Catabolismo oxidativo dos aminoácidos

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Catabolismo oxidativo dos Ácidos Graxos
➢ lipídios armazenados nos
adipócitos compõem a mais
abundante fonte energética do
organismo humano
➢ Essa grande reserva de energia
estocada na forma de lipídios
ocupa um volume pequeno
quando comparado aos estoques
de glicogênio muscular, e isso é
possível porque os lipídios são
armazenados na forma anidra.Já
o glicogênio é armazenado na
forma hidratada, e, para cada
grama de glicogênio, são
utilizados 3 mℓ de água para
compor sua camada de
solvatação
➢ Outra vantagem de concentrar
energia na forma de lipídeos é a
eficiência, já que os ácidos graxos
fornecem 9 kcal.g–1, enquanto os
carboidratos 4 kcal.g–1
➢ A oxidação de ácidos graxos
ocorre principalmente na matriz
mitocondrial e tem como
propósito obter uma importante
molécula do metabolismo
energético, o acetil-CoA.
➢ A utilização de ácidos graxos
como fonte energética varia
entre os tecidos e também em
razão do estado metabólico do
organismo.Por exemplo, no
coração e no fígado a oxidação
de ácidos graxos é capaz de
fornecer cerca de 80% das
necessidades energéticas em
qualquer estado metabólico.
➢ Na matriz mitocondrial, os
ácidos graxos sofrem oxidações
sucessivas a partir do carbono
beta, daí essa operação ser
comumente conhecida como
betaoxidação, que compreende
um ciclo de quatro passos
bioquímicos para obter a
molécula de acetil-CoA.
➢ O acetil-CoA originado durante
o ciclo da betaoxidação pode
ter vários destinos, sendo um
deles o ciclo do ácido cítrico,
cujo propósito principal é a
conservação da energia na
forma de moléculas de ATP. Já
no fígado, a molécula de
acetil-CoA pode ser convertida
em corpos cetônicos, uma
alternativa energética
importante, sobretudo para
tecidos nobres, como o cérebro,
em circunstâncias em que a
glicose não está disponível.
Mobilização dos lipídios
➢ Os hormônios são os mais
relevantes sinalizadores da
mobilização lipídica do tecido
adiposo. De fato, sob a
influência do glucagon e de
catecolaminas (noradrenalina e
adrenalina), verifica-se hidrólise
dos triacilgliceróis no tecido
adiposo, liberando ácidos
graxos e glicerol na corrente
sanguínea.
DESTINO DO GLICEROL
➢ A molécula de glicerol oriunda
da hidrólise dos triacilgliceróis
não sofre metabolização no
interior dos adipócitos, pois
estes não dispõem da enzima
glicerol cinase. O glicerol, por
seu caráter polar, é
transportado pela corrente
sanguínea até o fígado, onde
pode sofrer fosforilação, dando
origem ao glicerol-fosfato. O
glicerol-fosfato no fígado pode
seguir dois caminhos
metabólicos diferentes: ser
convertido em
di-hidroxiacetona fosfato por
meio da ação da enzima
glicerol-fosfato desidrogenase,
tornando possível sua
utilização na glicólise ou na
gliconeogênese; ou ser
convertido em triacilgliceróis.
ATIVAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS E SEU TRANSPORTE PARA
MATRIZ MITOCONDRIAL
➢ Ao chegarem às células, os
ácidos graxos devem ser
conduzidos à matriz
mitocondrial, onde estão
presentes as enzimas
responsáveis pela oxidação
desses ácidos. Ácidos graxos
com até 12 carbonos na cadeia
têm capacidade de penetrar na
mitocôndria sem o auxílio de
transportadores. Contudo, a
maioria dos ácidos graxos
presentes no organismo
humano apresenta 14 ou mais
carbonos na cadeia e não é
capaz de atravessar as
membranas mitocondriais.
Nesse caso, é necessário
acoplarem-se a um
transportador, a carnitina. Os
ácidos graxos sofrem uma
sequência de três reações
enzimáticas, cujo propósito é
torná-los aptos para
internalizarem a matriz
mitocondrial.
Primeira reação - Ativação dos ácidos
graxos
➔ Para que ocorra a formação de
um acil-CoA graxo, é necessária
a clivagem de duas ligações de
alta energia do ATP, originando
AMP + 2 Pi.
Segunda reação - Ligação dos ácidos
graxos à carnitina
➔ A ligação do ácido graxo à
carnitina aciltransferase I dá
origem a um composto
denominado acilcarnitina graxo,
que atravessa a membrana
mitocondrial interna por meio
de um transportador
acilcarnitina
Terceira reação - Transferência do acil
graxo para acetil-coA
➔ Na terceira e última etapa que
compreende o processo de
internalização do ácido graxo
na matriz mitocondrial, o grupo
acil graxo é transferido para
uma molécula de acetil-CoA
presente na matriz
mitocondrial, liberando a
molécula de carnitina, que
retorna ao ambiente da
membrana mitocondrial externa
do transportador presente na
membrana mitocondrial interna.
Assim, a carnitina é regenerada
para uma nova operação de
ativação e transporte de ácidos
graxos para a matriz
mitocondrial.
➔ É importante destacar que as
moléculas de acil-CoA graxo
presentes no citosol podem ser
utilizadas para duas
finalidades: síntese de lipídios
de membrana ou como parte do
processo de oxidação dos
ácidos graxos na matriz
mitocondrial, cujo propósito é a
produção de ATP. A ligação dos
acil-CoA graxos com a molécula
de carnitina originando ésteres
de carnitina é o evento
marcante que sela o destino
dos acil-CoA graxos para serem
oxidados, e não utilizados na
síntese de lipídios
membranares.
Ciclo da Betaoxidação
➢ Após o ácido graxo internalizar
a matriz mitocondrial, ele
participará em um ciclo de
reação que compreende quatro
passos, cujo principal propósito
é convertê-lo totalmente em
acetil-CoA. Essa cadeia de
reações chama-se
betaoxidação, já que a cisão da
molécula de ácido graxo ocorre
na posição beta do grupo acila
esterificado a-CoA. Dessa
maneira, o carbono β do ácido
graxo transforma-se no
carbono carboxílico na próxima
volta no ciclo de reações, e
assim sucessivamente até que
seja plenamente convertido em
moléculas de acetil-CoA.
Primeiro passo
➔ Oxidação do acil-coA,
originando uma insaturação.
Essa reação é catalisada pelo
acil-CoA desidrogenase
dependente de FAD. A função
do FAD é aceitar os elétrons que
sofrem remoção do grupo acila,
que posteriormente são
transferidos para a ubiquinona
(proteína da fosforilação
oxidativa).
Segundo passo
➔ Hidratação da dupla ligação
inserida na cadeia no passo
anterior.
Terceiro passo
➔ Ocorre uma segunda reação de
oxidação e catalisado por uma
enzima que tem NADH como
cofator
Quarto passo
➔ O último passo do ciclo envolve
a produção de acetil-CoA da
clivagem do β-cetoacil-CoA pela
enzima tiolase ou acil-CoA
acetiltransferase, sendo
necessária uma molécula de
acil-CoA para que essa reação
se processe. O acil-CoA
resultante apresenta agora dois
carbonos a menos do que
quando iniciou o ciclo. Essa
molécula reiniciará o ciclo até
ser completamente oxidada em
moléculas de acetil-CoA.
➔ A cada volta no ciclo, o acil-CoA
perde dois carbonos na forma
de acetil-CoA. O acetil-CoA é a
molécula mais comumente
formada no ciclo da
betaoxidação, uma vez que os
ácidos graxos de número par de
carbonos são mais comuns no
organismo humano. As
moléculas de acetil-CoA,
decorrentes da betaoxidação,
podem ser completamente
oxidadas no ciclo do ácido
cítrico, o ciclo de Krebs.
➔ Se o ácido graxo a ser oxidado
for insaturado, o processo tem
dois passos enzimáticos
adicionais: a conversão do
isômero cis em trans e a
saturação da dupla ligação
pela adição de água; uma vez
que o ácido graxo foi convertido
em sua forma saturada, ele
pode seguir com o processo
normal de oxidação.
Na figura, Destino dos grupos acetil
(em azul) oriundos do ciclo da beta
oxidação. No primeiro plano, a
oxidação completa de um ácido graxo
de 14 carbonos (ácido mirístico, ácido
tetradecanoico, 14:0). Nota-se que são
necessários sete ciclos de beta
oxidação para o ácido mirístico sofrer
completa oxidação em acetil-CoA. O
destino dos grupos acetil, na forma de
acetil-CoA, é entrar no ciclo de Krebs
para sofrer metabolização. Os
elétrons decorrentes dessa oxidação
no ciclo Krebs são destinados à
cadeia transportadora de elétrons
para posterior síntese de ATP.
★ Caso de oxidação de um ácido
graxo ímpar:
Corpos Cetônicos
➢ Em condições em que a
oxidação dos ácidos graxos
predomina como via de
obtenção de energia, como no
caso do diabetes melito, o
fígado produz grandes
quantidades de acetoacetato,
beta-hidroxibutirato e acetona.
➢ A grande fonte de corpos
cetônicos no organismo
humanoé o fígado, no qual são
produzidos a partir do
acetil-CoA, principalmente na
matriz mitocondrial dos
hepatócitos em circunstâncias
em que os carboidratos não
estão tão escassos e a energia
deve ser obtida da quebra dos
ácidos graxos.
➢ Ao contrário destes dois
últimos, a acetona não pode ser
convertida de volta a acetil-CoA,
por isso é excretada na urina,
exalada e, por sua natureza
volátil, liberada pelo suor, pelo
hálito e também pela urina,
sendo esta última via de
excreção utilizada no teste de
detecção de corpos cetônicos
urinários (cetonúria) por meio
de fitas reagentes. O teste de
cetonas urinárias fornece
dados para o diagnóstico
precoce da cetoacidose e,
consequentemente, o coma
diabético. Outra condição em
que os corpos cetônicos podem
aparecer na urina em grande
quantidade é no jejum
prolongado.
Síntese de corpos cetônicos
➔ Os corpos cetônicos são
sintetizados, sobretudo na
matriz mitocondrial das células
do fígado, a partir da reação da
tiolase, que une duas moléculas
de acetil-CoA para dar origem a
um composto denominado
acetoacetil-CoA.
➔ Ocorre somente em
circunstâncias em que os níveis
de acetil-CoA estão elevados.
➔ Após a formação do
acetoacetil-CoA; ele reagirá com
acetil-CoA para dar origem ao
3-OH-metiglutaril-CoA
(HMG-CoA); a enzima que
catalisa essa reação é a
HMG-CoA sintase. A reação
subsequente compreende a
cisão do HMG-CoA pela enzima
HMG-CoA liase, dando origem a
acetil-CoA e acetoacetato, o
primeiro dos corpos cetônicos.
➔ O acetoacetato pode
prontamente seguir para o
plasma ou, ainda, sofrer a ação
da enzima beta-hidroxibutirato
desidrogenase, que promove
sua descarboxilação
convertendo-o em
beta-hidroxibutirato
➔ O acetoacetato pode seguir
ainda uma via alternativa, na
qual é convertido em acetona
por descarboxilação.
Estudo dirigido
1. Um indivíduo diabético fez exames para diagnóstico do diabetes melito e um desses
exames foi a determinação de corpos cetônicos na urina. Explique em que condições
aparecem os corpos cetônicos no plasma e quais suas consequências bioquímicas.
2. Um indivíduo diabético fez exames para diagnóstico do diabetes melito e um desses exames
foi a determinação de corpos cetônicos na urina. Explique em que condições aparecem os
corpos cetônicos no plasma e quais suas consequências bioquímicas.
3. Mulher, 36 anos, está em uma academia de ginástica exercitando-se na bicicleta ergométrica.
Ela questiona seu preparador físico sobre os mecanismos bioquímicos que levam à quebra de
lipídios do tecido adiposo. Escreva a resposta correta que deveria ser dada pelo preparador
físico.
4. Explique qual a função da carnitina.
5. Explique como ocorreria a oxidação de um ácido graxo de número de carbono ímpar em sua
cadeia.
