FARMACOLOGIA - Fármacos que atuam na junção neuromuscular

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Laís Flauzino | FARMACOLOGIA | 3°P MEDICINA UniRV
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Aula 2m2 – fármacos que atuam na junção neuromuscular e nos gânglios autônomos
Fármacos que atuam no sistema nervoso autônomo:
Os fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo (SNA) são divididos em dois grupos, de acordo com o tipo de neurônio envolvido nos seus mecanismos de ação.
· Os fármacos colinérgicos, estudados nesta aula, atuam em receptores que são ativados pela acetilcolina (ACh).
· Os fármacos adrenérgicos (que serão estudados na próxima aula) atuam em receptores que são estimulados pela norepinefrina ou pela epinefrina.
Os fármacos colinérgicos e adrenérgicos atuam estimulando ou bloqueando receptores do SNA.
Sistema somático – aquele que leva a informação até o músculo. esse sistema se comunica através da acetilcolina. 
Há um potencial de ação que despolariza a membrana do axônio e tem que se comunicar com a célula esquelética. (comunicação elétrica e química - sinapse). A acetilcolina não é exclusiva do sist. Somático, porém nos outros sistemas ela atua no gânglio e no somático ela é direcionada diretamente para o músculo.
Resumo dos neurotransmissores liberados e dos tipos de receptores encontrados nos sistemas nervosos autônomo e somático.
Os neurônios colinérgicos estão representados em vermelho, e os adrenérgicos, em azul. (Nota: este diagrama não mostra que os gânglios parassimpáticos estão próximos ou na própria superfície dos órgãos efetores e que as fibras pós-ganglionares em geral são mais curtas do que as fibras pré-ganglionares. Em contraste, os gânglios do sistema nervoso simpático estão próximos da medula espinal. As fibras pós-ganglionares são longas, permitindo uma ramificação extensa para inervar mais de um sistema orgânico. Essa disposição permite que o sistema nervoso simpático envie impulsos como uma unidade.) *80% de epinefrina e 20% de norepinefrina são liberados da suprarrenal
Receptores nicotínicos
· Os receptores nicotínicos, além de ligarem a ACh , reconhecem a nicotina, mas têm baixa afinidade pela muscarina.
· Os receptores nicotínicos estão localizados no SNC, na suprarrenal, nos gânglios autônomos e na junção neuromuscular (JNM) nos músculos esqueléticos.
Receptores muscarínicos
· Os receptores muscarínicos pertencem à classe dos receptores acoplados à proteína G.
· Esses receptores, além de se ligarem à ACh, reconhecem a muscarina, um alcaloide que está presente em certos cogumelos venenosos e tem baixa afinidade pela nicotina.
· Há cinco subclasses de receptores muscarínicos. Contudo, somente os receptores M1, M2 e M3 foram caracterizados funcionalmente.
Localização dos receptores muscarínicos:
Esses receptores se localizam em gânglios do sistema nervoso periférico e em órgãos efetores autônomos, como coração, músculos lisos, cérebro e glândulas exócrinas.
Fármacos que atuam na junção neuromuscular
Neurônios colinérgicos
A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos envolve seis etapas
1) síntese,
2) armazenamento,
3) liberação,
4) ligação da AChao receptor,
5) degradação do neurotransmissor na fenda sináptica
6) reciclagem de colina e acetato
O neurônio termina e tem a fenda sináptica que antecede a célula muscular. O potencial de ação é um fenômeno elétrico, porém quando chega na fenda sináptica, ele não passa diretamente para o músculo. ocorre uma sinapse – é necessário liberar uma substância química que atuara no músculo levando a informação.
O neurônio libera acetilcolina na fenda – sintetiza a acetilcolina e a coloca em vesicular e quando o potencial de ação chega, ocorre entrada de cálcio na célula que faz com que a vesícula sináptica se funda com a membrana e libere a acetilcolina na fenda.
A acetilcolina se liga a um receptor no músculo e aí abre canais de sódio no músculo. o sódio entra, gerando uma despolarização do músculo.
A despolarização da membrana abre os canais de cálcio do reticulo sarcoplasmático liberando cálcio dentro do músculo. o cálcio se liga a troponina deslocando-a fazendo com que miosina e actina deslizem produzindo a contração.
Um antagonista de acetilcolina provoca flacidez no paciente – não consegue fazer movimentos (bloqueador muscular).
