenção, o 1º dia da menstruação é considerado o 1º dia do ciclo. 
A duração do ciclo normal varia de 21 a 35 dias (média de 28 dias). O fluxo 
menstrual dura aproximadamente dois a seis dias, com uma perda 
sanguínea de 20 a 60ml. 
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• Polimenorreia: ciclos menstruais mais curtos com intervalo <21 dias. 
• Oligomenorreia: ciclos menstruais mais longos com intervalo >35 dias. 
• Menorragia: fluxo menstrual aumentado com volume >80mL. 
• Hipomenorreia: fluxo menstrual reduzido com volume <20mL. 
O eixo Hipotálamo-Hipófise-Ovário (HHO) é o cerne do estudo do ciclo 
menstrual. Mediante hormônios específicos secretados por cada 
compartimento e sob a influência de mecanismos de retroalimentação 
positivos ou negativos, o ciclo menstrual se completa. 
O ciclo menstrual normal ocorre devido à perfeita interação entre os 
diversos compartimentos do organismo feminino, principalmente entre 
hipotálamo, hipófise, ovários e os órgãos efetores, útero e endométrio. O 
útero, portanto, não entra diretamente nessa interação. Apesar de sua 
fundamental importância na concepção, desempenha um papel 
eminentemente passivo. 
 
 
O hipotálamo, que é uma parte do diencéfalo e está localizado na 
base do cérebro, entre o quiasma óptico e o terceiro ventrículo, é dividido 
anatomicamente em três regiões: anterior, tuberal e posterior. Cada uma 
dessas regiões é subdividida em porções medial e lateral. 
As células do hipotálamo são altamente especializadas e apresentam 
características tanto de neurónios como de céluIas endócrinas, 
produzindo neuropeptídeos hormonais. Entre os neuro-hormônios 
liberados pelo hipotálamo estão: 
• Hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH): age sobre a hipófise e 
estimula a liberação das gonadotrofinas. 
• Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH): regula a 
liberação do hormônio do crescimento (GH). 
• Hormônio liberador da corticotrofina (CRF): regula a secreção do 
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). 
• Hormônio liberador da tireotrofina (TRH): regula a secreção do hormônio 
estimulador da tireoide (TSH). 
Desempenha um papel central na iniciação do ciclo menstrual, mas não 
atua de forma independente. 
 
O Hormônio Liberador de Gonadotrofinas (GnRH) constitui um dos principais 
produtos de liberação do hipotálamo. É um decapeptídeo secretado de 
forma pulsátil pela porção do hipotálamo conhecida como núcleo 
arqueado ou infundibular. Esse hormônio é captado e transportado pelo 
plexo capilar até a circulação porta-hipofisária. 
O GnRH é único entre os hormônios de liberação porque controla 
simultaneamente a secreção de dois hormônios (gonadotrofinas) pelas 
células gonadotróficas basofílicas da hipófiseanterior (adeno-hipófise), que 
correspondem ao Hormônio Folículo Estimulante (FSH) e Hormônio 
Luteinizante (LH). Os pulsos de GnRH são modulados pelo sistema supra- 
hipotalâmico norepinefrina-dopamina, com influência estimuladora da 
norepinefrina e inibidora da dopamina. 
A secreção do GnRH varia em frequência e amplitude em todo o ciclo 
menstrual, o que é imprescindível para um ciclo normal. A fase folicular se 
caracteriza por pulsos frequentes e de pequena amplitude. Na fase folicular 
tardia, há um aumento da frequência e na amplitude destes pulsos. Durante 
FUNÇÃO HIPOTALÂMICA HIPOTÁLAMO: 
EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-OVÁRIO (HHO): 
 
HIPÓFISE: 
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a fase lútea, há um aumento gradativo do intervalo entre os pulsos, ou seja, 
há uma diminuição progressiva da frequência dos pulsos. A amplitude nessa 
fase é maior do que na fase folicular, mas diminui progressivamente no 
transcorrer de duas semanas. Assim, há uma redução progressiva da 
amplitude dos pulsos na fase lútea, mas estes apresentam amplitude maior 
do que na fase folicular. A modificação na frequência de pulso do GnRH 
permite a variação do FSH e do LH durante todo o ciclo menstrual. 
O hipotálamo é responsável pela secreção de outros fatores de liberação 
hipofisários, além do GnRH, como a Dopamina, que inibe a síntese de 
prolactina, considerada o fator de inibição da secreção de Prolactina (PRL). 
O Hormônio Tireotrófico (TRH) é considerado o maior estimulador da síntese 
de PRL. 
 
