FATORES QUE INFLUENCIAM NA AÇÃO DOS FÁRMACOS

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Dentre os fatores que influenciam a ação dos fármacos, podemos citar: função
hepática, interação medicamentosa, doenças cardiovasculares e hepáticas,
constituição genética, função renal, consumo de álcool e fumo, peso, idade, sexo
e gravidez.
1.) ADME (farmacocinética):
- ácido gástrico diminuído;
- massa corporal magra diminuída;
- porcentagem de gordura aumentada;
- massa hepática e fluxo sanguíneo reduzidos;
- função renal reduzida.
2.) Resposta alterada ao fármaco:
- propriedades alteradas do receptor;
- sensibilidade dos receptores;
- doenças pré-existentes;
- hipersenssibilidade;
- toxicidade relacionada aos fármacos.
3.) Fatores espaciais e econômicos:
- nutrição inadequada;
- terapia com múltiplas drogas;
- não adesão ao tratamento;
- relação médico-paciente.
Fases percorridas pelo fármaco/medicamento desde a sua administração
até a obtenção de efeitos terapêuticos:
a.) administração oral do medicamento/fármaco;
b.) desintegração, desagregação e dissolução do fármaco;
c.) absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) → fase
farmacocinética;
d.) interação fármaco-receptor → fase farmacodinâmica;
e.) efeito terapêutico.
Nesse processo, podem ocorrer: hipersensibilidade, efeitos colaterais
indesejados, efeitos secundários e toxicidade.
Alterações quantitativas ou qualitativas podem alterar os efeitos desejados de
determinados fármacos (terapêuticos).
Fatores relacionados à farmacocinética do fármaco: alteração no efeito do
fármaco decorrente de alterações em seu nível sanguíneo.
Fatores relacionados à farmacodinâmica do fármaco: o efeito se altera por
outros motivos que não farmacocinéticos (ação agonista/antagonista).
Influências da idade:
a.) crianças:
- absorção → esvaziamento gástrico lento, menor acidez estomacal e maior
absorção pela pele;
- distribuição → reduzida concentração e ligação do fármaco à albumina
plasmática;
- metabolismo → metabolismo diminuído (oxidações e glucorunizações);
- excreção → fluxo renal baixo;
- obs.: barreira hematoencefálica mais fraca.
Efeitos adversos de alguns fármacos em crianças (maior suscetibilidade a
efeitos tóxicos):
- adenocorticoides → desenvolvimento tardio e supressão do crescimento;
- indometacina → insuficiência renal e perfusão intestinal;
- fenitoína → espessamento do crânio e desenvolvimento de traços
grosseiros;
- clorofenicol → síndrome do bebê cinzento (deposição de
glucoronil-transferase nos tecidos);
- aspirina → síndrome de Reye em crianças com varicela ou influenza
(confusão mental, edema de cérebro e danos ao fígado);
- ácido valpróico → hepatotoxicidade;
- fenotiazinas → reação extrapiramidal.
b.) idosos:
- metabolismo deficiente (queda de massa hepática a partir dos 40 anos);
- excreção → função renal deficiente (queda de 25% da função renal aos 50
anos e de 50% aos 75 anos);
- distribuição → maior proporção de gordura corporal e barreira
hematoencefálica mais fraca;
- fatores farmacodinâmicos → alterações no sistema receptor;
- fatores extrínsecos → uso de vários fármacos simultaneamente e não
adesão ao tratamento.
Alterações fisiológicas nos idosos:
a.) geral → redução da massa corporal, metabolismo, proporção de água
corporal e aumento da taxa de tecido adiposo;
b.) trato gastrointestinal → redução da acidez gástrica e da mobilidade intestinal,
alteração da flora intestinal, redução da absorção e proteínas transportadoras;
c.) sistema circulatório → diminuição do débito cardíaco, alteração da perfusão e
diminuição da ligação de proteínas plasmáticas;
d.) fígado → redução da massa hepática, do fluxo sanguíneo e da síntese de
albumina e alteração do transporte hepatobiliar.
Idosos apresentam maior sensibilidade aos efeitos dos fármacos que atuam no
sistema nervoso central.
