Antivirais, Antiparasitários, antifúngicos

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Antivirais, antifúngicos e antiparasitários 
Antifúngicos 
• Infecções fúngicas costumam ser restritas a pele e 
mucosas 
• Imunodeficiência → micose sistêmica 
• Mais comumente → dermatófitos (pele, pelos e unhas). 
Ex: Candida albicans 
ANTIBIÓTICOS POLIÊNICOS 
ANFOTERICINA B, NISTANINA 
• Anfotericina B e nistanina são de origem bacteriana 
• Se inserem na membrana celular em regiões próximas 
ao ergosterol (equivalente ao colesterol humano), 
formando poros permeáveis a íons 
• Não sofrem boa absorção → uso parenteral i.v. ou tópico 
(incluindo oral para candidíase intestinal) 
• Anfotericina B → alta toxicidade (por infusão), porém 
com amplo espectro de ação e capacidade fungicida 
- Seletividade (mas não exclusividade) pelo ergosterol 
- Comprometimento renal 
- Febre, calafrios, hipotensão, vômitos e cefaleia 
DERIVADOS IMIDAZÓLICOS 
CLOTRIMAZOL, MICONAZOL, OXICONAZOL, 
CETOCONAZOL 
• Inibem a síntese do ergosterol → inibem 14-alfa-esterol 
desmetilase que converte lanosterol em ergosterol 
• Menor grau de especificidade pela enzima de fungos em 
relação à mamíferos → maior incidência de efeitos 
adversos 
• Efeito fungicida (eliminação) e fungistático (impede o 
crescimento) de amplo espectro 
• Mal tolerados e mal absorvidos → preferência por uso 
tópico 
• Após triazóis, sem justificativa para emprego sistêmico 
DERIVADOS TRIAZÓIS 
FLUCONAZOL, ITRACONAZOL, VORICONAZOL 
• Inibem a síntese do ergosterol, mas com maior 
especificidade 
• São adequados para via oral e parenteral 
• Maior espectro e mais bem tolerados que os tinidazóis 
 
FLUCITOSINA (5-FC) 
• Pró-farmaco convertida em 5-fluoracil pelo fungo → 
desorganização da síntese de DNA e RNA 
• Fungistático e fungicida 
• Pode reduir a dose quando associada à anfotericina B – 
anfotericina B aumenta permeabilidade para entrada da 5-
FC → ação sinérgica 
• Boa penetração tecidual 
CASPOFUNGINA (EQUINOCANDINAS) 
• Inibe síntese da parede celular do fungo por bloqueio da 
1,3-beta-glucano sintetase 
• Pode se usada em micoses sistêmicas por Candida e 
Aspergillus quando anfotericina B ou itraconazol não 
podem ser usados ou quando há resistência 
• Anidulafungina e micafungina atuam da mesma forma 
 
TERBINAFINAS (ALILAMINAS) 
• Inibição da esqualeno-epoxidase, enzima que catalisa a 
conversão de esqualeno a 2,3-esqualeno epóxido, 
precursor do lanesterol (precursor do ergosterol) 
GRISEOFULVINA 
• Provoca rompimento do fuso mitótico – inibição da 
mitose dos fungos 
• Não tem sido mais utilizada – uso limitado e em 
dermatofitoses (tíneas) → muitos efeitos adversos 
 
 
Antivirais 
HERPES VÍRUS 
• Aciclovir/ Valaciclovir e Ganciclovir (herpes simples 1 e 2, 
varicela zoster, CMV): análogo da guanosina → inibe DNA 
polimerase 
INFLUENZA VÍRUS 
• Oseltamivir: inibidor da neuroaminidase viral. Benefício 
questionável (não impactou na mortalidade) 
 
 
O QUE É UM RETROVÍRUS? 
 
