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Res����ac����ic��21@g�a��.co� _________________________________________________________________________ 1- Ciclo menstrual e os órgãos envolvidos; 2- Processo de puberdade, com ênfase na telarca, pubarca e menarca; 3- Características, causas e consequências da T PM; 4- Tratamentos usados para T PM; 5- Climatério x menopausa (fisiologia do climatério); 6-Manifestações clínicas (características) do climatério e como é feito o diagnóstico; 7- Indicações e contraindicações para terapia hormonal no climatério; 8. Índice de Kupperman Res����ac����ic��21@g�a��.co� 1- Ciclo menstrual e os órgãos envolvidos; Ciclo Menstrual: Entre a menarca e a menopausa, os órgãos reprodutivos das mulheres normais sofrem uma série de mudanças de estreita coordenação com intervalos mensais que constituem o ciclo menstrual normal. O ciclo menstrual é a expressão das interações coordenadas do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, com alterações associadas nos tecidos alvo (endométrio, colo do útero, vagina) do trato reprodutivo. Um ciclo menstrual começa com o primeiro dia de hemorragia genital (dia 1; menstruação) e termina pouco antes do próximo período menstrual. A duração do ciclo menstrual médio é de 28 dias, mas varia de 21 a 35 dias. Os ciclos menstruais variam mais nos anos imediatamente após a menarca e anteriores à menopausa, em parte devido a um aumento de ciclos anovulatórios. Irregularidades na duração do ciclo menstrual podem ser causadas por mudanças na dieta, exercício, distúrbios emocionais, parto ou aborto. O ciclo menstrual tem três fases distintas: folicular, ovulatória e lútea. ● Ciclo Ovariano Fase Folicular (Pré-ovulatória) A fase folicular começa com o primeiro dia de hemorragia e estende-se ao dia anterior ao pico hormonal luteinizante pré-ovulatório (LH). Um aumento no hormônio folículo-estimulante do soro (FSH) começa na fase lútea tardia do ciclo menstrual anterior, e continua na fase folicular que se inicia. Isso inicia o desenvolvimento de um grupo de folículos. O folículo pré-ovulatório destinado à ovulação é selecionado a partir desta coorte. Após a fase folicular inicial, os níveis de FSH caem, e os níveis de LH sobem lentamente. Cerca de sete dias antes do pico de LH pré-ovulatório, o estradiol e a estrona aumentam até o dia anterior ao pico de LH. A divergência de LH e FSH pode estar relacionada à secreção de inibina B, que inibe a liberação de FSH. Vários dias antes do pico de LH, andrógenos de plasma e algumas progestinas começam a aumentar. Eles atingem o auge no dia do pico do LH. A progesterona não aumenta até um pouco antes do início do pico de LH. Fase Ovulatória Durante esta fase, o óvulo é liberado do folículo de Graaf maduro cerca de 32 a 34 horas após o pico do LH pré-ovulatório. A fase ovulatória estende-se desde um dia antes do pico de LH a um dia após o pico de LH. Algumas mulheres experimentam dor pélvica unilateral perto do momento da ovulação, denominado mittelschmerz, que ocorre antes ou após a ovulação. Durante a fase ovulatória, um rápido aumento no LH do plasma em resposta ao feedback positivo de estrogênio leva à ovulação. À medida que os níveis de pico de LH são atingidos, os níveis de estradiol caem, mas aumentam os níveis de progesterona. Fase Luteal (Pós-ovulatória) A fase lútea tem uma duração de cerca de 14 dias e termina com o início da menstruação. Esta fase inclui o tempo de vida funcional do corpo lúteo, que suporta o óvulo liberado pela secreção de progesterona. A secreção de progesterona aumenta até oito dias após o pico de LH. Ocorrem aumentos menores na hidroxiprogesterona 17α-, estradiol e estrona. Progesterona diminui antes da menstruação, a menos que o óvulo seja fertilizado e aconteça a gravidez. Um nível de progesterona sérica superior a 10 ng/mL uma semana antes da menstruação é provavelmente diagnóstico de ovulação normal. ➢ Alterações cíclicas em órgãos-alvo ● Endométrio O endométrio sofre alterações histológicas e citológicas, que culminam com sangramento menstrual, quando o corpo lúteo deixa de secretar progesterona. A camada basal do endométrio, em seguida, regenera a camada superficial de células epiteliais compactas que revestem a Res����ac����ic��21@g�a��.co� cavidade uterina e uma camada intermediária esponjosa. Ambas as camadas são eliminadas durante a menstruação. Glândulas do endométrio proliferam sob a influência de estrogênio, e a mucosa engrossa. Na fase lútea, as glândulas tornam-se espiraladas e secretoras, com aumento da vascularização e edema do estroma. Com o declínio de estradiol e progesterona, o estroma torna-se edemaciado, e ocorre necrose dos vasos sanguíneos e endométrio; após ocorre sangramento. A liberação local de prostaglandinas pode iniciar vasospasmo com necrose isquêmica e contrações uterinas que acompanham o fluxo menstrual. Inibidores da síntese de prostaglandinas podem aliviar cólicas menstruais. As alterações histológicas são características e, portanto, biópsias endométricas podem ser usadas para caracterizar o estágio do ciclo e para avaliar a resposta do tecido aos esteroides gonadais. ● Colo do Útero e Muco Cervical Durante a fase folicular, aumentam a vascularização cervical, a congestão e o edema como resultado do estrogênio O muco cervical aumenta na quantidade (10 a 30 vezes) e na elasticidade. A assim chamada cristalização torna-se proeminente. A progesterona estimula o espessamento do muco cervical e perda de elasticidade e capacidade de cristalização. Estas características são úteis na avaliação da fase do ciclo e da quantidade de estrogênio presente. ● Vagina Baixo estrogênio está associado a epitélio vaginal pálido e fino. Com o aumento do estrogênio, aumenta o número de células epiteliais cornificadas. Subsequentemente, a progesterona diminui a porcentagem de células cornificadas e aumenta o número de células pré-cornificadas intermediárias. Há também um aumento de restos celulares e aglomeração de células descamadas liberadas. As alterações histológicas no epitélio vaginal são indicadores sensíveis de estrogênio. ● Ovário Os ovários produzem um único folículo de Graaf dominante que cresce e se desenvolve no estágio pré-ovulatório durante a fase folicular. Este processo é provocado pela ação combinada de FSH e LH na parede do folículo para aumentar a biossíntese de estradiol. O pico de LH age sobre o folículo pré-ovulatório para causar a secreção do oócito fertilizável maduro. Após a ovulação, a parede do folículo transforma-se no corpo lúteo, que produz a progesterona e estradiol. Se a implantação não ocorre, o corpo lúteo sofre luteólise e para a produção hormonal. Na fase lútea tardia, outro folículo dominante se desenvolve, e um novo ciclo menstrual se inicia. Cronologia da Foliculogênese O folículo pré-ovulatório começa seu desenvolvimento quando um folículo primordial é recrutado para o grupo de folículos em crescimento. Há duas grandes fases da foliculogênese: os períodos pré-antral (gonadotrofina-independente) e antral (gonadotrofina-dependente). A primeira fase é caracterizada pelo crescimento do oócito e proliferação da granulosa. A foliculogênese pré-antral prossegue lentamente, necessitando de pelo menos 300 dias. Durante a segunda fase, a granulosa e as células da teca proliferam e o antro aumenta. O folículo de Graaf aumenta relativamente rápido enquanto se desenvolve. O folículo de Graaf maduro que vai ovular requer 40 a 50 dias para concluir a fase antral. Seleção O folículo dominante é selecionado a partir de um grupo no final da fase lútea do ciclo anterior. O folículo selecionado necessita de 20 dias para se desenvolver para a fase ovulatória. Pouco depois da fase lútea média do ciclo, as células da granulosa mostram um aumento acentuado na taxa de mitose. A primeira indicação de seleção é a de que as células da granulosa continuam se dividindo a uma taxa elevada. Como consequência da taxa de mitose altamente sustentada e do acúmulo progressivo de fluido folicular,o folículo dominante cresce significativamente. O aumento nos níveis de FSH plasmático, que começa no fim da fase lútea e continua através da fase folicular inicial, suscita a seleção do folículo. A concentração de FSH no fluido folicular do folículo (dominante) saudável aumenta, mas não Res����ac����ic��21@g�a��.co� aumenta nos folículos atrésicos não dominantes. A maneira pela qual este aumento seletivo no FSH é controlado é desconhecido. Mais do que 99,9% de todos os folículos não são selecionados e sofrem atresia. Mecanismo de Ação do Hormônio Folículo-estimulante FSH exerce sua influência sobre o crescimento do folículo e o desenvolvimento por estimulação da mitose de células da granulosa e citodiferenciação. FSH ativa receptores de alta afinidade em células da granulosa. O evento de ligação é transduzido em um sinal intracelular através da proteína quinase A dependente do monofosfato cíclico de adenosina (cAMP)- via transdução de sinal (E-Fig. 244-1). Isso leva a um aumento no número de células e citodiferenciação. As células da granulosa no folículo escolhido continuam a se dividir a uma taxa relativamente rápida ao longo da fase folicular do ciclo, aumentando de 1 × 106 células para 50 × 106 células na ovulação. O FSH induz a citodiferenciação da granulosa no folículo dominante. A expressão de citocromo P-450 aromatase (P450 Arom) é induzida pelo FSH. O padrão temporal da expressão de P450 Arom determina quando e quanto estradiol é produzido. O FSH também induz a expressão de receptores de LH. Isso é adiado até que o folículo dominante seja totalmente diferenciado no dia 12. O grande número de receptores de LH nas células da granulosa é essencial para o pico de LH induzir a ovulação. A diferenciação terminal das células da granulosa é caracterizada pela acumulação de outros produtos de genes regulados por FSH, incluindo inibina B, activina e folistatina. Mecanismo de Ação do Hormônio Luteinizante