A ESTRUTURA DO RECEPTOR NICOTÍNICO
O receptor nicotínico do músculo esquelético dos vertebrados (Nm) é um pentâmero composto de quatro subunidades diferentes (α, β, γ e δ) na relação estequiométrica de 2:1:1:1 respectivamente.
AsBases Farmacológicas da Terapêutica , Goodman e Gilman, 12a edição.
1. Bloqueadores neuromusculares:
· Os BNMs bloqueiam a transmissão colinérgica entre o terminal nervoso motor e o receptor nicotínico no músculo esquelético.
· Possuem similaridade química com ACh e atuam como antagonistas (tipo não despolarizante) ou como agonistas (tipo despolarizante) nos receptores da placa motora da JNM.
· Os BNMs são úteis clinicamente durante cirurgias para facilitar a intubação endotraqueal e oferecer relaxamento muscular completo em doses anestésicas baixas.
Pergunta: os BNM atuam em todos os receptores que possuem acetilcolina como ligante?
1.1 Bloqueadores competitivos (não despolarizantes):
Impedem a contração muscular. Compete com a acetilcolina que é despolarizante. É um antagonista – ocupa os receptores, mas não abre os canais. A membrana não despolariza.
A acetilcolina é rapidamente degradada pela enzima acetilcolinesterase – para o músculo relaxar rápido.
· O primeiro fármaco conhecido capaz de bloquear a JNM foi o curare, usado pelos caçadores nativos da América do Sul na região amazônica para paralisar a caça.
· Na sequência se deu o desenvolvimento da tubocurarina, mas ela foi substituída por outros fármacos com menos efeitos adversos, como:
· cisatracúrio, pancurônio, rocurônio e vecurônio.
Com esses fármacos, o pct fica relaxado. Podem ser utilizados em: intubação.
Curare:
· Os índios da Amazônia usam, para caça, flechas venenosas que, ao atingirem suas presas, as paralisam e matam em questão de minutos.
· O veneno usado nessas flechas é conhecido como curare e abrange um grande número de compostos, mas normalmente é preparado a partir de folhas do gênero Strychnos, que contêm alcaloides que inibem as placas neuromotoras dos músculos estriados esqueléticos e são encontradas nas florestas tropicais da América do sul.
· O curare não é ativo via oral, por isso não havia problema em ingerir a caça após a paralisação.
Mecanismo de ação:
Os fármacos não despolarizantes bloqueiam competitivamente a ACh nos receptores nicotínicos.
Antagonistas dos receptores.
BNMs:
· Utilizados via intravenosa
· Hidrofílicos (não atravessam as membranas com facilidade)
· Não são absorvidos via oral
· Não atravessam a barreira hematoencefálica
Interações farmacológicas dos BNM:
Inibidores da colinesterase:
· Fármacos como neostigmina, fisostigmina, piridostigmina e edrofônio podem superar a ação dos BNMs não despolarizantes.
· Podem ser utilizados como antídoto para BNMs não despolarizantes ou para cessar seu efeito.
Se aumentar os níveis de acetilcolina inibindo a enzima que a degrada (em casos de ainda estar usando rocuronio) ocorre competição e a acetilcolina tira o rocuronio da ligação. 
1.2 Fármacos despolarizantes:
· Os fármacos bloqueadores despolarizantes atuam por despolarização da membrana plasmática da fibra muscular, similarmente à ação da ACh.
· Entretanto, esses fármacos são mais resistentes à degradação pela acetilcolinesterase (AChE) e, assim, despolarizam as fibras musculares de modo mais persistente.
· A succinilcolina é um relaxante muscular despolarizante (a membrana está preparada para uma nova contração muscular, mas a succinilcolina está bloqueando o sítio de ação).
Agonistas (pois não é rapidamente degradada, fica no receptor) dos receptores na fase I:
Fármacos que atuam nos gânglios autônomos:
AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA
São análogos químicos da acetilcolina, porém mais resistentes à degradação pela acetilcolinesterase.
Perguntas:
· Os agonistas colinérgicos podem apresentar maior afinidade por um tipo de receptor, nicotínicoou muscarínico?
· Todos os agonistas colinérgicos sintéticos são inespecíficos.
· Se utilizar acetilcolina como agonista, haverá especificidade para um tipo de receptor colinérgico?
Betanecol:
· O betanecoléum éster carbamilanão substituído, relacionado estruturalmente com a Ach.
· O betanecolnão éhidrolisado pela AChE(devido àesterificação do ácido carbâmico), embora seja inativado por meio de hidrólise por outras esterases.
· Ele não tem ações nicotínicas (pela presença do grupo metila), mas apresenta forte atividade muscarínica.