HIV 
EPIDEMIOLOGIA 
 
INTRODUÇÃO 
• Farmacoterapia da infecção por HIV é uma área em 
rápida expansão 
• Atualmente: combinação de 3 fármacos 
• Utilização correta permite o uso crônico e o menor 
desenvolvimento de resistência 
TRATAMENTO ANTIRRETROVIRAL 
OBJETIVOS: 
• Controle da replicação viral 
• Preservar ou restaurar a integridade do sistema imune 
• Retardar ou diminuir as consequências da infecção → 
aumenta o tempo e a qualidade de vida 
Quanto menor a carga viral, menor o risco de transmissão 
 
HAART → TERAPIA ANTIRRETROVIRAL 
ALTAMENTE ATIVA 
• Pelo menos 3 medicamentos ativos de duas classes 
diferentes 
• Objetivo → supressão máxima e sustentada da 
replicação viral 
• Preservar e/ou restaurar o sistema imune, retardar a 
progressão da doença, manter crescimento e 
desenvolvimento 
História natural da infecção por HIV 
 
PATOGÊNESE 
• Lentivírus → infecções crônicas e persistentes 
• Humanos e outros primatas são hospedeiros 
ESTRUTURA 
• Retrovírus clássico com pequeno genoma de RNA 
• Duas cópias dentro de um nucleocapsídeo 
• Circundado por envelope (derivado da célula hospedeira) 
 
GENOMA VIRAL 
• Gag → sintetiza capsídeo viral (p24), proteína do 
nucleocapsídeo (p17) e matriz 
• Pol → transcriptase reversa, integrasse e protease 
• Env → gp 120 e gp 40 do envelope 
• Proteínas reguladoras → tat, ver, nef, vpr... 
CICLO 
TROPISMO CONTROLADO POR GP160 DO 
ENVELOPE 
• Alvo → receptor CD4 em linfócitos emacrofagos 
• Entrada necessita de um correceptor → CCR5 
(macrófagos) ou CXCR4 (LT) 
• Geralmente começa com tropismo por CCR5. 
• Mudança fenotípica para CXCR4 indica maior risco de 
imunossupressão. 
DOMÍNIO GP41 CONTROLA FUSÃO DA BICAMA 
COM A CÉLULA HOSPEDEIRA 
• RNA penetra no citoplasma 
• Replicação para RNA-DNA → degradação de RNA original 
e cópia de DNA de fita dupla completo 
• Transcriptase reversa do HIV não possui função de 
revisão → mutações frequentes 
DNA VIRAL É TRANSPORTADO AO NÚCLEO 
• Integrado ao cromossomo pela integrasse viral em 
localização praticamente aleatória 
• Vírus permanece quiescente, porém replicando-se à 
medida que a célula se divide 
• Quando uma célula que abriga o DNA viral é ativada, RNA 
viral e proteína são produzidas 
• Proteínas estruturais se reúnem em volta do RNA e 
formam o nucleocapsídeo 
• Proteínas do envelope e outras organizam-se na 
superfície da célula 
• Nucleocapsídeo se dirige a estes locais onde sofre 
brotamento pela membrana celular 
PRINCÍP IOS DA QUIMIOTERAPIA ANTIRRETROVIRAL 
• Objetivo → suprimir a replicação do vírus ao máximo e 
pelo maior tempo possível 
• Padrão atual → uso de pelo menos 3 fármacos 
• Evidências crescentes apontam para benefícios do uso da 
terapia independentemente da contagem de CD4 
• Elevada taxa de mutação: resistência → evitar 
suspensões no tratamento! 
• Resultado esperado → carga viral indetectável em 24 
semanas. 
• Nº de agentes é limitado mais pela toxicidade do que por 
outros aspectos 
• IP e INNTR costumam ser indutores ou inibidores 
enzimáticos. 
INIBIDORES NUCLEOCAPSÍDEOS E NUCLEOTÍDEOS DA 
TRANSCRIPTASE REVERSA 
• TR converte RNA viral em DNA pró-viral 
• Estes fármacos são análogos de nucleosídeos/ 
nucleotídeos → parar o processo de transcrição reversa, 
usando um falso substrato. 
• Impedem infecção de céls suscetíveis, mas não erradicam 
vírus de céls com DNA viral integrado 
• Toxicidade se relaciona com a capacidade em inibir TR 
do HIV sem inibir DNA-polimerase de célula hospedeira. 
Representantes 
• Zidovudina (AZT) 
• Didanosina 
• Estavudina 
• Lamivudina 
• Abacavir 
• Tenofovir 
• Entricitabina 
INIBIDORES NÃO NUCLEOSÍDEOS DA TRANSCRIPTASE 
REVERSA 
• Ligam-se à subunidade p66 da TR 
• Alteram conformação da enzima, que reduz sua atividade 
→ não competitivo 
• Não apresentam atividade contra DNA polimerase → 
diminui os efeitos adversos 
• Bastante suscetíveis à resistência → nunca devem ser 
usados em monoterapia ou como adição única a regime 
que está falhando 
Representantes (a partir da metade da década de 90) 
• Nevirapina 
• Efavirenz* 
• Delavirdina 
• Etravirina 
• Rilpivirina 
INIBIDORES DA PROTEASE 
PROTEASE VIRAL É DIFERENTE DA PROTEASE 
HUMANA 
• Proteases humanas não são significativamente inibidas por 
IP do HIV 
• Quase todos são biotransformados por CYP3A4 e 
também são inibidores enzimáticos dessa mesma enzima, 
sendo ritonavir o mais potente → possível estratégia para 
potencializar estes fármacos. 
INIBIDORES DA ENTRADA 
• Maraviroque e Enfuvirtida 
• Enfurvitida → inibe fusão das membranas virais mediada 
pela interação entre gp41 e CD4 
• Maraviroque → antagonista do receptor CCR5 que 
impede a ligação da gp120 viral (sem atividade CXCR4) 
INIBIDORES DA INTEGRASSE 
• DNA humano não é conhecido por sofrer excisão/ 
reintegração → ótimo alvo (integrasse → como se 
ampliassem o DNA viral, adicionando elementos para 
replicação) 
• Impedem a formação de ligação covalente entre DNAhumano e viral 
Representantes 
• Raltegravir 
• Elvitegravir 
• Dolutegravir 
 