A função primária de LH no desenvolvimento folicular é estimular a produção de androgênio pelas células da teca intersticiais. O LH se liga aos receptores de gonadotrofina coriônica humana LH (hCG), localizadas nas células da teca que interagem com as proteínas G e ativam a adenilciclase, levando à síntese da cAMP que estimula a expressão genética por meio da proteína quinase A. Isso leva a um aumento na conversão de colesterol em androstenediona. Células da teca expressam receptores de insulina e a insulina estimula produção de andrógenos da teca. A interferência entre a insulina e sinalização do receptor de LH é clinicamente relevante devido à relação entre hiperinsulinemia e hiperandrogenismo em mulheres. Res����ac����ic��21@g�a��.co� Uma das mais importantes consequências da ação do FSH e LH sobre o folículo dominante é a produção de estradiol. Este processo fisiologicamente importante é chamado de duas-gonadotrofinas, conceito de duas-células de produção de estrogênio folicular. Ovulação No ponto médio do ciclo menstrual, os picos pré-ovulatórios de LH e FSH agem sobre o folículo pré-ovulatório para iniciar os eventos que levam à ovulação. O pico de LH induz a maturação meiótica, um processo que converte o oócito em um ovo fertilizável preso na segunda metáfase meiótica. Durante a maturação meiótica, as células da granulosa próximas ao oócito são estimuladas pelo FSH para submeter-se à expansão do cúmulus. Este é um pré-requisito para a coleta do óvulo e transporte pelo oviduto. O pico de LH também estimula a produção de enzimas proteolíticas nas proximidades do estigma presumido. Este processo requer a estimulação da progesterona, LH e prostaglandinas, que são obrigatórios para a formação de estigma. Após 36 horas, o ovo fertilizável e células do cúmulus envolventes são secretados através do estigma. Luteogênese A ovulação leva a alterações nas células da granulosa e teca do folículo ovulado que resultam no aumento da produção de progesterona e estradiol durante a primeira semana da fase lútea. Esse evento denominado luteinização, é importante para a formação e o desenvolvimento de um endométrio secretor. Três principais mecanismos fisiológicos são responsáveis pela luteinização: remoção de inibidores de luteinização; secreção de LH pela hipófise; e liberação de níveis elevados de colesterol. A indução de StAR, P450c22 e hidroxiesteroide desidrogenase 3β-nas células luteínas da granulosa leva à produção de progesterona pelo corpo lúteo. O mecanismo de duas-células, duas-gonadotrofinas é responsável pela produção de estradiol. Se o implante não ocorre, o corpo lúteo inicia a luteólise, levando a uma diminuição de progesterona, estradiol e apoptose. Quando ocorre a luteólise, outro folículo dominante é selecionado, e um novo ciclo menstrual se inicia. Regulação Neuroendócrina dos Ovários Neurônios que contêm vários hormônios peptídicos que podem liberar ou inibir a secreção das gonadotrofinas são encontrados no hipotálamo. As células que contêm hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) ocorrem no núcleo arqueado, na eminência mediana e na área pré-óptica. Os axônios desses neurônios fluem no trato tuberoinfundibular e terminam em capilares na eminência mediana, permitindo a liberação de seus produtos para a glândula hipófisária anterior. Neurotransmissores, incluindo norepinefrina, dopamina e serotonina, bem como neuromoduladores, tais como os opiáceos endógenos e prostaglandinas, influenciam a secreção do GnRH. Estrogênios e andrógenos se ligam a células no hipotálamo e na hipófise anterior, e progestinas se ligam a células no hipotálamo, para influenciar a regulação hipotálamo-hipófise da função ovariana. GnRH é secretado em um forma pulsátil e é responsável pela liberação pulsátil de gonadotrofinas. A liberação de gonadotrofinas pulsáteis influencia a secreção pulsátil de esteróides sexuais a partir dos ovários. O feedback de esteróides sexuais ovarianos na unidade hipotálamo-hipófise para modular a frequência e a amplitude do pulso de gonadotrofina. Pulsos de gonadotrofinas variam ao longo do ciclo menstrual. Os pulsos ocorrem em intervalos de aproximadamente 60 a 90 minutos na fase folicular e em intervalos de 180 minutos na fase lútea. Res����ac����ic��21@g�a��.co� Os esteróides gonadais podem exercer efeitos de feedback positivo e negativo sobre a secreção de gonadotrofina. O estradiol 17β- é o inibidor mais potente da secreção de gonadotrofina. Para as mulheres que ovulam, o estradiol também deve provocar um efeito de feedback positivo sobre a liberação de gonadotrofina. Os efeitos de feedback são dependentes do tempo e da dose. No ciclo menstrual normal, a ação do feedback positivo do estradiol levando ao pico de LH é precedido por um período quando os níveis mais baixos de estradiol estão presentes. A figura-se que o ovário é o “relógio” para o momento da ovulação, com o hipotálamo estimulando a liberação pulsátil das gonadotrofinas. O Res����ac����ic��21@g�a��.co� complexo do folículo e o corpo lúteo desenvolvem-se em resposta à estimulação de gonadotrofina. Para a regulação ovariana apropriada da função reprodutiva nas mulheres, três características biológicas são necessárias: um equilíbrio adequado e sequência de ações de feedback negativo e positivo; efeitos diferenciais de feedback sobre a liberação de LH e FSH; e os controles intraovarianos locais sobre o crescimento e a maturação folicular. ANATOMIA E FISIOLOGIA ENVOLVIDA Os órgãos genitais femininos primários são os ovários produtores de óvulos. Os ductos acessórios incluem as tubas uterinas, onde normalmente ocorre a fertilização; o útero, onde o embrião se desenvolve; e a vagina, que age como canal de parto e recebe o pênis durante o intercurso sexual. Os genitais femininos externos constituem o pudendo (ou vulva). As glândulas mamárias produtoras de leite, que fazem parte, na realidade, do sistema tegumentar, também são consideradas aqui devido à sua função reprodutora de nutrir o bebê.Ovários O par de ovários em forma de amêndoa, localizado lateralmente ao útero, mede em torno de 3 cm por 1,5 cm por 1 cm. Cada ovário localiza-se contra a parede lateral óssea da pelve verdadeira, próximo à bifurcação dos vasos ilíacos comuns. As superfícies dos ovários são lisas nas meninas, mas após a puberdade elas adquirem cicatrizes e depressões decorrentes da liberação mensal dos óvulos. Os ovários, apesar de sua posição retroperitoneal, são circundados pela cavidade peritoneal e fixados por mesos e ligamentos derivados do peritônio. O meso do ovário, o horizontal mesovário, faz parte do ligamento largo, uma grande dobra de peritônio que cobre o útero e as tubas uterinas como uma tenda. O ligamento suspensor do ovário, uma continuação lateral do ligamento largo, conecta o ovário à parede lateral da pelve. Finalmente, o ovário é preso ao útero medialmente pelo ligamento útero-ovárico (próprio do ovário), uma faixa fibrosa distinta envolvida pelo ligamento largo. Vasos e nervos: Os ovários são supridos pelas artérias ováricas, que são ramos da parte abdominal da aorta, e pelos ramos ováricos das artérias uterinas, que surgem da artéria ilíaca interna. As artérias, as veias e os nervos chegam aos ovários percorrendo o interior do ligamento suspensor e depois passando pelo mesovário. Os ovários são inervados pelas duas partes da divisão autônoma do sistema nervoso. Tubas uterinas As tubas uterinas, também chamadas ovidutos, recebem o ovócito, sendo o local da fertilização. Cada tuba uterina inicia-se lateralmente perto de um ovário e termina medialmente, onde se abre na parte superior do útero. A região lateral ampla e aberta da tuba uterina é chamada infundíbulo (“funil”) e abre-se para a cavidade peritoneal. A margem do infundíbulo é circundada por projeções ciliadas chamadas fímbrias (“franja”), que se dobram sobre o ovário. Medial ao infundíbulo encontra-se uma expansão que recebe o nome de ampola (“frasco”), que representa a metade do comprimento da tuba uterina e é o local onde costuma ocorrer a fertilização. Por fim, o terço medial da tuba uterina é o istmo (“passagem estreita”). Ao contrário dos ductos reprodutores masculinos, que são Res����ac����ic��21@g�a��.co� diretamente contínuos com os túbulos dos testículos, as tubas uterinas têm pouco ou nenhum contato direto com os ovários. Em vez disso, o ovócito, assim que irrompe na superfície do ovário (ovulação), é liberado na cavidade peritoneal da pelve (onde muitos ovócitos são perdidos), e a tuba uterina realiza uma série de movimentos complexos para capturá-lo: o infundíbulo curva-se para cobrir o ovário, enquanto as fímbrias endurecem e varrem a sua superfície; depois, os cílios que vibram nas fímbrias geram correntes no fluido peritoneal que transportam o ovócito para a tuba uterina, onde ele começa sua jornada rumo ao útero. A jornada do ovócito é auxiliada por ondas peristálticas geradas por lâminas de músculo liso na parede da tuba uterina e pelo batimento dos cílios do epitélio colunar simples ciliado da tuba uterina (Figura 25.14). Alternando-se com as células ciliadas nesse epitélio de revestimento, encontram-se células não ciliadas altas, que secretam substâncias que nutrem o ovócito (ou embrião) e facilitam a fertilização. Externamente, a tuba uterina é coberta por peritônio e sustentada por um meso curto chamado mesossalpinge, uma parte do ligamento largo (Figura 25.12). (Mesosalpinx significa “meso da trompa”, uma referência ao formato de trompa da tuba uterina; o radical salpinx é a base dos termos salpingectomia, a remoção cirúrgica de uma tuba uterina, e salpingite, inflamação de uma tuba uterina.) A tuba uterina é o local onde ocorre 90% das gravidezes ectópicas. A gravidez ectópica é a implantação de um embrião fora do útero (ver “Aplicação clínica”, na p. 803). As implantações na tuba uterina costumam resultar em rompimento e hemorragia que ameaça a vida da mulher. Útero O útero localiza-se