A hipófise se divide em adeno-hipófise (região anterior) e neuro-hipófise 
(região posterior). A glândula comunica-se com o hipotálamo através do 
sistema porta-hipofisário. Portanto, ela é dependente do hipotálamo para 
exercer atividade secretora de hormônios. 
ADENO-HIPÓFISE OU HIPÓFISE ANTERIOR: 
 
Sabe-se que o GnRH, originário do hipotálamo, age diretamente sobre as 
células gonadotróficas basofílicas da hipófise anterior, estimulando-as a 
secretar o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo estimulante (FSH) 
na circulação. A adeno-hipófise é também responsável pela secreção de 
outros hormônios reguladores, tais como: TSH, ACTH, GH e prolactina. 
NEURO-HIPÓFISE OU HIPÓFISE POSTERIOR: 
 
O hipotálamo é a fonte de toda a produção hormonal da neuro-hipófise. E 
os dois hormônios secretados por ela são a ocitocina e a vasopressina, a 
qual é também denominada de Hormônio Antidiurético – ADH. 
MECANISMOS DE RETROCONTROLE: 
 
Retroação, retrocontrole ou feedback corresponde à influência dos 
hormônios ovarianos sobre as gonadotrofinas hipofisárias e hipotalâmicas. 
Na maior parte do ciclo menstrual, o retrocontrole é inibitório, ou seja, os 
hormônios ovarianos inibem a síntese e liberação das gonadotrofinas 
hipofisárias (FSH e LH), evitando o desenvolvimento de múltiplos folículos 
gonadais. 
A retroação pode ser de alça longa (ovário-hipotálamo), curta (ovário- 
hipófise; hipófise-hipotálamo) ou ultracurta (hipotálamo, hipófise e ovário 
sobre as próprias secreções). 
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RETROCONTROLE NEGATIVO: 
 
É o bloqueio da secreção hipofisária e/ou hipotalâmica pelos hormônios 
esteroides (estradiol e progesterona) e não esteroides (inibina). Neste 
contexto, é possível concluir que retroação negativa consiste na inibição do 
eixo HHO. 
RETROCONTROLE POSITIVO: 
 
Caracteriza-se pelo aumento da liberação de gonadotrofinas mediada 
pelos hormônios ovarianos. Este tipo de retroação é observado no período 
puberal: o estradiol produzido pelos ovários é capaz de estimular a síntese 
de LH. 
No meio do ciclo menstrual (14º dia), há pico de estradiol (rápida elevação 
plasmática), que culmina por elevar os níveis sanguíneos de LH, resultando 
na ovulação propriamente dita. Quando os níveis de estrogênio estão 
baixos, há estímulo à secreção de gonadotrofinas hipofisárias para 
estimularem mais intensamente o ovário. 
@resumosdamed_ 13 
 
CICLO OVARIANO: 
 
A divisão do ciclo menstrual dá-se por: (a) Ciclo Ovariano, que pode ser 
subdividido em três fases – folicular, ovulatória e lútea; a fase folicular se 
estende do 1º dia da menstruação até o dia do pico de LH (no meio do 
ciclo). A fase ovulatória inclui três fenômenos principais: recomeço da 
meiose I (do oócito no estágio de diplóteno) após o pico de LH; pequeno 
aumento na produção de progesterona 12 a 24 horas antes da ovulação 
(luteinização); e rotura folicular propriamente dita. Já a fase lútea 
compreende o período da ovulação até o aparecimento da menstruação. 
No entanto, há referências que incluem apenas duas fases (folicular e 
lútea). Neste caso, a fase folicular consistirá no período em que o folículo 
dominante é selecionado e desenvolvido até se tornar um folículo maduro. 
Já a fase lútea compreenderá o período da ovulação até o aparecimento 
da menstruação; e (b) Ciclo Uterino, que também pode ser subdividido em 
três fases – proliferativa, menstrual e secretora. No entanto, de forma 
análoga ao que acontece no ciclo ovariano, alguns autores consideram 
apenas duas fases (proliferativa e secretora). 
 
O desenvolvimento folicular é um processo contínuo e dinâmico que só se 
interrompe quando a reserva ovariana termina, isto é, os folículos crescem 
e entram em atresia continuamente, mesmo durante a infância pré- 
puberal, gestação, ciclos anovulatórios, uso de anticoncepcional oral e 
perimenopausa. 
FASE FOLICULAR: 
 
A fase folicular é a primeira do ciclo menstrual. Nessa fase, acontece uma 
sequência ordenada de eventos, que assegura o recrutamento de uma 
nova coorte de folículos para a seleção do folículo dominante. Nela, o 
folículo destinado à ovulação passa pelos estágios de folículo primordial, 
folículo primário, folículo pré-antral, antral e pré-ovulatório. O resultado 
desse desenvolvimento folicular é, comumente, um único folículo maduro 
viável. Este processo dura cerca de 10 a 14 dias. Vale lembrar que a 
duração do ciclo menstrual é determinada pela variação na duração da 
fase folicular, ou seja, o tempo necessário para que o folículo se desenvolva 
e atinja sua maturidade. 
O aumento do FSH é o sinal para o recrutamento folicular. O FSH aumenta 
a produção estrogênica, promovendo o crescimento da granulosa e 
estimulando a atividade da aromatase. Ao longo desse processo, o FSH e o 
estrogênio aumentam a quantidade de receptores para FSH. O FSH 
promove uma multiplicação das células cuboides da granulosa e uma 
diferenciação das células estromais circunjacentes em camadas celulares 
concêntricas denominadas de teca interna e teca externa. As células da 
teca produzem androstenediona e testosterona sob efeito do LH. As células 
da granulosa produzem estradiol a partir dos androgênios, sob estímulo da 
aromatase (dependente de FSH). O folículo dominante caracteriza-se por 
uma maior atividade da enzima aromatase (que lhe permite uma maior 
produção de estradiol), um maior número de receptores de FSH e por uma 
expressão de receptores de LH também nas células da granulosa. 
FASE OVULATÓRIA: 
 
A ovulação ocorre cerca de 10 a 12 horas após o pico máximo de LH e 
cerca de 24 a 36 horas após o pico do estradiol. O início do pico do LH é o 
marcador mais confiável para a determinação da ovulação, acontecendo 
cerca de 34 a 36 horas antes da ruptura folicular. Para a completa 
maturação do oócito é necessário que os níveis de LH sejam mantidos por 
pelo menos 14 a 27 horas. O pico do LH induz o retorno da meiose, a 
luteinização da granulosa (as células da granulosa aumentam e se tornam 
vacuolizadas), a expansão do cumulus oophorus e a síntese de 
prostaglandinas necessárias para a ruptura folicular com a liberação de um 
oócito maduro, em estágio de metáfase II (MII). A meiose só será 
completada após a fertilização do oócito por um espermatozoide. O 
aumento dos níveis de LH provoca o aumento progressivo na produção de 
progesterona, o que leva a umfeedback negativo na hipófise sobre a 
liberação do LH. Além desse efeito central, a progesterona estimula a ação 
de enzimas proteolíticas que darãomargem à destruição do colágeno, 
propiciando maiores distensão e afinamento da parede folicular para que 
ocorra a ovulação. 
CICLO MENSTRUAL NORMAL 
@resumosdamed_ 14 
 
CICLO UTERINO: 
FASE LÚTEA: 
 