· Suas principais ações são na musculatura lisa da bexiga urinária e no TGI. Tem duração de ação de cerca de 1 hora.
· No tratamento urológico, o betanecoléusado para estimular a bexiga atônica, particularmente na retenção urinária não obstrutiva no pós-parto ou pós-operatório
Pilocarpina:
· A pilocarpina apresenta atividade muscarínica e é́usada primariamente em oftalmologia
· A pilocarpina éusada no tratamento do glaucoma e é o fármaco de escolha na redução emergencial da pressão intraocular nos glaucomas de ângulo aberto e ângulo fechado.
Agonistas colinérgicos de ação indireta: anticolinesterásicos (reversíveis)
Inibem a enzima acetilcolinesterase.
Pergunta: Um inibidor de acetilcolinesterase vai agir em quais sinapses?
a) Somente nas junções com receptores muscarínicos?
b) Somente nas junções com receptores nicotínicos?
c) Em todos os neurônios colinérgicos?
d) Somente nas junções neuromusculares?
Fisostigmina:
· Substrato da AChE, com quem forma um intermediário carbamilado relativamente estável, que, então, se torna reversivelmente inativado.
· O resultado é a potenciação da atividade colinérgica em todo o organismo
· A fisostigmina tem uma ampla faixa de efeitos como resultado de sua ação e estimula os receptores muscarínicos e nicotínicos do SNA e os receptores nicotínicos da JNM.
· A fisostigmina aumenta a motilidade do intestino e da bexiga, servindo no tratamento de atonia nos dois órgãos.
· É́ usada também no tratamento de doses excessivas de fármacos com ações anticolinérgicas, como a atropina.
Agonistas COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA: ANTICOLINESTERÁSICOS (IRREVERSÍVEIS)
· Inúmeros compostos organofosforados sintéticos apresentam a propriedade de ligar-se covalentemente à AChE.
· O resultado é um aumento de longa duração nos níveis de ACh em todos os locais onde ela é liberada.
· Vários desses fármacos são extremamente tóxicos e foram desenvolvidos como agentes “contra nervos” com fins militares.
· Os compostos relacionados, como paratione malation, são usados como inseticidas.
Ecotiofato: glaucoma
Agonistas muscarínicos:
A pilocarpina é um exemplo de agonista muscarínico não seletivo usado no tratamento da xerostomia (baixa produção de saliva) e do glaucoma (elevada pressão ocular).
Antagonistas colinérgicos
A atropina é um alcaloide amina terciária da beladona com alta afinidade pelos receptores muscarínicos.
Liga-se competitivamente à ACh e impede sua ligação a esses receptores.
Usos terapêuticos da atropina
· Antiespasmódico: A atropina é usada como antiespasmódico para relaxar o TGI.
· Cardiovascular: para tratar bradicardias de varias etiologias.
· Antissecretor: Algumas vezes, a atropina é usada como antis-secretora para bloquear as secreções do trato respiratório superior e inferior, previamente à cirurgia.
· Antagonista de agonistas colinérgicos: A atropina é usada no tratamento da intoxicação com organofosforados (inseticidas, gases de nervos), das dosagens excessivas de anticolinesterásicos usados na clínica (como a fisostigmina), e de alguns tipos de envenenamentos por cogumelos.
Escopolamina
· A escopolamina –alcaloide amina terciária de origem vegetal –produz efeitos periféricos similares aos da atropina. Contudo, a escopolamina tem maior ação no SNC (ao contrário da atropina, os efeitos do SNC são observados em dosagens terapêuticas) e duração de ação mais longa.
· O uso terapêutico da escopolamina é limitado à prevenção da cinetose e de náuseas e e meses pós-cirúrgicas
Atropa belladonna
· Contém atropina e escopolamina
· Risco de envenenamento!!!
· Os alcaloides tropânicos, dependendo da dose, levam a alucinações percebidas como realidade pelo sujeito, que pode conversar com pessoas ausentes e ver objetos ou animais que não existem.
· A dose de 0,5 mg de atropina leva à redução da frequência cardíaca, ao ressecamento da boca e à inibição da transpiração. Com 2,0 mg, ocorre aumento da frequência cardíaca, palpitação, ressecamento acentuado da boca, dilatação das pupilas e turvamento da visão para perto. Uma dose de 10 mg ou mais acentua os sintomas descritos, além de provocar o fechamento da íris, pulsação rápida, ataxia, agitação, excitação, alucinações, delírios e coma.
Nicotina: