Mutações Cromossômicas

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Rebeka Freitas 
 
 
INTRODUÇÃO 
- O tipo mais comum de anomalia cromossômica clinicamente 
significativa é a aneuploidia, uma anomalia cromossômica numérica 
devido ao aumento ou diminuição de um ou mais pares 
cromossômicos, a qual ocorre em pelo menos 5% de todas as 
gestações conhecidas. 
- Heteroploide consiste num complemento cromossômico com 
qualquer número de cromossomos diferente de 46. 
- Um múltiplo exato do número cromossômico haploide (n) é 
chamado euploide, e qualquer outro número cromossômico é 
aneuploide. 
- As monossomias (apenas um representante de um determinado 
cromossomo) são mais nocivas que as trissomias (três 
cromossomos em vez do par normal de um determinado 
cromossomo). 
- Com exceção da monossomia do cromossomo X, as demais não 
são viáveis, quando completas. Já as trissomias completas do 13, 18 
e 21 são viáveis. 
- Os autossomos 13, 18 e 21 são os que possuem o menor número 
de genes; a trissomia em cromossomos que contêm maior número 
de genes é letal na maioria dos casos. 
- Euploidia: complementos triploides (3n) e tetraploides (4n) 
resultam, em sua maioria, da fertilização do óvulo por dois 
espermatozoides (espermia). 
- Os tetraploides são sempre 92 XXXX ou 92 XXYY, e resultam 
provavelmente de uma falha em completar a divisão inicial da 
clivagem do zigoto. 
- Mecanismo mais comum que justifica a aneuploidia: não disjunção 
meiótica -> falha na separação correta de um par cromossômico 
durante a primeira ou a segunda divisão meiótica (para cada 
momento em que ocorre a não disjunção, as consequências serão 
diferentes). 
- Se o erro ocorrer durante a meiose I, o gameta com 24 
cromossomos conterá ambos os membros cromossômicos, paterno 
e materno, do par. 
-Se o erro ocorrer durante a meiose II, o gameta com o 
cromossomo extra conterá ambas as cópias do cromossomo 
materno ou paterno. 
 
 
 
 
 
- A propensão de um par cromossômico à não disjunção está, 
provavelmente, fortemente associada a alterações na frequência 
ou localização, ou ambas, dos eventos de recombinação na meiose 
I, os quais são críticos para a manutenção adequada da sinapse 
(conexão entre os cromossomos). 
- Um par de cromossomos com muito poucas (ou mesmo nenhuma) 
recombinações, ou com recombinação muito próxima ao 
centrômero ou telômero, pode estar mais suscetível à não 
disjunção do que um par de cromossomos com um número e uma 
distribuição de eventos de recombinação mais típicos. 
-Em alguns casos, a aneuploidia pode resultar também da separação 
prematura de cromátides irmãs na meiose I em vez de na meiose 
II. Se isso ocorrer, as cromátides separadas podem se segregar ao 
acaso para o ovócito ou para o glóbulo polar, levando a um 
desequilíbrio do gameta. 
- A não disjunção pode ainda ocorrer durante uma divisão mitótica 
após a formação do zigoto. Se isso acontece nas divisões iniciais de 
clivagem, pode resultar em mosaicismo clinicamente significativo. Em 
algumas linhagens de células malignas e algumas culturas de células, 
a não disjunção mitótica pode levar a cariótipos muito anormais. 
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS ESTRUTURAIS 
- Os rearranjos estruturais resultam da quebra, recombinação ou 
troca cromossômica, seguida de reconstituição em uma combinação 
anormal. 
- Os rearranjos estruturais são classificados como balanceados, se 
o genoma possui o complemento normal de material cromossômico, 
ou desbalanceados, quando existe material adicional ou ausente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
⇨ REARRANJOS DESBALANCEADOS 
- Uma deleção pode ocorrer na extremidade do cromossomo 
(terminal) ou ao longo do braço de um cromossomo (intersticial). As 
 