Respostas
1. Em condições de diabetes melito não tratado, dietas ausentes de carboidratos e jejum
prolongado, ocorre produção de corpos cetônicos em excesso, que se acumulam no plasma,
instalando-se, assim, uma condição denominada cetose, que se trata de um estado anormal,
mas não necessariamente perigoso. Contudo, se os corpos cetônicos continuam a ser
produzidos, chega-se a uma condição chamada cetoacidose, que reduz o pH do plasma a
níveis que podem conduzir ao coma (coma cetótico). Depois de uma dieta de baixo nível
glicêmico durante 3 dias, o cérebro recebe 30% de sua energia dos corpos cetônicos. Após 4
dias, esse nível sobe para 70% (durante os estágios iniciais, o cérebro não oxida as cetonas, já
que elas são um importante substrato para a síntese de lipídios). Nesse estágio, o cérebro
torna-se mais permeável aos lipídios e corpos cetônicos e passa a consumir esses substratos
energéticos. Mesmo com essa capacidade de utilizar corpos cetônicos como fonte de energia,
o cérebro ainda mantém sua necessidade por glicose.
2. A molécula de acil-CoA graxo liga-se à carnitina aciltransferase I, situada na membrana
mitocondrial externa. Subsequentemente, a acilcarnitina atravessa a membrana mitocondrial,
interna por meio de um transportador ancorado na membrana mitocondrial interna
(SLC25A20-translocase de carnitina/acilcarnitina). Já no ambiente da matriz mitocondrial, o
grupo acila da molécula de acilcarnitina é transferido para a molécula de acetil-CoA
intramitocondrial, por meio da carnitina aciltransferase II, liberando a carnitina. A carnitina
retorna ao espaço intermembranar pela mesma translocase de carnitina/acilcarnitina.
3. Os hormônios catabólicos são capazes de remover a reserva energética presente nos
adipócitos na forma de triacilgliceróis. Esses hormônios são capazes de produzir altos níveis
de AMPc no interior do adipócito, ativando uma enzima intracelular chamada cinase A que, por
sua vez, ativa a perilipina A por meio de fosforilação. A perilipina fosforilada induz o
deslocamento da lipase hormônio-sensível até a inclusão lipídica, onde inicia a clivagem
(hidrólise) dos triacilgliceróis liberando ácidos graxos e glicerol na corrente sanguínea. O
glicerol é solúvel na corrente sanguínea; já os ácidos graxos, por seu caráter apolar, ligam-se às
porções hidrofóbicas da albumina plasmática e são transportados no plasma para as células. A
oxidação dos ácidos graxos libera aproximadamente 95% da energia biologicamente disponível
nos triacilgliceróis, enquanto a molécula do glicerol responde por somente cerca de 5% dessa
energia e seu destino é sofrer fosforilação pela enzima glicerol cinase, sendo, portanto,
convertida em glicerol-3-fosfato, que sofre oxidação dando origem à di-hidroxiacetona fosfato.
Subsequentemente, a enzima glicolítica triose fosfato isomerase transforma esse composto
em gliceraldeído-3-fosfato, que segue pela via glicolítica.
4. A carnitina é sintetizada tendo como precursor a lisina, um aminoácido essencial. A carnitina
aciltransferase I situa-se na membrana mitocondrial externa, enquanto a carnitina
aciltransferase I encontra-se na membrana mitocondrial interna. Ambas têm a função de
transportar os ésteres de acil-CoA graxo para serem oxidados na matriz mitocondrial.
5. A betaoxidação de um ácido graxo saturado com número ímpar de átomos de carbonos segue
os mesmos passos metabólicos descritos para os ácidos graxos de número par de carbonos.
Contudo, ao final da sequência de reações, tem-se a formação de propionil-CoA, e não de
acetil-CoA, como no caso da oxidação de um ácido graxo de número par de carbonos. O
propionil-CoA é convertido em succinil-CoA, que entra no ciclo de Krebs em um intervalo
diferente daquele do acetil-CoA. Essa operação requer duas etapas: inicialmente o
propionil-CoA sofre carboxilação por meio da enzima propionil-CoA-carboxilase,
transformando-se em metilmalonil-CoA. O passo seguinte envolve a ação da enzima
metilmalonil-CoA mutase, enzima dependente de vitamina B12, cuja função é promover
alterações na disposição dos átomos de carbono da molécula de metilmalonil-CoA, dando
origem ao succinil-CoA, um dos intermediários do ciclo de Krebs.