na cavidade pélvica, em posição anterior ao reto e póstero superior à bexiga urinário. Trata-se de um órgão oco e com paredes espessas, cujas funções são receber, reter e nutrir o óvulo fertilizado (ovo) durante a gravidez. Em uma mulher que nunca ficou grávida, o útero tem o tamanho e o formato aproximados de uma pequena pera invertida, mas é um pouco maior nas mulheres que tiveram filhos. Normalmente, o útero é inclinado na direção anterior, ou antevertido, na parte superior da vagina. No entanto, nas mulheres mais velhas ele costuma se inclinar posteriormente, ou seja, é retrovertido. A parte principal do útero chama-se corpo. A região arredondada superior próxima à entrada das tubas uterinas é o fundo, e a região ligeiramente estreitada inferior ao corpo é o istmo. Abaixo dessa região, a parte cuja extremidade inferior se projeta na vagina é o colo do útero. Contendo muito colágeno, o cérvice forma um anel fibroso rígido que mantém o útero fechado e o feto dentro dele durante a gravidez. A luz central do útero é bem pequena (exceto na gravidez), sendo dividida na cavidade do útero (no corpo) e no canal do colo, que se comunica com a vagina inferiormente via óstio externo (óstio = boca) e com a cavidade do corpo superiormente via óstio interno. O revestimento mucoso do canal do colo contém glândulas cervicais que secretam um muco que preenche o canal e cobre o óstio externo, presumivelmente para bloquear a disseminação de bactérias da vagina para o útero. O muco cervical também bloqueia a entrada de espermatozóides — exceto no meio do ciclo, quando ele se torna menos viscoso e permite sua passagem. Ovogênese Os óvulos são produzidos em um processo chamado ovogênese (“geração de ovos”), que, assim como a espermatogênese, inclui as divisões da meiose com redução dos cromossomos (2n para n, conforme descrito na p. 785); no entanto, existem diferenças nítidas na temporização e no resultado desses dois processos. r A ovogênese leva muitos anos para ser concluída. No período fetal, células-tronco chamadas ovogônias originam o suprimento vitalício de ovócitos da mulher, que são detidos em um estágio inicial da meiose I aproximadamente na hora do parto. Esses ovócitos primários permanecem “parados” na meiose I por décadas, até serem ovulados de seus folículos. Somente em resposta à influência do aumento repentino de LH, que sinaliza a ovulação, o ovócito primário termina a meiose I e entra na meiose II como um ovócito secundário — mas depois ele é detido novamente e não conclui a meiose II até um espermatozóide penetrar sua membrana plasmática. Só após a conclusão da meiose II o ovócito é chamado tecnicamente de ovo. A ovogênese Res����ac����ic��21@g�a��.co� produz um único óvulo. A ovogênese produz normalmente quatro células-filhas: o grande óvulo e três células menores chamadas corpos polares. Isso acontece porque durante a divisão celular a maior parte do citoplasma permanece com uma única célula-filha, a que será o óvulo definitivo. As outras três células, os corpos polares, contêm o DNA primário. Os corpos polares degeneram rapidamente, sem serem fertilizados ou contribuírem para o embrião em desenvolvimento. O ciclo ovariano O ciclo menstrual mensal das mulheres se deve ao ciclo hormonal induzido no ovário e no útero. O ciclo ovariano estimula o desenvolvimento dos folículos ovarianos e a produção dos ovócitos. O ciclo uterino prepara a parede uterina para a implantação e nutrição de um óvulo fertilizado. Ciclo ovariano O ciclo ovariano mensal é o ciclo menstrual no que diz respeito à sua relação com o ovário e consiste em três fases sucessivas: a fase folicular, a ovulação e a fase lútea. Fase folicular (primeira metade do ciclo ovariano): Desde antes do nascimento até o final dos anos reprodutivos da mulher, o córtex ovariano contém muitos milhares de folículos, a maioria dos quais consistindo em folículos primordiais. Cada um desses folículos primordiais é formado por um ovócito circundado por uma únicacamada de células de sustentação planas chamadas células foliculares. No início de cada ciclo ovariano, 6-12 folículos primordiais começam a crescer, iniciando a fase folicular, que dura duas semanas. Além dos estágios menores, o crescimento é estimulado pelo hormônio folículo-estimulante (FSH) secretado pela adeno-hipófise. Quando um folículo primordial começa a crescer, suas células foliculares planas tornam-se cubóides e o ovócito fica maior. Agora o folículo se chama folículo primário. Em seguida, as células foliculares multiplicam-se e formam um epitélio estratificado em volta do ovócito (folículo 3 na figura); desse ponto em diante, as células foliculares chamam-se células granulosas. O ovócito desenvolve uma camada glicoproteica chamada zona pelúcida (“cinturão transparente”), uma concha protetora que o espermatozóide precisa penetrar para fertilizar o ovócito. À medida que as células granulosas continuam a se dividir, uma camada de tecido conjuntivo chamada teca do folículo (“caixa em volta do folículo”) condensa-se em volta da parte externa do folículo (ver folículo 4 ). As células externas da teca são fusiformes e assemelham-se a células musculares lisas; as células internas da teca têm forma de lágrima e secretam hormônios. Essas células da teca são estimuladas pelo hormônio luteinizante (da parte anterior da hipófise) a secretar androgênios (hormônios sexuais masculinos). As células granulosas vizinhas, sob a influência do hormônio folículo-estimulante (também da parte anterior da hipófise), convertem os androgênios em hormônios sexuais femininos, os estrogênios (ou estrógenos). Depois de secretados na corrente sanguínea, os estrogênios estimulam o crescimento e a atividade de todos os órgãos sexuais femininos. Os estrogênios também sinalizam a mucosa uterina a se refazer após cada período menstrual. No próximo estágio do desenvolvimento folicular (folículo 4 ), um líquido transparente acumula- se entre as células granulosas e coalesce, formando uma cavidade cheia de fluido chamada antro (“caverna”); agora o folículo é um folículo antral. O antro expande-se com fluido até isolar o ovócito, junto com uma capa circundante de células granulosas chamada coroa radiada. Por fim, o folículo atinge o tamanho pleno (folículo 5 na Figura 25.18a), alcançando um diâmetro de 2 cm. Esse folículo ovariano maduro está pronto para ser ovulado. Dos muitos folículos que crescem na fase folicular, a maioria morre e degenera ao longo do caminho, de modo que apenas um folículo por mês completa o processo de maturação e expele seu ovócito de um ovário para a potencial fertilização. Essa expulsão, chamada ovulação, ocorre logo após o término da fase folicular, aproximadamente no 14o dia do ciclo ovariano. Res����ac����ic��21@g�a��.co� Ovulação (metade do ciclo ovariano) A ovulação ocorre aproximadamente na metade de cada ciclo ovariano. Nesse processo, um ovócito sai de um dos dois ovários femininos e entra na cavidade peritoneal, sendo varrido para uma tuba uterina. O sinal para a ovulação é a liberação repentina de uma grande quantidade de hormônio luteinizante (LH) pela adeno-hipófise, um pouco antes do 14° dia. No processo de ovulação, a parede ovariana sobre o folículo incha, afina e destila fluido; depois ela se rompe e o ovócito sai, circundado por sua coroa radiada. As forças responsáveis por esse processo não são muito bem compreendidas, mas provavelmente envolvem uma decomposição enzimática da parede do folículo, seguida por uma contração de células similares às células musculares da camada externa de teca que retrai o folículo e deixa o ovócito fora do ovário. Fase lútea (segunda metade do ciclo ovariano) Após a ovulação, a parte do folículo que fica no ovário desmorona e sua parede é lançada em dobras onduladas. Essa estrutura, agora chamada corpo lúteo (“corpo amarelo”), consiste nas camadas restantes de granulosa e teca. O corpo lúteo não é uma estrutura degenerativa, mas uma glândula endócrina que persiste na segunda metade, ou fase lútea, do ciclo ovariano. Ele secreta estrogênios e outro hormônio chamado progesterona, que age na mucosa do útero, sinalizando-o para se preparar para a implantação de um embrião. No entanto, se isso não ocorrer, o corpo lúteo morre após duas semanas e se transforma em uma cicatriz chamada corpo albicans (“corpo branco”). O corpo albicans permanece no ovário durante vários meses, encolhendo-se até ser finalmente fagocitado por macrófagos. Ciclo uterino O ciclo uterino é o ciclo menstrual, já que envolve o endométrio. Especificamente, ele é uma série de fases cíclicas pelas quais o endométrio passa mensalmente enquanto responde às variações de nível dos hormônios ovarianos no sangue. Essas fases endometriais são bem coordenadas com as fases do ciclo ovariano, que por sua vez são ditadas pelos hormônios hipofisários FSH e LH. O ciclo uterino possui três fases: 1. Fase menstrual (1°ao 5° dia), na qual a camada funcional é eliminada para o meio externo; 2. Fase proliferativa (6° ao 14° dia), na qual a camada funcional é reconstruída; 3. Fase secretória (15° ao 28° dia), na qual o endométrio se prepara para a implantação de um embrião. Muitos métodos contraceptivos agem alterando os níveis hormonais naturais que regulam os ciclos ovariano e uterino. Res����ac����ic��21@g�a��.co� Vagina A vagina (“bainha”) é um tubo de paredes finas situado inferiormente ao útero, anteriormente ao reto e posteriormente à uretra e à bexiga (Figura 25.11). A vagina é chamada frequentemente de canal do parto, pois proporciona uma passagem para o nascimento do bebê. Ela também recebe o pênis e o sêmen durante o intercurso sexual. A parede altamente distensível da vagina é composta por três camadas: uma adventícia externa de tecido conjuntivo fibroso, uma muscular de músculo liso e uma mucosa interna, marcada por pregas transversais, as rugas vaginais. Essas pregas estimulam o pênis durante o intercurso e achatam-se à medida que a vagina se expande durante o parto. A mucosa consiste em uma lâmina própria, que contém fibras elásticas que ajudam a vagina a retomar sua forma normal após se expandir, e um epitélio escamoso estratificado que consegue suportar o atrito do intercurso e resiste à infecção bacteriana. Além disso, o glicogênio das células epiteliais liberado na luz é fermentado por bactérias residentes benéficas, sendo transformado em ácido lático; a acidez resultante desestimula o crescimento das bactérias nocivas, mas também é hostil ao espermatozoide. Próximo à abertura externa da vagina, chamada de óstio da vagina, a mucosa forma um diafragma incompleto chamado hímen (“membrana”). O hímen é vascularizado e tende a sangrar quando se rompe durante o primeiro intercurso sexual. No entanto, sua consistência varia: em algumas mulheres, ele é delicado e pode se romper durante a atividade esportiva, na inserção de um absorvente interno ou em um exame pélvico; às vezes, o hímen é tão rígido que precisa ser rompido cirurgicamente para que seja possível a ocorrência de intercurso. Referências: Cecil medicina / editado por Lee Goldman, Andrew I. Schafer; tradução Angela Freitas, Cyro Festa Neto, Fábio Fernandes Morato Castro, - 24. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2014. Marieb, Elaine Anatomia humana / Elaine Marieb, Patricia Wilhelm, Jon Mallatt ; tradução Lívia Cais, Maria Silene de Oliveira e Luiz Cláudio Queiroz ; revisão técnica João Lachat, José Thomazini e Edson Liberti. -- São Paulo : Pearson Education do Brasil, 2014. Res����ac����ic��21@g�a��.co� 2- Processo de puberdade, com ênfase na telarca, pubarca e menarca; A puberdade é o período da vida, geralmente entre os 10 e os 15 anos de idade, em que os órgãos genitais crescem até o tamanho adulto e a reprodução torna-se possível. Essas mudanças são resultado da influência dos níveis crescentes de hormônios gonadais: a testosterona nos homens e o estrogênio nas mulheres. Os eventos da puberdade ocorrem na mesmasequência em todos os indivíduos, mas a idade em que acontecem varia bastante. Nos homens, a primeira mudança é um aumento dos testículos e do escroto por volta dos 13 anos de idade. A isso se segue o surgimento dos pelos púbicos, axilares e faciais, que são características sexuais secundárias — induzidas nos órgãos não reprodutores pelos hormônios sexuais. Outras características sexuais secundárias incluem o aumento da laringe, que torna a voz masculina mais grave, e uma maior oleosidade da pele, que pode levar à acne. A massa muscular esquelética também aumenta na puberdade, em um surto de crescimento que dura até seis anos. A maturação sexual fica evidenciada pela presença de espermatozoides maduros no sêmen. Nas mulheres, o primeiro sinal da puberdade é o brotamento das mamas (telarca), muitas vezes aparente aos 11 anos de idade. A menarca (“começo do mês”), a primeira menstruação, ocorre geralmente 1-2 anos depois. A ovulação e a fertilidade confiáveis aguardam a maturação dos controles hormonais hipofisários, que leva por volta de mais dois anos. Nesse ínterim, aparecem as características sexuais secundárias induzidas pelo estrogênio, por volta dos 13 anos, incluindo aumento na gordura subcutânea, sobretudo nos quadris e nas mamas, e alargamento e diminuição de peso dos ossos do cíngulo do membro inferior (pélvico), adaptações que facilitam o parto. Além disso, os ovários secretam alguns androgênios que sinalizam o desenvolvimento dos pelos púbicos e axilares, das glândulas sudoríferas apócrinas e da oleosidade da pele. O surto de crescimento feminino induzido pelo estrogênio dura dos 12 aos 15-17 anos de idade. Referências: Marieb, Elaine Anatomia humana / Elaine Marieb, Patricia Wilhelm, Jon Mallatt ; tradução Lívia Cais, Maria Silene de Oliveira e Luiz Cláudio Queiroz ; revisão técnica João Lachat, José Thomazini e Edson Liberti. -- São Paulo : Pearson Education do Brasil, 2014. 3- Características, causas e consequências da T PM; Síndrome Pré-menstrual Definição A síndrome pré-menstrual (SPM), também conhecida como tensão pré-menstrual, é um complexo de sintomas físicos e emocionais que ocorrem repetidamente de forma cíclica antes da menstruação e que diminuem ou desaparecem com a menstruação. Diagnóstico Tipicamente, esses sintomas cíclicos são suficientemente graves para interferir em alguns aspectos da vida. Mais de 150 sintomas diferentes são agora vistos como interferências do ciclo menstrual. As estimativas da prevalência da SPM variam entre 25 a 100%. O Manual de Diagnóstico e Estatística de Distúrbios Mentais classifica a SPM grave como distúrbio disfórico pré-menstrual (DDPM). Para a maioria das mulheres, a SPM é apenas desagradável; SPM grave (ou DDPM) causa sérias dificuldades para 3 a 5% das mulheres em idade reprodutiva. O diagnóstico de ambas SPM e DDPM é mais bem estabelecido exigindo que os pacientes potenciais mantenham registros diários de sintomas durante um período de dois a três meses. O exame desses registros revela que menos de 50% das pacientes com queixas de TPM são portadoras da síndrome. A maioria das mulheres busca ajuda para a TPM por volta dos 30 anos, após 10 anos ou mais com os sintomas. Muitas relatam que os sintomas começaram na Res����ac����ic��21@g�a��.co� menarca; cerca de metade afirma que os sintomas seguiram o parto. A gravidade e a duração dos sintomas são muitas vezes relatadas a aumentar após cada gravidez sucessiva e se tornar mais grave com o avanço da idade. As mulheres com SPM grave de longa data quase sempre descrevem reações psicológicas associadas, incluindo dificuldades sociais, tais como discórdia conjugal, dificuldade relativa aos seus filhos, dificuldade em manter amizades e abandono das atividades sociais. Os critérios utilizados para diagnosticar o TDPM são aqueles estabelecidos pelo Manual de Diagnóstico e Estatística da Associação Psiquiátrica Americana (DSM IV)23(D). Inclui a necessidade de documentação prospectiva (realizada por meio de anotações) de sintomas físicos e comportamentais presentes no ano precedente. Cinco ou mais sintomas (que serão apresentados a seguir) devem estar presentes na maioria dos ciclos menstruais durante a última semana da fase lútea, sendo que estes começam a diminuir após o início da fase folicular. Dentre os cinco ou mais sintomas relatados, deve estar presente pelo menos um dos quatro primeiros listados a seguir: Humor deprimido, sentimentos de falta de esperança ou pensamentos autodepreciativos; • Acentuada ansiedade, tensão, sentimento de estar com “nervos à flor da pele”; • Instabilidade afetiva acentuada; • Raiva ou irritabilidade persistente e acentuada ou conflitos interpessoais aumentados; • Diminuição do interesse pelas atividades habituais; • Sentimento subjetivo de dificuldade em concentrar-se; • Letargia, fadiga fácil ou acentuada, falta de energia; • Acentuada alteração do apetite, excessos alimentares ou avidez por determinados alimentos; • Hipersonia ou insônia; • Sentimento subjetivo de descontrole emocional; • Outros sintomas físicos, como sensibilidade ou inchaço das mamas, cefaleia, dor articular ou muscular, sensaç Causas: Esforços dirigidos com o intuito de isolar o mecanismo fisiopatológico específico para explicar a etiologia da SPM e TDPM falharam, tendo-se aceito como etiologia, mecanismo de ordem multifatorial (D). Admite-se que exista predisposição genética para SPM e TDPM. A agregação familiar para a ocorrência de sintomas pré-menstruais foi descrita, sendo encontrada correlação para o escore total de sintomas (obtido por meio de questionário retrospectivo para avaliação da SPM) no grupo de gêmeas monozigóticas em comparação ao grupo de gêmeas dizigóticas10(B) (C). Outras investigações apresentam resultados a respeito da concordância quanto ao diagnóstico de SPM em gêmeas12(C). Desde a sugestão de Frank, há 70 anos, de que a SPM teria causas hormonais, inúmeras tentativas foram feitas com o objetivo de verificar se as mudanças pré-menstruais seriam acompanhadas por alterações no sistema reprodutivo endócrino, principalmente por deficiência na produção de progesterona ou desequilíbrio na razão estrogênio/progesterona, na medida em que os estrogênios, a progesterona e os metabólitos ativos de progesterona atuam como moduladores dos neurotransmissores serotoninérgicos do sistema nervoso central (D). As flutuações desses hormônios esteroides ovarianos, na fase lútea, resultam em alterações do sistema 5-hidroxitriptamino (5-HT) no cérebro. O 5-HT é um neurotransmissor serotoninérgico implicado na regulação do humor e da ansiedade, como também na regulação do apetite, do sono e da excitação (D). Além disso, os hormônios sexuais ovarianos modulam a expressão e os efeitos farmacológicos do receptor do ácido gama-aminobutírico (GABA). O GABA é considerado um regulador primário de afeto e do funcionamento cognitivo (D). Qual é o papel desempenhado pelos suplementos alimentares contendo vitamina B6, cálcio e magnésio no tratamento da SPM? Res����ac����ic��21@g�a��.co� Dois princípios básicos podem ser considerados para se determinar o tratamento individual, mais apropriado para a mulher com SPM. Primeiro, como os sintomas da SPM e do TDPM são crônicos e recorrentes, o tratamento deve levar em conta os custos de seus efeitos adversos. Segundo, o tratamento deve ser adaptado à gravidade dos sintomas, sendo a seleção dos medicamentos e de outros regimes alinhada às necessidades da paciente. Portanto, a abordagem terapêutica da SPM sempre será um tratamento individualizado, de acordo com os sintomas apresentados pela paciente. As intervenções terapêuticas para a SPM variam desde abordagem conservadora (tratamento não medicamentoso) até tratamento medicamentoso ou mesmo cirúrgico (D). Dentre as intervenções não-medicamentosas, são propostas mudanças no estilo de vida, incluindo-se a prática de exercícios aeróbicos e modificações na dieta e uso de preparadosherbários. Muitas condutas