 
Rebeka Freitas 
deleções podem se originar pela simples quebra cromossômica e 
perda do segmento acêntrico. 
- As deleções envolvem a perda de um segmento cromossômico, 
resultando em um desbalanço cromossômico. 
- As duplicações podem originar-se por crossing-over desigual ou 
segregação anormal da meiose num portador de uma translocação 
ou inversão. 
- A duplicação parece ser menos prejudicial do que a deleção. 
Entretanto, uma vez que a duplicação em um gameta resulta em 
um desbalanço cromossômico (i.e., trissomia parcial), e uma vez que 
a quebra cromossômica que o gerou pode interromper genes, a 
duplicação frequentemente leva a alguma anomalia fenotípica. 
- Muitos marcadores cromossômicos perdem o telômero e 
constituem cromossomos em anel, que são formados quando o 
cromossomo sofre duas quebras e as extremidades 
cromossômicas quebradas reúnem-se numa estrutura em anel. 
- Alguns desses anéis experimentam dificuldades durante a mitose, 
quando as duas cromátides-irmãs tornam-se entrelaçadas durante 
sua tentativa de disjunção na anáfase. Nesses casos, podem 
acontecer quebras do anel seguidas de fusão, e anéis maiores e 
menores podem ser gerados 
- Um isocromossomo é um cromossomo no qual um dos braços está 
ausente e o outro é duplicado em forma de imagem espelhada 
- Cromossomos Dicêntricos O dicêntrico é um tipo raro de 
cromossomo anormal no qual dois segmentos de cromossomos (de 
cromossomos diferentes ou das duas cromátides de um único), cada 
um com um centrômero, se fundem pelas extremidades com a 
perda dos seus fragmentos acêntricos. 
- Os cromossomos dicêntricos, a despeito dos seus dois 
centrômeros, podem ser mitoticamente estáveis se um dos dois 
centrômeros estiver inativado ou se os dois centrômeros sempre 
coordenarem o seu movimento para um ou para o outro pólo 
durante a anáfase. Tais cromossomos são formalmente 
denominados pseudodicêntricos. Os pseudodicêntricos mais comuns 
envolvem os cromossomos sexuais ou os cromossomos 
acrocêntricos . 
⇨ REARRANJOS BALANCEADOS 
- A translocação envolve a troca de segmentos cromossômicos 
entre dois cromossomos. Existem dois tipos principais: a recíproca 
e a não recíproca. 
- Translocações Recíprocas resultam de quebra ou de 
recombinação envolvendo cromossomos não homólogos, com troca 
recíproca dos segmentos quebrados ou recombinados. 
Normalmente, apenas dois cromossomos estão envolvidos, e uma 
vez que a troca é recíproca, o número total de cromossomos não 
é alterado. 
- A existência de translocações apresenta desafios para o 
processo de pareamento e recombinação dos cromossomos 
homólogos durante a meiose. 
- Quando os cromossomos de um portador de uma translocação 
recíproca balanceada pareiam-se na meiose, eles devem 
apresentar uma formação quadrivalente para assegurar o 
alinhamento apropriado das sequências homólogas (em vez das 
formações bivalentes típicas vistas nos cromossomos normais). 
- Na segregação típica, dois dos quatro cromossomos na formação 
quadrivalente migram para cada polo da anáfase; no entanto, os 
cromossomos podem segregar-se de diferentes maneiras a partir 
dessa configuração, dependendo de qual dos cromossomos vai para 
cada polo. 
- A segregação alternada, o tipo usual de segregação meiótica, 
produz gametas balanceados que têm tanto o complemento 
cromossômico normal como dois cromossomos recíprocos. Outros 
padrões de segregação, no entanto, sempre produzem gametas 
desbalanceados 
 
 
 
 
 
 
 