Farmacocinética
Existem proteínas transmembranas presentes nas membranas plasmáticas de
enterócitos, capilares cerebrais, hepatócitos e células dos túbulos renais. Uma
das mais importantes é a glicoproteína-P, uma bomba de efluxo, ou seja, expulsa
o fármaco da célula por meio de um sistema ativo, inibindo a absorção.
- fígado: transportar fármacos para a bile (eliminação);
- rins: bombeamento de fármacos para a urina (excreção);
- placenta: transporte de fármacos para o sangue materno (redução da
exposição do feto);
- intestino: transporte de fármacos para o lúmen intestinal (redução da
absorção);
- capilares cerebrais: bombeamento do fármaco para o sangue (limitação
do acesso ao cérebro).
Exemplo: Pesquisa recente demonstra que a biodisponibilidade do paclitaxel (via
oral) pode ser aumentada em oito vezes quando associada à ciclosporina, um
inibidor de Pgp.
Metabolismo do fármaco:
Fármacos indutores enzimáticos, por meio da síntese de citocromo p450,
aumentam o metabolismo, diminuindo a concentração plasmática do fármaco e,
consequentemente, seus efeitos. Fármacos inibidores enzimáticos reduzem o
metabolismo. Portanto, os indutores diminuem a meia-vida, e os inibidores,
aumentam.
A indução enzimática ou de transportadores promove tolerância
farmacocinética, o que facilita a eliminação da droga. Para ser produzido o
mesmo efeito após o desenvolvimento da tolerância, devem ser administradas
doses mais altas.
Distribuição dos fármacos:
A fração livre dos fármacos é distribuída e apresenta efeito terapêutico,
enquanto que a fração ligada à proteínas plasmáticas não desenvolve sua
função.
Secreção ativa na excreção renal:
Exemplo: A probenecida é utilizada para aumentar a durabilidade do efeito
medicamentoso da penicilina, inibindo a secreção nos túbulos renais e elevando
as concentrações plasmáticas. Sendo assim, a probenecida é utilizada para inibir
a excreção tubular de penicilina.
Excreção no leite materno:
O pH do leite humano é menor do que o pH plasmático, ou seja, a concentração
de substâncias básicas no leite materno é favorecida. Fármacos de natureza
proteica e de elevados pesos moleculares são pouco eliminados no leite
materno.
Farmacodinâmica
A variabilidade biológica interfere na interação entre fármaco e receptor: idade,
etnia e sexo. Além disso, as alterações patológicas em um sistema podem alterar
o padrão de resposta à droga.
Tolerância farmacodinâmica:
O fármaco pode induzir uma modulação no número de receptores, modificar a
transdução de sinais e modificar a expressão de receptores.
A tolerância farmacodinâmica ocorre em diferentes graus, conforme o fármaco.
Para um mesmo fármaco, pode ocorrer tolerância para alguns efeitos mais do
que para outros. A presença da droga induz alterações no sistema receptor
onde ela atua:
a.) dessensibilização → a estimulação crônica por agonistas tende a diminuir o
número de receptores: tolerância (aumento de dosagem para a produção do
mesmo efeito);
b.) superssensibilização → a inibição crônica por antagonistas tende a aumentar
o número de receptores.
A interrupção abrupta do fármaco deixa a célula hiporresponsiva ao ligante
endógeno, podendo causar síndrome de abstinência.
Mecanismos de regulação dos receptores:
Fatores individuais:
Idiossincrasia → resposta anormal de origem genética decorrente de alterações
quantitativas ou qualitativas e presente apenas em pequena parte da
população. Mais comumente é causada por uma alteração enzimática,
congênita ou adquirida, na qual as substâncias não são processadas
adequadamente no organismo.