nutricionais são discutidas e estudadas com o objetivo de minimizar os sintomas da SPM. Deficiência de vitamina B6 nas pacientes com SPM tem sido considerada, uma vez que essa vitamina atua como coenzima na biossíntese da dopamina e serotonina (neurotransmissores possivelmente envolvidos na etiologia da SPM). É também observado que sua administração correlaciona-se com aumento no nível sérico de progesterona no período médio-luteal, com influência sobre os níveis de serotonina24(B) 25(D). Todavia, sua suplementação não tem demonstrado evidências concludentes de eficácia. Apesar dos estudos disponíveis demonstrarem melhoras nos sintomas da SPM mediante uso da vitamina B6 em comparação ao placebo, estes apresentam baixa qualidade metodológica, comprometendo uma recomendação que justifique sua utilização26(A). Com relação ao cálcio, embasamento científico para sua suplementação remonta ao final da década de 1990, em que estudos demonstraram a periodicidade menstrual dos hormônios reguladores do metabolismo do cálcio, caracterizada pelo aumento progressivo dos níveis do paratormônio (PTH) durante a fase folicular, atingindo um pico no meio-ciclo, e sintomas da SPMm(A). Alterações nas concentrações do cálcio extracelular poderiam apresentar efeitos estimulatórios sobre a junção neuromuscular, sendo que estados de agitação, mania e irritabilidade são frequentemente reportados em associação à hipocalcemia. Referências: Cecil medicina / editado por Lee Goldman, Andrew I. Schafer; tradução Angela Freitas, Cyro Festa Neto, Fábio Fernandes Morato Castro, - 24. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2014. Projeto Diretrizes. Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina. Tensão Pré-Menstrual. 2011. Res����ac����ic��21@g�a��.co� 4- Tratamentos usados para T PM; Tratamento A causa da SPM é desconhecida, e as pacientes devem ser informadas de que nenhuma terapia tem sido eficaz em todas as mulheres. Mulheres com leves sintomas pré-menstruais geralmente se beneficiam de mudanças simples no estilo de vida, incluindo exercícios aeróbicos leves diariamente; redução na ingestão de bebidas que contêm xantinas, sal e açúcar refinado, particularmente na fase lútea; redução do estresse; e descanso adequado. Terapia Medicamentosa Mulheres com SPM mais graves podem se beneficiar de um tratamento sintomático. Bromocriptina (geralmente 2,5 mg duas vezes ao dia) ou danazol (100 a 400 mg/dia dividido em duas doses) pode ser administrado continuamente para o alívio da mastalgia (dor na mama), embora esse uso não esteja listado nas diretivas do fabricante ou aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA (FDA). Inibidores da síntese de prostaglandinas podem ajudar a reduzir a dismenorreia e pode aliviar dores de cabeça. Sedativos leves e tranquilizantes podem ajudar a reduzir a insônia e a ansiedade. Baixas doses de fluoxetina (20 mg) e outros inibidores seletivos da recaptação da serotonina, administrados diariamente ou nas últimas duas semanas de cada ciclo menstrual, são altamente eficazes na redução dos sintomas emocionais associados à SPM. Diuréticos suaves (especialmente espironolactona em doses até 100 mg a cada manhã) podem aliviar o edema cíclico. A progesterona natural, dada na forma de supositórios vaginais, tem sido utilizada, mas os resultados de ensaios controlados com placebo de dupla ocultação não mostram eficácia. Da mesma forma, o valor de grandes quantidades de vitaminas múltiplas ou de óleo de prímula, contendo o ácido graxo essencial ácido linolênico-γ, um precursor de prostaglandinas, não está fundamentado. Terapia Cirúrgica Como a SPM requer a ocorrência da ovulação cíclica, a ooforectomia é ocasionalmente considerada para pacientes com sintomas particularmente intratáveis. No entanto, a ooforectomia pode criar novos problemas relacionados à deficiência de estrogênio para mulheres com SPM tratada desta forma permanente. Vários estudos que empregam um agonista de GnRH em conjunto com esteróides exógenos têm sido descritos como redutores da SPM. Se tal terapia pode ser usada no longo prazo ainda não foi determinado. Referências: Cecil medicina / editado por Lee Goldman, Andrew I. Schafer; tradução Angela Freitas, Cyro Festa Neto, Fábio Fernandes Morato Castro, - 24. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2014. 5- Climatério x menopausa (fisiologia do climatério); A menopausa é a última menstruação da vida de uma mulher, e o climatério é o nome do período que vai dos 45 aos 65 anos, aproximadamente, quando diminuem as atividades dos ovários. Assim, a mulher não entra na menopausa, e sim no climatério. Climatério: Definição Todas as mulheres saudáveis passam pela transição de um período reprodutivo ou de pré-menopausa, caracterizado por ovulação regular e sangramento menstrual cíclico, para um período de pós-menopausa, caracterizado por infertilidade e amenorreia. O início dessa transição é geralmente marcado por alterações sutis da duração dos ciclos menstruais Res����ac����ic��21@g�a��.co� e da duração ou quantidade do fluxo menstrual. À medida que a transição menopausal progride, os ciclos menstruais começam a falhar até que a amenorreia completa se instale. No entanto, o padrão de falha dos ciclos não é previsível. A amenorreia por alguns meses não é um bom indicador de menopausa, pois cerca de metade a três quartos das mulheres de meia-idade que ficam amenorreicas por 6 meses voltam a apresentar ciclos menstruais. Assim, a menopausa é tipicamente definida retrospectivamente após 12 meses de amenorreia. Epidemiologia A transição menopausal geralmente se inicia da metade ao final da quarta década de vida e dura aproximadamente 4 anos, com a menopausa ocorrendo na idade média de 51 anos e variando, em idade, desde aproximadamente os 45 até os 57 anos. A idade na menopausa não mudou significativamente durante o último século. Entretanto, no século passado, a maioria das mulheres nos Estados Unidos não vivia além da menopausa. Atualmente, observamos um aumento gradual na expectativa de vida, que hoje se encontra próxima dos 80 anos. Isso significa que, em média, as mulheres permanecem mais de um terço das suas vidas na pós-menopausa. A idade da menopausa não varia significativamente em função da raça ou da etnia, mas, em média, as mulheres tabagistas apresentam menopausa aproximadamente dois anos antes das não tabagistas. Biologia Durante a fase precoce da transição menopausal, os níveis de estrogênio geralmente estão normais (50 a 200 pg/mL, dependendo do estágio do ciclo menstrual) ou até mesmo levemente elevados, enquanto os níveis do hormônio foliculoestimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH) começam a aumentar (Fig. 248-1). À medida que a transição progride, os níveis de estrogênio caem acentuadamente e o FSH continua a se elevar. Após a menopausa, as mulheres não ovulam e seus ovários não produzem estradiol nem progesterona. Entretanto, uma pequena quantidade de estrogênio pode ser produzida pela metabolização dos esteroides adrenais em estradiol no tecido adiposo periférico. No início do período de pós-menopausa, os níveis de estradiol são, em média, de aproximadamente 40 pg/mL e caem para menos de 15 pg/mL no período tardio da pós-menopausa. Dependendo do método de mensuração, aproximadamente 15% a 30% das mulheres em fases mais tardias da pós-menopausa apresentam níveis imensuráveis de estradiol. Os níveis de testosterona após a menopausa são semelhantes aos da pré-menopausa. Não está claro o que causa a menopausa, mas duas teorias principais têm sido propostas. A depleção dos folículos ovarianos relacionada à idade pode levar a uma produção diminuída de estrogênio e inibina e assim alterar o feedback hipotalâmico-hipofisário que resulta na menopausa. Por outro lado, as alterações na produção hipotalâmica de hormônio liberador de gonadotrofinas relacionadas à idade e os seus efeitos subsequentes sobre o FSH e o LH podem ser responsáveispelo aumento da taxa de perda dos folículos ovarianos, com consequente diminuição da função ovariana e menopausa. Sintomas da menopausa A menopausa é um acontecimento positivo na vida de muitas mulheres, marcando o fim do sangramento cíclico e da necessidade de contracepção. Ocorre na idade em que os filhos geralmente já se tornaram adultos independentes, reduzindo assim as responsabilidades de cuidado da criança e da família. Ao mesmo tempo, a menopausa é um sinal notável do envelhecimento em uma cultura que valoriza a juventude. Além disso, com frequência ocorre paralelamente a outras dificuldades, como a necessidade de cuidar de parentes idosos ou doentes. As mulheres na transição menopausal comumente relatam uma grande variedade de sintomas, incluindo fogachos, sudorese noturna, secura vaginal, distúrbios do sono, disfunção sexual, depressão, ansiedade, labilidade emocional, perda de memória, fadiga, cefaleia, artralgia, ganho de peso e incontinência urinária. Apenas os sintomas vasomotores, a secura vaginal e os distúrbios do sono estão consistentemente associados ao climatério. Outros sintomas Res����ac����ic��21@g�a��.co� relatados podem resultar do envelhecimento ou do estresse associado à menopausa. Sintomas como depressão,ansiedade, perda de memória e fadiga podem ser consequência dos fogachos ou do sono sem qualidade. Referências: Ministério da Saúde. UFMG. Climatério e Menopausa. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/climaterio_menopausa.pdf. Acesso em: 10 de abr de 2021. Cecil medicina / editado por Lee Goldman, Andrew I. Schafer; tradução Angela Freitas, Cyro Festa Neto, Fábio Fernandes Morato Castro, - 24. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2014. 