- Translocações Robertsonianas são o tipo mais comum de 
rearranjo cromossômico observado na espécie humana e envolvem 
dois cromossomos acrocêntricos que se fundem próximo à região 
do centrômero, com perda dos braços curtos (Fig. 5-11). Tais 
translocações são não recíprocas e resultam num cariótipo com 
apenas 45 cromossomos, incluindo o cromossomo translocado, o 
qual, na prática, é formado pelos braços longos dos dois 
cromossomos acrocêntricos. 
- Devido ao fato de os braços curtos de todos os cinco pares de 
cromossomos acrocêntricos consistirem basicamente em várias 
classes de DNA-satélite, bem como em centenas de cópias de 
genes de RNA ribossômico, a perda dos braços curtos de dois 
cromossomos acrocêntricos não é deletéria; dessa forma, o 
cariótipo é considerado como sendo balanceado, apesar de ter 
apenas 45 cromossomos. 
- Translocações robertsonianasenvolvendo o cromossomo 21 estão 
sob risco de terem uma criança com síndrome de Down por 
translocação. 
Rebeka Freitas 
- Uma inversão ocorre quando um único cromossomo sofre duas 
quebras e é reconstituído com o segmento invertido entre as 
quebras. 
- As inversões são de dois tipos: paracêntrica, na qual ambas as 
quebras ocorrem em um mesmo braço (do grego para, fora do 
centrômero); e pericêntrica, na qual ocorre uma quebra em cada 
um dos braços (do grego peri, ao redor do centrômero). 
-Uma inversão normalmente não causa um fenótipo anormal no 
portador por ser um rearranjo balanceado. 
- A ocorrência de uma permuta no local de uma inversão 
paracêntrica fará com que de cada bivalente surjam dois 
cromossomos gaméticos anormais (um dicêntrico e outro 
acêntrico), um normal e outro com a inversão original: 
- A ocorrência de permuta em uma inversão pericêntrica fará com 
que um bivalente dê origem a dois cromossomos anormais (ambos 
com uma deficiência e uma duplicação), um cromossomo normal e 
outro com a inversão original. 
⇨ MOISACISMO 
- Quando uma pessoa possui uma anomalia cromossômica, seja 
numérica ou estrutural, a anomalia está normalmente presente em 
todas as suas células. 
- Algumas vezes, no entanto, dois ou mais complementos 
cromossômicos diferentes estão presentes no mesmo indivíduo; 
essa situação é chamada moisacismo. 
- Uma causa comum de mosaicismo é a não disjunção nas divisões 
mitóticas pós-zigóticas iniciais. Por exemplo, um zigoto com um 
cromossomo 21 adicional pode perder esse cromossomo extra em 
uma divisão mitótica e continuar se desenvolvendo como mosaico 
46/47,+21. 
- Os efeitos do mosaicismo no desenvolvimento variam em função 
do momento em que ocorre o evento de não disjunção, da natureza 
da anomalia cromossômica, da proporção dos diferentes 
complementos cromossômicos presentes e dos tecidos afetados. 
- Indivíduos que são mosaicos para uma determinada trissomia, 
como o mosaico da síndrome de Down ou da síndrome de Turner, 
são menos severamente afetados do que indivíduos não mosaicos. 
 
 
 
 
 
 
 
⇨ IMPRINTIG GENÔMICO 
- Para alguns distúrbios, a expressão do fenótipo da doença 
depende se o alelo mutante ou cromossomo anormal foi herdado 
do pai ou da mãe; esses efeitos da origem do progenitor são 
resultado de imprinting genômico. 
- Peculiaridade do imprinting genômico consiste no fato de que o 
gênero do genitor que transmite a alteração determina a forma 
como o distúrbio será expresso na criança. 
- O imprinting é um processo normal provocado pelas alterações 
na cromatina que ocorrem na linhagem germinativa de um dos 
genitores, mas não no outro, em localizações características no 
genoma. Essas alterações incluem a modificação covalente do DNA, 
tal como a metilação da citosina para formar 5- metil-citosina, ou a 
modificação ou substituição na cromatina de tipos histônicos 
específicos, que pode influenciar a expressão genética dentro de 
uma região cromossômica. 
SÍNDROME DE PRADER-WILLI: IMPRINTING 
- A síndrome de Prader-Willi é uma síndrome dismórfica 
relativamente comum caracterizada por obesidade, hábitos 
alimentares excessivos e indiscriminados, mãos e pés pequenos, 
baixa estatura, hipogonadismo e retardo mental. 
- Em aproximadamente 70% dos casos da síndrome existe uma 
deleção genética envolvendo a porção proximal do braço longo do 
cromossomo 15, ocorrendo somente no cromossomo 15 herdado 
do pai do paciente. 
SÍNDROME DE ANGELMAN: IMPRINTING 
- Em aproximadamente 70% dos pacientes com a rara síndrome 
de Angelman, caracterizada pelo incomum aspecto facial, baixa 
estatura, grave retardo mental, espasticidade e convulsões, ocorre 
a deleção de, aproximadamente, a mesma região cromossômica, 
mas agora no cromossomo 15 herdado da mãe. 
DISTÚRBIOS AUTOSSÔMICOS 
- Em qualquer desequilíbrio cromossômico que envolve a adição ou 
perda de genes, espera-se ter um efeito fenotípico específico 
determinado pela dosagem específica de genes no segmento 
cromossômico extra ou ausente. 
⇨ TRISSOMIA DO 18: SÍNDROME DE EDWARDS 
 
 
 
 
 