Sua duração é normalmente fixa e é de 14 dias. O aumento dos níveis de 
progesterona de forma aguda caracteriza esta fase. O pico máximo ocorre 
em torno do oitavo dia após a ovulação, coincidentemente com os maiores 
níveis estrogênicos e com a maior vascularização do endométrio. Uma vez 
liberado o oócito, a estrutura dominante passa a ser chamada de corpo 
lúteo ou corpo amarelo. Antes da ruptura do folículo e liberação do óvulo, 
as células da granulosa começam a aumentar de tamanho e assumem um 
aspecto caracteristicamente vacuolado, associado ao acúmulo de 
pigmento amarelo, a luteína. O fator determinante da nomenclatura desta 
fase e do corpo amarelo é o acúmulo desse pigmento amarelado, a luteína, 
nas células da granulosa. O funcionamento lúteo normal requer um 
desenvolvimento folicular pré-ovulatório adequado, sobretudo um estímulo 
apropriado de FSH e um ininterrupto apoio tônico do LH, o que resulta em 
síntese e secreção adequada de estradiol e progesterona. Sabe-se da 
necessidade de estrogênio para a síntese de receptores de progesterona 
no endométrio. O estrogênio da fase lútea é necessário para que ocorram 
as alterações induzidas pela progesterona no endométrio após a ovulação. 
A cada pulso de LH existe um aumento na concentração de progesterona. 
A progesterona atua tanto centralmente quanto no interior do ovário, na 
supressão de novos crescimentos foliculares. Estes pulsos de LH são maiores 
no início da fase lútea e diminuem gradativamente até valores baixos na 
fase lútea tardia, que favorece a atuação de fatores que levam à luteólise, 
caso a gravidez não se concretize, esse mecanismo faz com que o corpo 
lúteo regrida. Logo após a luteólise, o suprimento de sangue do corpo lúteo 
diminui, secreção de progesterona e estrogênio reduz-se bastante, e as 
células lúteas sofrem apoptose e se tornam fibróticas. Assim é formado o 
corpo albicans (corpo branco). Se ocorrer gravidez, a hCG produzida no 
início da gestação “salva” o corpo lúteo da atresia ligando-se e ativando o 
receptor de LH nas células lúteas. A esteroidogênese do corpo lúteo, 
estimulada pela hCG, mantém a estabilidade endometrial até que a 
produção de esteroides placentários seja suficiente para assumir essa 
função no final do primeiro trimestre. 
Portanto, quando são consideradas apenas duas fases do ciclo ovariano, a 
fase lútea compreende o período da ovulação até o aparecimento da 
menstruação. Quando são consideradas três fases, a fase lútea consiste no 
período em que o folículo ovulatório se converte em corpo lúteo. O 
aumento dos níveis de progesterona de forma aguda caracteriza este 
período do ciclo menstrual. 
 
Em um ciclo menstrual ovulatório, ocorrem alterações anatômicas e 
funcionais específicas nos componentes glandulares, vasculares e estromais 
do endométrio para implantação. Essas alterações endometriais definem o 
ciclo uterino e espelham a atividade do estradiol e da progesterona. O 
estroma endometrial é constituído de uma matriz de tecido conectivo 
dispersa entre fibras colágenas e elásticas. Histologicamente, há três 
camadas no endométrio: (a) Profunda ou Basal, não responde 
funcionalmente aos hormônios ovarianos, inclui os fundos de saco 
glandulares; (b) Média ou Esponjosa, ocupa a maior parte da espessura do 
endométrio e reage intensamente aos estímulos hormonais; e (c) Superficial 
ou Compacta, inclui a região do colo das glândulas bem como o epitélio 
superficial. 
O ciclo uterino também é dividido em fases histológicas, sendo elas 
determinadas pelos diferentes estímulos dos hormônios produzidos pelos 
ovários: endométrio menstrual, endométrio proliferativo, endométrio 
secretor. 
ENDOMÉTRIO MENSTRUAL: 
 