Hipersensibilidade:
Uma das funções fisiológicas do sistema imune é inativar e remover substâncias
estranhas de massa molecular elevada que invadem o organismo. As respostas
imunes podem, contudo, ocorrer de forma desnecessária ou com intensidade
exagerada e podem prejudicar o organismo, por exemplo, nas reações alérgicas
contra medicamentos (fármaco ou excipientes farmacêuticos). São poucos os
fármacos (p. ex., proteínas heterólogas) que têm massa molecular elevada o
suficiente para atuar como antígenos ou imunógenos. Na maioria das vezes, os
fármacos (como os denominados “haptenos”) precisam se ligar a uma proteína
do próprio organismo para atuar como antígeno. No contato inicial com ofármaco, o sistema imune é sensibilizado: no tecido linfático, multiplicam-se
linfócitos antígeno-específicos da linhagem de células dos tipos T e B
(formadores de anticorpos) e permanecem como “células de memória”. Em
geral, esse processo não é percebido clinicamente. No segundo contato, os
anticorpos estão presentes, e as células de memória proliferam-se de forma
rápida. Ocorre uma resposta imune detectável: a reação alérgica. Ela pode ser
intensa, mesmo com baixas doses de fármaco.
Quatro tipos de reações podem ser reconhecidas:
► Tipo 1, reação anafilática: anticorpos fármaco-específicos do tipo IgE ligam-se
por seus fragmentos Fc com receptores localizados na superfície dos
mastócitos. A ligação do fármaco é o estímulo para a liberação de histamina e
outros mediadores. Nas formas mais graves, desenvolve-se o choque anafilático,
que ameaça a sobrevivência, acompanhado de hipotensão, broncospasmo
(ataque de asma), edema de glote, urticária (pápulas) e estimulação da
musculatura intestinal com defecação espontânea.
► Tipo 2, reação citotóxica: formam-se complexos fármaco-anticorpo (IgG) na
superfície das hemácias, onde se fixam as moléculas circulantes do fármaco ou
os complexos já formados no sangue. Nos complexos, ocorre ativação do
complemento, uma família de proteínas que circula no sangue em forma inativa,
mas que é ativada em uma sequência (cascata) de reações por um estímulo
adequado. O “complemento ativado” (normalmente direcionado contra
microrganismos) pode destruir as membranas celulares e, assim, causar morte
celular, o que promove a fagocitose, atrai neutrófilos granulócitos (quimiotaxia)
e estimula respostas inflamatórias. A ativação do complemento nas células do
sangue resulta na sua destruição, evidenciada por anemia hemolítica,
agranulocitose e trombocitopenia.
► Tipo 3, vasculite imunocomplexa (doença do soro, reação de Arthus): os
complexos fármaco-anticorpo depositam-se nas paredes vasculares, o
complemento é ativado e desencadeia-se uma reação inflamatória. Os
neutrófilos atraídos, em tentativa de fagocitar os complexos, liberam enzimas
lisossomais que lesam as paredes vasculares (inflamação, vasculite). Os
sintomas podem ser febre, exantema, inchaço dos nódulos linfáticos, artrite,
nefrite e neurite.
► Tipo 4, dermatite de contato: um fármaco aplicado sobre a pele se liga à
superfície de linfócitos T produzidos especificamente contra ele. Os linfócitos
liberam moléculas sinalizadoras (linfocinas) nas suas imediações, as quais, por
sua vez, ativam macrófagos e provocam reações inflamatórias.
Interação medicamentosa:
Sinergismo:
a.) por adição → efeito final é a soma dos efeitos;
b.) por potenciação → efeito final é maior que a soma dos efeitos.
Toxicidade dos fármacos:
A maioria dos fármacos pode passar da circulação materna para a fetal pela
placenta. A barreira à difusão é o sinciciotrofoblasto formado pela fusão das
células citotrofoblastos. A permeabilidade aos fármacos é maior do que a
sugerida pela denominação “barreira placentária”. Comparativamente, a
barreira hematencefálica é muito maior do que a placentária. Isso significa que
todos os fármacos de ação central administrados para uma gestante podem,
facilmente, alcançar o organismo do feto, podendo causar morte fetal,
malformações e distúrbios funcionais.
Agentes teratogênicos são aqueles que causam dano ao desenvolvimento do
embrião/feto. Exemplos: talidomida, isotretinoína e dietilestilbestrol.
Não adesão ao tratamento:
- irresponsabilidade ou incapacidade;
- reações adversas/efeitos colaterais desagradáveis;
- esquema posológico complexo.