6- Manifestações clínicas (características) do climatério e como é feito o diagnóstico; Sintomas Vasomotores Os sintomas vasomotores incluem fogachos, calafrios e sudorese. Um fogacho é uma sensação súbita de calor, geralmente mais intensa na face, no pescoço e no tórax. Sua duração é variável, mas gira em torno de 4 minutos. É frequentemente acompanhado por sudorese, que pode ser profusa e seguida de um calafrio. Epidemiologia A prevalência dos fogachos é máxima na fase tardia da transição menopausal, ocorrendo em aproximadamente 50% das mulheres. Entretanto, essa prevalência varia acentuadamente, dependendo da definição do fogacho (qualquer fogacho, fogacho diário, fogacho incômodo) e da população estudada. A prevalência mais baixa é a relatada entre as mulheres da China, do Japão e de outros países asiáticos. A razão para essa variação não está clara, mas pesquisadores sugerem que tal observação pode resultar de diferenças biológicas, de influências culturais na vivência e no relato dos fogachos, ou da dieta e do estilo de vida. Aproximadamente 15% das mulheres com sintomas de menopausa consultam um médico. O tabagismo aumenta a probabilidade dos fogachos, mas outros fatores de risco potenciais, inclusive menopausa cirúrgica, atividade física, índice de massa corporal, consumo de álcool e status socioeconômico têm sido associados aos fogachos de maneira inconsistente. Atualmente, não há uma forma para prever se uma mulher apresentará fogachos. Histórico natural Na maioria das mulheres, os fogachos são transitórios. Aproximadamente 50% relatam a resolução dos sintomas dentro de poucos anos. Em cerca de 90% dos casos os sintomas se resolvem em 8 anos. Entretanto, algumas mulheres continuam a apresentar fogachos frequentes e intensos muitos anos após a menopausa. Aproximadamente 10% das mulheres na metade para o final da sexta década de vida relatam fogachos significativos. Não está claro por que os fogachos persistem por muitos anos em algumas mulheres e resolvem-se em outras. http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/climaterio_menopausa.pdf Res����ac����ic��21@g�a��.co� Fisiopatologia Nos seres humanos, a temperatura corporal é regulada por indução de vasodilatação e sudorese para liberar calor, e vasoconstrição e tremores, para conservar calor. A regulação térmica é complexa e depende de estímulo central do hipotálamo anterior e de alterações locais na vasoconstrição ou vasodilatação cutânea. Um fogacho é muito semelhante a uma resposta de dissipação de calor, porque ambos resultam em vasodilatação, sudorese e redução na temperatura corporal central. A temperatura corporal central na qual as mulheres na pós-menopausa com fogachos apresentam vasodilatação e sudorese é menor do que nas mulheres na pré-menopausa ou naquelas na pós-menopausa sem fogachos. A variabilidade na temperatura corporal central não parece ser maior nas mulheres na pós-menopausa com fogachos do que naquelas na pré-menopausa ou nas mulheres na pós-menopausa sem fogachos. No entanto, pequenas flutuações normais na temperatura corporal central podem exceder o limiar diminuído para vasodilatação e resultar em fogachos. A causa da regulação térmica alterada nas mulheres na pós-menopausa com fogachos não está clara. Uma teoria sugere que as alterações dos níveis de estrogênio associadas à menopausa modificam a neurotransmissão adrenérgica do sistema nervoso central. Essa teoria é apoiada por estudos que mostram um aumento nos metabólitos da noradrenalina durante os fogachos espontâneos ou induzidos experimentalmente e que a administração sistêmica de ioimbina, um antagonista α2-adrenérgico que aumenta a liberação de noradrenalina, provoca fogachos, enquanto a administração de clonidina, um agonista α2 -adrenérgico que diminui a liberação de noradrenalina, reduz a sua frequência. Por outro lado, algumas evidências indicam que os níveis decrescentes de estrogênio durante o climatério resultam em alterações na transmissão serotoninérgica que poderiam causar fogachos. Níveis mais baixos de estrogênio estão associados a níveis mais baixos de serotonina (5-hidroxitriptamina) no sangue, resultando em um aumento da sensibilidade dos receptores 5-hidroxitriptamina-2A no hipotálamo. O estímulo desses receptores pode alterar o ponto de definição do centro de regulação térmica em animais. Fatores estressores leves, como calor ou ansiedade, causam uma rápida liberação de 5-hidroxitriptamina que pode estimular os receptores centrais 5-hidroxitriptamina-2A, diminuir o ponto de definição do centro de regulação térmica e causar fogacho. Essa hipótese é apoiada pelo achado de que várias drogas que aumentam os níveis centrais de serotonina podem ser eficazes no tratamento dos fogachos. O tratamento com estrogênio alivia efetivamente os fogachos, mas o papel exato do estrogênio nos fogachos não está claro. Flutuações nos níveis de estrogênios em uma mulher não se correlacionam com a instalação dos fogachos. Meninas pré-púberes com níveis muito baixos de estrogênio endógeno, mulheres na pré-menopausa com flutuações acentuadas do estrogênio durante o ciclo menstrual e a maioria das mulheres na pós-menopausa com níveis de estradiol constantemente baixos não apresentam fogachos. Entretanto, mulheres portadoras de disgenesia gonadal tratadas com estrogênio por vários meses apresentam fogachos quando descontinuam o tratamento. Assim, a retirada do estrogênio, e não o nível absoluto de estrogênio, parece ter um papel importante na etiologia dos fogachos. No Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN), um grande estudo de coorte nos Estados Unidos, níveis de estradiol mais baixos foram associados a fogachos em mulheres de meia-idade em modelos univariados. Entretanto, FSH mais elevado foi a única medida independentemente associada a fogachos após correção para outros níveis hormonais. Fogachos correlacionam-se a elevações pulsáteis de LH, mas a supressão do LH com agonistas do hormônio liberador de gonadotrofinas não elimina os fogachos. Os androgênios também podem ter um papel, já que homens tratados com terapia de privação de androgênios para câncer de próstata frequentemente relatam fogachos graves. Diagnóstico Os sintomas vasomotores são manifestaçõesclássicas da transição menopausal e o diagnóstico geralmente é óbvio a partir da idade da mulher e da descrição dos sintomas. Res����ac����ic��21@g�a��.co� Não há achados anormais de exame físico associados aos fogachos. Os níveis de estradiol, FSH e LH podem estar dentro dos valores normais da pré-menopausa durante a transição menopausal (Fig. 248-1). Uma mulher na metade da quarta para a quinta década de vida com queixas de fogachos clássicos não necessita de avaliação física ou laboratorial específica, a não ser que haja uma razão relevante para suspeitar de outra causa para o fogacho. Entretanto, uma determinação dos valores de FSH pode ser útil na avaliação do risco de gravidez. Uma mulher entre sua quarta e quinta décadas de vida, com um nível de FSH obtido no terceiro dia após a menstruação maior do que 20 UI/L, não apresenta risco de engravidar. Tratamento Uma vez que a frequência e a intensidade autorreferidas dos fogachos melhoram acentuadamente com o placebo, a evidência conclusiva da eficácia dos tratamentos requer ensaios cegos aleatorizados. Ensaios clínicos existentes para o tratamento de fogachos são pequenos e de curta duração, com informações limitadas sobre possíveis efeitos adversos. Medidas Gerais Terapias Comportamentais e Terapias Alternativas Muitas mulheres apresentam fogachos leves e obtêm alívio adequado com medidas simples como a redução da temperatura ambiente e o uso de roupas mais leves. A prática moderada de exercícios não melhora os fogachos. Não há evidência convincente de que acupuntura, ervas chinesas, dong quai, óleo de prímula-da-noite, ginseng, kava ou extrato de trevo- dos-prados melhorem os fogachos. Evidência com relação à erva-de- -são-cristóvão é mista, mas principalmente negativa. Múltiplos ensaios foram realizados com a utilização de preparações diferentes de fitoestrogênios. Apesar de alguns desses estudos terem relatado benefícios, o peso da evidência, especialmente dos ensaios cínicos de boa qualidade com comparações cegas, sugere pouco benefício. Um ensaio de suplementação de vitamina E mostrou melhora dos fogachos, mas a queda foi de apenas um episódio de fogacho por dia. Muitas mulheres preferem medicações alternativas porque acreditam que esses tratamentos são inócuos, mas os fitoestrogênios e, possivelmente, a erva-de-são-cristóvão ligam-se aos receptores de estrogênio e teoricamente poderiam causar efeitos adversos semelhantes àqueles observados com estrogênio. Nenhum estudo dessas preparações apresentou tamanho ou duração adequada para documentar segurança. Terapia Medicamentosa Estrogênio Múltiplos ensaios clínicos aleatórios demonstraram que o estrogênio melhora acentuadamente a frequência e a intensidade dos fogachos. Todos os tipos, preparações e vias de administração de estrogênio são eficazes. O estrogênio reduz a frequência dos fogachos em 60% a 95%, dependendo da dose. Doses maiores de estrogênio podem controlar os sintomas mais rapidamente, mas também estão associadas a taxas mais altas de efeitos colaterais, incluindo sangramento uterino, mastalgia e cefaleia. Em doses biologicamente ativas e semelhantes, as vias de administração oral e transdérmica de estrogênio têm eficácia semelhante para o tratamento dos sintomas vasomotores. Os estrogênios orais sofrem o metabolismo da “primeira passagem” no fígado, que resulta em alterações nas proteínas e enzimas hepáticas. Os efeitos hepáticos são responsáveis pelos efeitos benéficos do estrogênio sobre as lipoproteínas (redução do colesterol da lipoproteína de baixa densidade e aumento do colesterol da lipoproteína de alta densidade), mas também são responsáveis por possíveis efeitos adversos, como aumento dos fatores de coagulação. A via transdérmica pode ser mais segura porque minimiza essas alterações. Muitas preparações de estrogênio estão aprovadas para o tratamento dos sintomas vasomotores. Para individualizar o tratamento, os médicos devem familiarizar-se com várias dessas