 
Rebeka Freitas 
- As características da trissomia do 18 sempre incluem retardo 
mental e retardo do desenvolvimento, e freqüentemente incluem 
grave malformação cardíaca. 
- A cabeça tem um occipúcio proeminente e retrognatia. As orelhas 
são malformadas e de baixa implantação. O esterno é curto. As 
mãos ficam fechadas de um modo característico, com 
sobreposição do segundo e quinto dedos sobre o terceiro e quarto 
dedos; calcâneo proeminente 
 
 
 
 
 
 
⇨ TRISSOMIA DO 21: SÍNDROME DE DOWN 
- A hipotonia pode ser a primeira anormalidade observada no 
recém-nascido; a estatura é reduzida e há braquicefalia com a 
região occipital achatada. 
- O pescoço é curto, com frouxidão da pele na nuca; ponte nasal 
baixa; as orelhas são de baixa implantação e têm uma aparência 
dobrada característica; a boca é aberta, freqüentemente 
mostrando uma língua protrusa e sulcada; epicanto típico e 
inclinação da fissura palpebral; 
- As mãos são curtas e largas, freqüentemente com uma prega 
transversa palmar única e o quinto dedo encurvado; os pés 
apresentam uma maior separação entre o hálux e o segundo dedo, 
com um sulco estendendo-se proximalmente até a superfície 
plantar. 
- Cada um desses defeitos congênitos deve refletir algum grau de 
efeito direto ou indireto da expressão excedente de um ou mais 
genes do cromossomo 21 em eventos padronizados durante o início 
do desenvolvimento. 
- Cerca de 95% de todos os pacientes com síndrome de Down 
possuem trissomia do cromossomo 21 (Fig. 5-6), resultado da não-
disjunção meiótica do par de cromossomos 21. 
- O erro meiótico responsável pela trissomia geralmente ocorre 
durante a meiose materna (cerca de 90% dos casos), 
predominantemente na primeira divisão meiótica, porém 
aproximadamente 10% dos casos ocorrem na meiose paterna, 
geralmente na segunda divisão meiótica. 
- Cerca de 4% dos pacientes com síndrome de Down têm 46 
cromossomos, com uma translocação robertsoniana envolvendo o 
cromossomo 21q e o braço longo de um outro cromossomo 
acrocêntrico (geralmente o cromossomo 14 ou 22). 
- O cromossomo translocado substitui um dos cromossomos 
acrocêntricos normais e o cariótipo do paciente com síndrome de 
Down com translocação robertsoniana entre os cromossomos 14 
e 21 é, portanto, 46,XX ou 46,XY,rob(14;21)(q10;q10),+21. 
- Pacientes com translocação robertsoniana envolvendo o 
cromossomo 21 são trissômicos para os genes do segmento 21q. 
- Um portador de translocação robertsoniana envolvendo os 
cromossomos 14 e 21 tem apenas 45 cromossomos; um 
cromossomo 14 e um cromossomo 21 são perdidos e substituídos 
pelo cromossomo translocado (não na síndrome de Down). 
 
 
 
 
 
 
- Cerca de 2% dos pacientes com síndrome de Down são mosaicos, 
geralmente com um cariótipo formado por uma população de células 
normais ou com trissomia do 21. 
- O fenótipo pode ser mais brando do que o de uma trissomia do 
21 típica, porém há uma ampla variabilidade de fenótipos entre 
pacientes mosaicos, possivelmente refletindo a proporção variável 
de células com trissomia do 21 no embrião durante o início do 
desenvolvimento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
⇨ TRISSOMIA DO 13: SÍNDROME DE PATAU 
- Retardo do crescimento e retardo mental grave estão presentes, 
acompanhados de graves malformações do sistema nervoso 
central. 
- A fronte é inclinada; há microcefalia com espaço amplo entre as 
suturas; e pode ocorrer microftalmia, coloboma de íris, ou mesmo 
ausência de olhos. 
Rebeka Freitas 
- As orelhas são malformadas. Lábio leporino e fenda palatina estão 
freqüentemente presentes. As mãos e pés podem exibir polidactilia 
pós-axial, e as mãos podem estar fechadas com sobreposição do 
segundo e quinto dedos sobre o terceiro e quarto dedos, como na 
trissomia do 18. 
- Os mais característicos são a aparência facial geral com lábio 
leporino, fenda palatina e anormalidades oculares, polidactilia, mãosfechadas, e pés com proeminência do calcâneo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CRI DU CHAT: DELEÇÃO 
- A síndrome do cri du chat, na qual ocorre uma deleção terminal 
ou intersticial de parte do braço curto do cromossomo 5. 
- Esta síndrome de deleção recebeu este nome comum porque o 
choro dos bebês com este distúrbio lembra o miado do gato. 
 
