APG 4- Diabetes Mellitus 2

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O diabetes do tipo 2 é um distúrbio heterogêneo e provavelmente representa 
um grande número de diferentes distúrbios ambientais e genético primários, 
causando uma deficiência relativa de insulina – uma incompatibilidade entre 
produção e a necessidade de insulina. 
O DM2 é uma doença multifatorial relacionada com fatores ambientais (estilo de 
vida sedentário e hábitos alimentares) e fatores genéticos. 
Evidências mostram uma base genética que identificaram mais de uma dúzia de 
loci de suscetibilidade denominados genes “diabetogênicos”. 
 Obesidade: sobretudo aquela com distribuição abdominal predominante. Histórico familiar de diabetes Raça e etnia (negros, hispânicos, índios, etc.) Idade: maior do que 45 anos Diagnóstico prévio de intolerância à glicose Hipertensão Arterial e Síndrome Metabólica Dislipidemia (HDL-colesterol <35mg/dl e/ou triglicerídeos >250mg/dl. Histórico de diabetes melito gestacional ou macrossomia fetal Tabagismo e hábitos de vida, como sedentarismo Síndrome do Ovário Policístico 
O DM2 representa 90 a 95% de todos os casos de diabetes e tem se destacado 
como uma das doenças crônicas não transmissíveis mais relevantes na atualidade 
e sua prevalência vêm crescendo muito ao longo das últimas décadas em função 
de vários fatores como: obesidade, sedentarismo, maior taca de urbanismo, 
alimentação inadequada, entre outros. 
Em função de sua incidência e prevalência, o DM tem gerado um grande custo 
ao paciente e ao sistema de saúde: cerca de 12% dos gastos globais em saúde 
são ligados ao DM. 
 
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A resistência à insulina nos músculos e no fígado, associada à disfunção de 
células beta, forma a base da complexa e heterogênea fisiopatologia do DM2. 
Além disso, são descritos outros mecanismos adicionais, como as disfunções de 
Incretinas e a reabsorção aumentada de glicose pelos túbulos renais proximais. Papel da deficiência das células beta e da resistência à insulina 
O DM2 é caracterizado por secreção diminuída de insulina e resistência 
aumentada à insulina, especialmente nos músculos e no fígado. Para tal depende 
de fatores genéticos e ambientais, como sedentarismo e dieta rica em gorduras. 
Como consequência, ocorre aumento da liberação de glicose pelo fígado, 
aumento da glicose sanguínea circulante e glicotoxicidade. 
# Resistência à insulina: 
A resistência à ação da insulina se manifesta pela redução de transporte e 
metabolismo da glicose nos músculos esqueléticos, nos cardiomiócitos, nos 
adipócitos e por aumento da produção hepática de glicose. 
Fisiologicamente, a insulina liga-se aos seus receptores tirosinoquinase com 2 
subunidades alfa e 2 beta. A subunidade beta desencadeia a fosforilação em 
tirosina dos IRS, e por meio de outros mensageiros, promove a translocação para 
membrana celular do transportador de glicose GLUT 4, principalmente nas células 
do músculo esquelético, cardiomiócitos e adipócitos, permitindo assim a 
captação e metabolismo da glicose. 
Assim, na resistência à insulina, não ocorre a fosforilação em tirosina, mas em serina, 
desencadeando diminuição de sinalização e, finalmente, redução da captação 
de glicose. 
Nos adipócitos, a resistência à ação da insulina se caracteriza por aumento da 
lipólise e, consequentemente, níveis elevados de ácidos graxos livres circulantes, 
isso vai acarretar aumento de fluxo de ácidos graxos pro músculo esquelético. 
Essa sobrecarga intramuscular de ácidos graxos, associada à menor densidade 
de receptores GLUT4, promove menor captação de glicose e menor síntese de 
glicogênio pelo tecido muscular esquelético. 
 