Caracteriza-se por uma ruptura irregular do endométrio, que ocorre pela 
interrupção da secreção das glândulas endometriais na ausência de 
implantação embrionária. Esta sequência de eventos ocorre devido ao 
término da vida funcional do corpo lúteo, o que ocasiona a redução da 
produção de estrogênio e progesterona. A diminuição dos níveis desses 
hormônios leva a reações vasomotoras, perda decidual e à menstruação. 
Prostaglandinas são produzidas durante todo o ciclo menstrual, mas 
apresentam maior concentração no período menstrual. 
@resumosdamed_ 15 
 
O fluxo menstrual para como resultado dos efeitos combinados da 
vasoconstricção prolongada, colapso tecidual, estase vascular e 
reparação induzida pela ação estrogênica. A camada basal do 
endométrio permanece intacta, e pode assim iniciar a reparação da 
camada funcional. 
ENDOMÉTRIO PROLIFERATIVO: 
 
Corresponde à fase folicular no ovário. Após três a quatro dias de 
menstruação, o endométrio inicia sua regeneração, e cresce rapidamente 
em resposta ao estímulo estrogênico. No início, as glândulas endometrias 
são pequenas, tubulares e curtas. No final desta fase, tornam-se alongadas 
e tortuosas. O estroma é denso. 
ENDOMÉTRIO SECRETOR: 
 
Corresponde à fase lútea no ovário. Caracteriza-se pela atuação da 
progesterona produzida pelo corpo lúteo em contraposição à ação 
estrogênica. As glândulas endometriais se encontram em processo 
progressivo de dilatação, tornando-se cada vez mais tortuosas. O estroma 
é edemaciado. Os vasos sanguíneos apresentam-se espiralados. 
O estroma permanece inalterado até o sétimo dia após a ovulação, 
quando se inicia edema progressivo do tecido. Nesse mesmo período, a 
atividade secretora das glândulas costuma ser máxima e o endométrio já 
se encontra preparado para a implantação do blastocisto. 
 
O fluxo menstrual é considerado como o início de um novo ciclo (1º dia da 
menstruação = 1º dia do ciclo). No entanto, já no final do ciclo anterior 
(período pré-menstrual) há elevação do FSH. Isto é explicado pelo fato de 
haver diminuição nas concentrações sanguíneas de estrogênio e 
progesterona o que determinaria retrocontrole positivo sobre as 
gonadotrofinas hipofisárias, mormente sobre o FSH. 
Esta diminuição dos esteroides ovarianos resultaria em descamação 
endometrial e consequente fluxo menstrual. O FSH atua nos folículos 
recrutados aumentando a concentração de receptores de FSH e LH. 
Aproximadamente no 6-8º dia do ciclo há elevação lenta do estradiol 
havendo retrocontrole negativo sobre o FSH. Mesmo com a leve queda nos 
níveis de FSH, os folículos continuam a se desenvolver, ou seja, o mais sensível 
ao FSH (o que tiver mais receptores) chegará à dominância enquanto os 
outros sofrerão atresia. O estradiol também aumenta o número de 
receptores para o FSH. 
Na fase ovulatória há dois fenômenos importantíssimos: pico de estradiol 
(24h antes do pico de LH) e pico de LH (12h antes da ovulação). O pico de 
estradiol determina retrocontrole positivo sobre a liberação de LH e posterior 
ovulação. Para que o pico de estradiol seja eficaz são necessários dois 
requisitos: concentração de 200 pg/ml e duração mínima de 24 a 36h. 
O folículo dominante (aquele com maior concentração de receptores) 
torna-se luteinizado após a ovulação. Entramos na fase lútea onde há 
desenvolvimento do corpo lúteo e produção de progesterona para manter 
uma possível gravidez. Caso não haja concepção, após ± 14 dias, há 
regressão do corpo amarelo, diminuição dos esteroides ovarianos e 
descamação endometrial com início da menstruação e outro ciclo 
menstrual. 
RESUMINDO O CICLO MENSTRUAL: 
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Ginecologia de Williams. 2a edição. 
 
Manual SOGIMIG de ginecologia e obstetricia