 
 
 
 
 
 
- . A aparência facial é característica, com microcefalia, 
hipertelorismo, epicanto, orelhas de baixa implantação, às vezes 
com apêndices pré-auriculares, e micrognatia. 
- Outras características incluem retardo mental de moderado a 
grave e defeitos cardíacos. 
- Os pontos de quebra e extensão do segmento deletado do 
cromossomo 5p variam em diferentes pacientes 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS SEXUAIS 
- As anormalidades dos cromossomos sexuais, semelhantes às 
anormalidades dos autossomos, podem ser tanto numéricas quanto 
estruturais e podem estar presentes em todas as células ou na 
forma de mosaico. 
- Aneuploidia dos cromossomos X e Y é relativamente comum, e 
anormalidades dos cromossomos sexuais estão entre os mais 
comuns de todos os distúrbios genéticos humanos. 
- Os fenótipos associados a estes defeitos cromossômicos são, em 
geral, menos severos que aqueles associados a distúrbios 
autossômicos comparáveis. 
- Anormalidades estruturais dos cromossomos sexuais são menos 
comuns; o defeito mais freqüentemente observado é um 
isocromossomo do braço longo de X. 
- Mosaicismo é mais comum entre as anormalidades dos 
cromossomos sexuais do que entre as anormalidades dos 
autossomos, e em alguns pacientes está relacionado a uma 
expressão relativamente branda do fenótipo associado. 
⇨ SÍNDROME DE KLINEFELTER 
- Cariótipo: 47, XXY 
- Os pacientes são altos e magros e têm pernas relativamente 
longas. Eles parecem fisicamente normais até a puberdade, quando 
os sinais de hipogonadismo se tornam óbvios. 
- A puberdade ocorre na idade normal, mas os testículos 
permanecem pequenos, e as características sexuais secundárias 
não se desenvolvem. 
- Ginecomastia é uma característica em alguns pacientes. 
Rebeka Freitas 
- Os pacientes com Klinefelter quase sempre são inférteis devido 
à falha no desenvolvimento das células germinativas. 
- Na vida adulta, a persistência da deficiência androgênica pode 
resultar em diminuição do tônus muscular, uma perda da libido e 
diminuição da densidade mineral óssea. 
- Existem muitas variantes da síndrome de Klinefelter, com outros 
cariótipos além de 47,XXY, incluindo 48,XXYY, 48,XXXY e 49,XXXXY. 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Como regra, os cromossomos X adicionais (ainda que eles estejam 
inativados) causam um fenótipo correspondente mais grave, com 
um maior grau de dismorfismo, maior comprometimento do 
desenvolvimento sexual e déficit mental de maior gravidade. 
- Pacientes com síndrome de Klinefelter têm um risco várias vezes 
aumentado para dificuldades de aprendizagem, especialmente na 
leitura, o que pode requerer intervenção educacional. 
- A síndrome de Klinefelter representa um percentual significativo 
entre os meninos que necessitam de educação especial. Muitos dos 
meninos afetados têm relativas dificuldades de adequação 
psicossocial, em parte relacionada à baixa autoestima. Dificuldades 
de linguagem podem levar a vergonha, insegurança e imaturidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
⇨ SÍNDROME DE TURNER 
- Mulheres com síndrome de Turner podem ser freqüentemente 
identificadas ao nascimento ou antes da puberdade por suas 
características fenotípicas distintas. 
- A constituição cromossômica mais freqüente na síndrome de 
Turner é 45 X, sem o segundo cromossomo sexual. No entanto, 
cerca de 50% dos casos têm outros cariótipos. Aproximadamente 
um quarto dos casos de síndrome de Turner envolve cariótipos em 
mosaico, nos quais apenas uma proporção de células é 45,X. 
 
 
 
 
 
 
 
 
-Anormalidades típicas na síndrome de Turner englobam baixa 
estatura, disgenesia gonadal, face com características incomuns, 
pescoço alado, baixa implantação posterior de cabelos, tórax amplo 
com hipertelorismo mamário, e elevada incidência de anomalias 
renais e cardiovasculares. Ao nascimento, bebês com esta 
síndrome freqüentemente têm edema no dorso dos pés, um sinal 
diagnóstico útil. 
- Mulheres com síndrome de Turner estão sob risco particular para 
anormalidades cardiovasculares. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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