PERSPECTIVAS FUTURAS 
• Terapia combinada para reduzir resistência 
• Ênfase na tolerabilidade e adesão 
• Conscientização da necessidade de tratamento 
permanente 
 
 
Antiparasitários 
ANTIPROTOZOÁRIOS 
• Giardíase (cistos e trofozoítos) → manifestações 
intestinais 
• Amebíase (cistos e trofozoítos) → manifestações 
intestinais e extra-intestinais (hepáticas) 
• Azólicos → pro-fármacos. Metabolitos tóxicos que 
induzem estresse oxidativo no protozoário. Boa ação 
contra trofozoítos. Sem ação contra cistos 
• Nitazoxanida → amplo espectro de ação. Promove 
reações metabólicas que culminam na inibição de enzimas 
importantes para os parasitas → reduz metabolismo 
energético. Custo elevado comparado aos animais. 
Categoria B gestação. Microorganismos anaeróbicos. 
Amebíase e giardíase, parasitoses helmínticas etc. 
 
ANTIMALÁRIOS 
• Parasita intracelular 
• Homem → HI 
• Transmissão pelo Anopheles 
• Ação sobre formas sanguíneas assexuadas → 
Artemisinas, Cloroquina, Quinina 
• Ação sobre formas intra-hepatocitárias e latentes → 
primaquina. 
 
BENZIMIDAZÓLICOS 
MEBENDAZOL, TIABENDAZOL, ALBENDAZOL 
• Principais anti-helmínticos da pratica clinica 
• Inibem a formação da beta-tubulina → reduz a captação 
de glicose → bloqueio da fosforilação oxidativa e geração 
de ATP → sobrevivência e reprodução 
• Baixa probabilidade de resistência, devido ao clico de vida 
longo 
TIABENDAZOL 
• Amplo espectro, menor perfil de segurança 
(hepatotoxicidade, náusea, vomito, xerostomia), menor 
especificidade. Ação contra parasitas adultos, larvas e ovos. 
Também disponível para via tópica (larva migrans 
cutânea) 
MEBENDAZOL 
• Amplo espectro 
• Bom perfil de segurança 
• Infestações do TGI isoladas ou mistas 
ALBENDAZOL 
• Muito semelhante ao mebendazol, com melhor cobertura 
de estrongiloidiase (mesmo não sendo primeira escolha). 
E também protozoários (giardíase) 
IVERMECTINA 
• 1ª linha para estrongiloidíase 
• Ativação de canais de cloreto → aumento de 
permeabilidade do Cl- → paralisia tônica da musculatura 
• Ação prevalente sobre nematódeos, mas tem amplo 
espectro de ação incluindo alguns artrópodes (como 
pediculose, escabiose) 
PRAZIQUANTEL 
• Promove influxo de Ca2+ → contrações espásticas → 
paralisia espástica 
• Destruição tegumentar → exposição de Ag 
• Espectro amplo, mas menor que os demais 
• Categoria B em gestação 
• Boa resposta para S. mansoni → boa penetração da 
circulação êntero-hepática