preparações. O tratamento apenas com estrogênio aumenta o risco de hiperplasia uterina e câncer endometrial. O risco de anormalidades endometriais parece não ser aumentado com o uso de estrogênios vaginais que liberam doses sistêmicas baixas, especialmente se forem utilizados apenas poucas vezes durante a semana, como geralmente é sugerido. A adição de uma progesterona à terapia com estrogênio previne o risco aumentado de Res����ac����ic��21@g�a��.co� câncer uterino. Por essa razão, uma mulher não histerectomizada que usa estrogênio também deve utilizar progesterona. Não há razão para se acrescentar progesterona à terapia hormonal de mulheres que já foram submetidas à histerectomia. Várias progesteronas foram aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos para esse propósito e estão disponíveis, ou para se adicionar ao estrogênio, ou em preparações combinadas com estrogênio. Em geral, duas abordagens de prescrição da progesterona para proteção endometrial podem ser utilizadas. A terapia sequencial (estrogênio oral diariamente com adição da progesterona nos últimos 14 dias de um ciclo de 28 dias) resulta em descamação endometrial e sangramento cíclico semelhante ao período menstrual em aproximadamente 80% das mulheres. Além disso, a progesterona pode ser adicionada ao estrogênio todos os dias. Esse regime contínuo resulta em atrofia endometrial e sangramento uterino ou escape de forma imprevisível, que pode ser difícil para a mulher antecipar e manejar. O sangramento ocorre em 80% das mulheres nos primeiros 6 meses de tratamento contínuo. A amenorreia se torna mais comum com o uso prolongado, mas algumas mulheres continuam a sangrar ou a apresentar sangramento de escape por muitos anos. As progesteronas mais comumente utilizadas nos regimes sequenciais em mulheres que utilizam doses padrões de estrogênios (0,625 mg de estrogênios conjugados orais, 1 mg de estradiol oral ou 0,05 mg de estradiol transdérmico) são o acetato de medroxiprogesterona, 5 mg, e a progesterona micronizada, 200 mg, por 10 a 14 dias por mês. Os regimes contínuos geralmente contêm metade dessas doses de progesterona, administradas diariamente. Em algumas situações, pode ser um pouco menos dispendioso prescrever estrogênio e progesterona separadamente, mas a conveniência de se utilizar uma única pílula e a segurança de que o estrogênio está sendo adequadamente contraposto pela progesterona indicam que as preparações combinadas são preferidas. O uso de “hormônios bioidênticos” é baseado no conceito de que os estrogênios (estradiol, estrona e estriol) e progestógenos (progesterona) produzidos a partir de produtos de plantas são idênticos aos hormônios endógenos das mulheres e, por isso, seriam mais naturais, mais seguros e mais eficazes do que as preparações hormonais aprovadas pela FDA. A terapia com hormônios bioidênticos frequentemente utiliza doses e combinações de hormônios esteroides guiadas pelos sintomas da paciente ou por níveis hormonais, e as prescrições geralmente são preparadas por farmácias de manipulação existentes na Internet. Há pouca lógica científica para as misturas e proporções de hormônios empregadas, e não há dados provenientes de estudos clínicos adequados para apoiar a segurança ou eficácia desses regimes de tratamento, alguns dos quais incluem doses muito altas de estradiol. Os hormônios bioidênticos não estão aprovados pela FDA para o tratamento dos sintomas da menopausa. Efeitos Colaterais e Riscos da Terapia Hormonal na Pós-menopausa O estrogênio é geralmente bem tolerado, mas pode causar cefaleia (especialmente em mulheres com histórico de enxaqueca) e mastalgia. A adição de progesterona tende a tornar estes efeitos colaterais mais intensos e também causa sangramento uterino. Os efeitos da terapia hormonal sobre os desfechos clínicos foram avaliados entre mulheres na pós-menopausa nos ensaios clínicos randomizados do Women’s Health Initiative (WHI). Tanto a monoterapia comestrogênio como a terapia combinada de estrogênio com progesterona reduziram o risco de fratura de quadril em 35% a 40%. Nem a monoterapia com estrogênio nem a terapia combinada de estrogênio com progesterona reduziram o risco para eventos coronarianos, e ambas aumentaram o risco de acidentes vasculares cerebrais em aproximadamente 40%. Em comparação com a monoterapia com estrogênio, a terapia combinada com progesterona parece aumentar o risco de eventos coronarianos, embolia pulmonar, câncer de mama e demência (Tabela 248-4). Esse achado sugere que a adição de progesterona deveria ser evitada, mas o tratamento sem a contraposição ao estrogênio em mulheres com útero aumenta acentuadamente o risco de hiperplasia endometrial e câncer, assim como a taxa de procedimentos ginecológicos e de histerectomia. O risco excessivo de qualquer um dos eventos adversos listados na Tabela 248-4 nos ensaios clínicos do WHI foi de 2 por 1.000 mulheres tratadas Res����ac����ic��21@g�a��.co� por um ano com a terapia combinada de estrogênio com progesterona (4,3 por 1.000 por ano em mulheres com mais de 65 anos caso a demência seja incluída) e de 0,6 acidente vascular cerebral por 1.000 mulheres tratadas com estrogênio sem contraposição com progesterona. Esses riscos são relativamente pequenos, mas se acumulam de tal forma que o tratamento por 5 anos está associado a um risco excessivo de um evento por 100 mulheres tratadas com a terapia combinada de estrogênio com progesterona e três acidentes vasculares cerebrais por 1.000 mulheres tratadas com a monoterapia com estrogênio. Com base nos achados dos estudos do WHI e na disponibilidade de outras drogas efetivas e seguras para a prevenção de fraturas osteoporóticas, a terapia hormonal na pós-menopausa apresenta, atualmente, um papel muito limitado na prevenção dessa doença. Alguns investigadores têm proposto que o tratamento com estrogênio, se iniciado logo após a menopausa, poderia reduzir o risco de eventos de doença coronariana. Entretanto, análises meticulosas de um subgrupo de dados dos ensaios randomizados do WHI não dão suporte a essa hipótese. A idade média das mulheres incluídas nos ensaios do WHI foi de 63 anos, enquanto mulheres que tratam sintomas vasomotores são aproximadamente uma década mais jovens. Uma vez que o risco para a maioria das doenças praticamente dobra a cada década de vida, o risco absoluto para os desfechos listados na Tabela 248-4 é menor para as mulheres mais jovens do que para as mais idosas, e o aumento do risco absoluto é proporcionalmente menor. Entretanto, a terapia hormonal é relativamente contra indicada a mulheres com histórico de acidente vascular cerebral, câncer de mama e eventos tromboembólicos venosos, devendo ser evitada naquelas com alto risco para essas doenças. Suspensão da Terapia Hormonal Devido aos possíveis efeitos adversos da terapia hormonal, as diretrizes atuais recomendam que as mulheres utilizem a dose efetiva mais baixa pelo menor tempo necessário. Os sintomas vasomotores melhoram ou se resolvem espontaneamente dentro de poucos meses a poucos anos desde a sua instalação na maioria das mulheres, um achado sugestivo de que a maioria das mulheres dever ser capaz de descontinuar a terapia hormonal dentro de alguns anos após o início do tratamento. Aquelas que utilizam a terapia hormonal para tratamento dos sintomas deveriam parar o tratamento a cada 6 a 12 meses para determinar se os sintomas já melhoraram a ponto de o tratamento não ser mais necessário. Uma pequena porcentagem das mulheres é incapaz de parar a terapia hormonal devido à persistência dos sintomas vasomotores. As mulheres que apresentam sintomas intoleráveis após a interrupção da terapia hormonal podem ser orientadas a retornar ao tratamento ou iniciar uma retirada gradual ou, ainda, esperar 6 meses antes de tentar parar novamente. A retirada lenta pode ser conseguida através da diminuição da dose da terapia hormonal, mas talvez seja mais fácil reduzir lentamente o número de dias do uso da terapia em uma semana. A retirada gradual da dose envolve a diminuição progressiva da dose da terapia hormonal, por exemplo, reduzindo a dose dos estrógenos conjugados de 0,625 mg/dia para 0,45 a 0,3 mg/dia e, depois, a suspensão da terapia. Caso a diminuição da dose esteja associada à recorrência dos sintomas, a próxima redução não deve ocorrer até que os sintomas melhorem e se tornem facilmente toleráveis, o que pode requerer de 3 a 6 meses em algumas mulheres. A redução gradual diária envolve a diminuição do número de dias por semana do uso da terapia hormonal, diminuindo efetivamente a dose semanal. Por exemplo, a terapia com a mesma dose pode ser continuada, mas apenas de segunda a sexta-feira. Caso esta dose semanal reduzida seja tolerada, a terapia pode ser descontinuada às quintas-feiras, e assim por diante. Se os sintomas aparecerem com a redução gradual da dose semanal, a dose deverá ser mantida até a sua melhora. Ambas as abordagens para redução gradual podem requerer muitos meses ou mesmo anos até que a terapia hormonal possa ser descontinuada. A redução gradual diária possui as vantagens de permitir pequenas reduções na dose semanal, assegurando que a dose de estrogênio seja apropriadamente contraposta por uma progesterona em mulheres em uso da terapia combinada contínua, e não requer múltiplas prescrições novas para diferentes doses de terapia hormonal. Para mulheres que não toleram nem mesmo uma redução lenta, o valor do Res����ac����ic��21@g�a��.co� alívio dos sintomas provavelmente sobrepuja os riscos da terapia hormonal. Outras Prescrições Medicamentosas Uma droga que parece ser tão eficiente quanto os estrogênios para o tratamento dos fogachos é a tibolona, um hormônio esteroide que não é comercializado nos Estados Unidos, mas está disponível amplamente em outros locais. A tibolona preserva a densidade óssea, reduz os riscos de fratura e câncer de mama, mas aumenta o risco de câncer uterino e AVC. 10 As progesteronas megestrol e acetato de medroxiprogesterona são eficazes para o tratamento dos fogachos, mas apresentam efeitos colaterais frequentes. O uso de progesterona também foi associado ao risco aumentado dos efeitos adversos nos estudos do WHI. Vários inibidores seletivos de recaptação da serotonina e da serotonina-norepinefrina e a gabapentina vêm sendo estudados. Paroxetina e gabapentina parecem apresentar eficácia modesta no alívio dos fogachos. Recentemente, o inibidor seletivo da recaptação da serotonina escitalopram (10 a 20 mg por dia) mostrou reduzir o número e a intensidade dos fogachos da menopausa. Porém, os ensaios clínicos já realizados ainda não apresentaram tempo de acompanhamento ou número de mulheres adequado para detectar eventos adversos incomuns. As mulheres com sintomas vasomotores leves podem conseguir alívio adequado usando roupas leves e mantendo a temperatura da casa e do quarto de dormir mais fresca. As mulheres com sintomas moderados podem optar por uma terapia com baixa dose de estrogênio ou por uma terapia não estrogênica. A paroxetina é modestamente eficaz e provavelmente apresenta o melhor perfil de efeitos colaterais das drogas não hormonais. Para as mulheres com sintomas graves, a terapia hormonal é o tratamento mais eficiente. Secura Vaginal Epidemiologia A prevalência de ressecamento vaginal, desconforto, prurido e dispareunia aumenta à medida que as mulheres fazem a transição para a menopausa. Até 30% das mulheres na perimenopausa e na pós-menopausa precoce e uma grande proporção das mais idosas na menopausa fazem essas queixas. Os sintomas urológicos, incluindo urgência, frequência, disúria e incontinência não estão claramente correlacionados à transição menopausal. Fisiopatologia Os sintomas vaginais geralmente correlacionam-se com os achados (frequentemente chamados de atrofia vaginal) de palidez, secura, friabilidade e rugosidade diminuída da mucosa vaginal. A secreção vaginalda mulher na pré-menopausa é ácida, com pH variando aproximadamente entre 4,5 e 5,5, com uma leve alcalinização próxima de 6 antes da ovulação. A acidez é produzida pela excreção de prótons das células epiteliais vaginais e pelo metabolismo do glicogênio estocado nas células epiteliais vaginais pelos Lactobacillus sp., a flora vaginal normal. O ambiente ácido inibe o crescimento de Escherichia coli e outras bactérias entéricas Gram-negativas que são uma possível causa de infecções do trato urinário. O pH vaginal pode ser facilmente medido através da análise da secreção da parede vaginal lateral. Nas mulheres na pós-menopausa, o pH vaginal é geralmente neutro e a flora predominante é frequentemente E. coli e outras bactérias Gram-negativas. Isso parece ocorrer porque a deficiência de estrogênio associada à menopausa causa disfunção das células epiteliais vaginais, incluindo diminuição do estoque de glicogênio, menor habilidade para acidificar a secreção vaginal e menor produção de lubrificação vaginal. As células epiteliais vaginais, que são principalmente superficiais e intermediárias nas mulheres na pré-menopausa, alteram-se para células predominantemente parabasais imaturas nas mulheres na pós- menopausa. O tratamento com estrogênio melhora ou alivia a secura vaginal, diminui o pH vaginal e aumenta a proporção de células superficiais no epitélio vaginal. Diagnóstico Res����ac����ic��21@g�a��.co� O diagnóstico baseia-se principalmente nas queixas típicas de secura vaginal, desconforto, prurido ou dispareunia em mulheres na transição menopausal ou em mulheres mais idosas na pós-menopausa. O exame físico ginecológico deve excluir outras causas de desconforto, inclusive infecções, lesões e trauma. Os achados físicos de ressecamento vaginal, palidez e friabilidade da mucosa e pH vaginal maior do que 5,5 favorecem o diagnóstico. O exame citológico da proporção de células superficiais, intermediárias e parabasais, realizado a partir de um esfregaço da parede vaginal lateral (índice de maturação vaginal), mostrando primariamente células parabasais, também pode favorecer o diagnóstico. Na prática clínica, a medida no pH e do índice de maturação vaginal não é necessária para o diagnóstico. Tratamento Muitas mulheres com sintomas vaginais obtêm alívio adequado com o uso de lubrificantes vaginais sem necessidade de prescrição médica, como o Replens. A terapia com estrogênio é altamente eficaz. A terapia tópica é eficiente e preferível porque geralmente resulta em aumentos menores dos níveis sistêmicos de estrogênio do que a terapia oral e a transdérmica. Os cremes, comprimidos e anéis de estrogênio aprovados para o tratamento da secura vaginal estão listados na Tabela 248-3. A maioria dos médicos não adiciona progesterona para proteger o útero das mulheres em tratamento com estrogênio vaginal, mas a evidência sobre a segurança uterina com o uso do estrogênio vaginal é limitada a estudos de duração muito curta. O tratamento intermitente com dose baixa de estrogênios (p. ex., 1 a 2 g de estrogênios conjugados em creme ou 0,025 mg de estradiol em comprimido duas vezes por semana) resulta em elevações muito pequenas nos níveis sistêmicos de estrogênio que parecem não causar estímulo endometrial. Entretanto, o tratamento diário com dose plena mostrou aumento nos níveis de estradiol para até 50 pg/mL ou mais em aproximadamente metade das mulheres tratadas e foi associado a sangramento uterino e hiperplasia. Distúrbios do Sono A prevalência de distúrbios do sono autorreferidos aumenta de aproximadamente 40% nas mulheres na pré-menopausa para algo em torno de 60% nas em pós-menopausa. Os distúrbios do sono, incluindo dificuldade de iniciar o sono e despertar precoce, são relatados por mulheres na menopausa, mas o despertar durante a noite parece ser o distúrbio mais incômodo. A etiologia dos distúrbios do sono associada à menopausa não está clara. As mulheres na pós-menopausa com fogachos relatam distúrbios do sono com mais frequência do que aquelas sem fogachos, e as mulheres comumente queixam-se de ser acordadas pelos fogachos. Entretanto, estudos com o uso da polissonografia relatam que os fogachos noturnos não ocorrem sistematicamente ao mesmo tempo que os distúrbios do sono. Assim, os distúrbios do sono parecem fazer parte de uma síndrome da menopausa, mas podem não ser causados pelos fogachos. Os distúrbios do sono causados pela menopausa podem ser tratados com o uso de abordagens padronizadas para higiene do sono e de prescrição de medicações. Tanto as preparações orais quanto as transdérmicas de estrogênio melhoram o sono de mulheres na perimenopausa e na pós-menopausa com fogachos. Referências: Cecil medicina / editado por Lee Goldman, Andrew I. Schafer; tradução Angela Freitas, Cyro Festa Neto, Fábio Fernandes Morato Castro, - 24. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2014. 7- Indicações e contraindicações para terapia hormonal no climatério; Nos últimos anos vem se fortalecendo o princípio da individualização quanto ao tipo de terapia hormonal (TH) mais apropriado, à dose, à formulação, à via de administração e à duração do uso. Novas análises do acompanhamento, por um período de 18 anos, das participantes do Res����ac����ic��21@g�a��.co� Women 's Health Initiative (WHI) foram realizadas e não se identificou associação entre a TH e o risco cardiovascular ou mortalidade por câncer. O estudo WHI é considerado extremamente importante, uma vez que foi a primeira divulgação a avaliar a incidência de doenças cardíacas, cânceres de mama e colorretal e de fraturas em mulheres na pós-menopausa. No entanto, seus resultados iniciais, divulgados em 2002, acarretaram um declínio importante na prescrição de TH para tratamento dos sintomas climatéricos. Isso decorreu do relato de que a TH na forma de estrogênios equinos conjugados (EEC), associados ou não ao acetato de medroxiprogesterona (AMP), aumentaria a ocorrência de câncer de mama invasivo, doença cardíaca coronariana (DCC), acidente vascular encefálico (AVE) e embolia pulmonar (EP). Ao mesmo tempo, esse panorama levantou dúvidas quanto à validade externa dos dados divulgados, já que o WHI utilizou um único regime terapêutico por mais tempo em relação à prática clínica usual, resultando em debates contínuos. Princípios Gerais O tratamento de primeira escolha dos sintomas causados pelo hipoestrogenismo é a TH com suas variadas doses, tipos de hormônios, vias de administração e regimes. Resumo de recomendações • A dose e a duração da TH para tratamento dos sintomas devem ser individualizadas. • O tratamento dos sintomas vasomotores moderados a intensos permanece como a indicação primária da TH. • O início da TH é especialmente indicado para as mulheres sintomáticas com idade < 60 anos e com menos de 10 anos de pós-menopausa. • A TH somente com estrogênio reduz a mortalidade por causas gerais e por doenças cardiovasculares em mulheres que iniciaram TH antes dos 60 anos e com menos de 10 anos de pós-menopausa. Em contrapartida, o uso diário de terapia combinada progesterona-estrogênio não apresenta dados robustos para cardioproteção. • Quando o uso de progestogênio for indicado, preconiza-se o emprego de progesterona micronizada ou didrogesterona. • Deve-se preferir o uso de preparações transdérmicas em razão da menor incidência de eventos trombóticos e, possivelmente, dos riscos baixos de AVE e DCC, especialmente naquelas pacientes com maior perfil de risco cardiovascular. • A continuidade da TH pode ser considerada após os 65 anos para mulheres com sintomas vasomotores persistentes com reflexos negativos sobre a qualidade de vida e/ou prevenção de osteoporose mediante avaliação cuidadosa e aconselhamento sobre os riscos e benefícios. • Nas mulheres com síndrome geniturinária da menopausa como única sintomatologia, prioriza-se o uso do estrogênio tópico. • A TH aumenta a densidade mineral óssea (DMO) e em doses convencionais é efetiva e apropriada
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