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Por fim, no fígado, a insulina fisiologicamente exerce a função de diminuir a 
gliconeogênese. Portanto, o aumento de fluxo de ácidos graxos oriundos da 
lipólise exagerada nos adipócitos devido à resistência insulínica estimula a síntese 
de glicose pelo fígado, contribuindo para a hiperglicemia plasmática. 
- Secreção alterada de insulina 
Alostase glicêmica: representação do ano que o aumento progressivo da 
glicemia leva às células beta e outros órgãos pelo estimulo permanente de 
secreção aumentada de insulina. 
As células β das ilhotas pancreáticas têm função de síntese e secreção de 
insulina. Essa função ocorre por uma alça e retroalimentação pela qual a glicemia 
plasmática regula a secreção de insulina por essas células, e a insulina secretada 
controla a glicemia plasmática, inibindo a produção hepática e renal de glicose, 
e, consequentemente, o estímulo à absorção de glicose nos órgãos alvos, 
principalmente músculo esquelético. 
 A quantidade de insulina circulante geralmente é determinada pela sensibilidade 
do tecido periférico à insulina. Nos casos de resistência à insulina de forma 
fisiológica ou não, há necessidade de maior secreção de insulina pelas células 
beta para superar essa barreira imposta pela resistência. 
A secreção norma de insulina é pulsátil com periodicidade de 5 a 10min. A 
deficiência de secreção de insulina engloba a deficiência de insulina relativa, 
que varia com a glicemia vigente e o defeito na secreção de insulina. 
No paciente com DM2, a disfunção das células β inicialmente se manifesta pela 
perda de resposta da primeira fase de secreção de insulina, isso se mantém, 
parcialmente, mesmo com a melhora de glicemia plasmática, sugerindo que esses 
pacientes possuam um defeito intrínseco nas células β. Fatores que contribuem para perda progressiva da função das células 
β. 
Dentre os fatores envolvidos no declínio da função β temos: 
 Glicotoxicidade (pela hiperglicemia crônica e estresse oxidativo) 
 Lipotoxicidade (pelo aumento da circulação de ácidos graxos livres e 
alteração do perfil lipoproteico com aumento de colesterol ligado a LDL 
e redução de colesterol ligado a HDL. 
 
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 Glicolipotoxicidade 
 Apoptose induzida por determinados agentes terapêuticos (sulfonilureias 
e glicocorticoides) 
 Apoptose induzida por leptina, citocinas inflamatórias, respostas 
autoimunes e depósitos amiloides nas ilhotas pancreáticas. 
A falência das células β é um processo progressivo que ocorre em indivíduos 
suscetíveis. O aumento da demanda das células beta residuais por si leva a 
mudanças na sua função pelo estresse oxidativo e outros mecanismos, como a 
consequente hiperglicemia que reduz mais a massa de célula β. 
A glicotoxicidade e a Lipotoxicidade são os principais mecanismos que levam a 
disfunção de célula β. A Lipotoxicidade é justamente devido ao fato de 
pacientes com DM2 possuírem níveis altos de triglicerídeos e ácidos graxos, logo 
esse aumento suprime a secreção de insulina pelas células β. 
 Glicotoxicidade: 
Pode ser definida como danos não fisiológicos e quase sempre irreversíveis de 
células β causados pela exposição crônica à hiperglicemia, juntamente com 
redução da síntese e secreção de insulina. 
Hiperglicemia a longo prazo também induz a geração de espécies reativas de 
oxigênio (ROS), levando ao estresse oxidativo crônico. Esses ROS interferem na 
expressão do gene da insulina e na secreção desse hormônio induzido pela 
glicose, além de ativar vias induzidas pelo estresse. 
 Lipotoxicidade: 
O diabetes está associado à dislipidemia caracterizada por aumento na 
circulação de ácidos graxos livres (AGL) e alterações no perfil de lipoproteínas. 
A glicotoxicidade e a Lipotoxicidade estão intimamente relacionadas no sentido 
de que a Lipotoxicidade não existe sem hiperglicemia crônica. 
 Citocinas pró-inflamatórias e leptina: 
A leptina, o TNF-α, a IL-6, e um antagonista do receptor da IL-1 são uma ligação 
entre obesidade e DM2. 
A leptina nas ilhotas leva à apoptose de células β, enquanto o TNF-α e a IL-6 
modulam a sobrevida das células β. Células em apoptose podem provocar a 
 
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mobilização de linfócitos T reativos a antígenos β celulares, culminando na 
destruição autoimune das células β. Papel da deficiência da função da célula alfa. 
A homeostase glicêmicadepende da adequada produção de insulina pelas 
células beta e glucagon pelas células alfa. 
No diabético, além do comprometimento das células β também ocorre o 
comprometimento das células alfa. Assim, a liberação inadequada de insulina ao 
estímulo glicêmico, associada à ausência de resposta de supressão fisiológica 
do glucagon, leva ao descontrole glicêmico. 
O estado de hiperglucagonemia observado nesses pacientes provavelmente é 
devido à falta de inibição parácrina pela insulina, embora tenha sido também 
postulado o aumento de massa e hiperfunção de células alfa. Assim, portadores 
de diabetes tendem a manter níveis elevados de glucagon em jejum e aumento 
paradoxal ou não supressão em reposta a ingestão de carboidratos nas 
refeições. Papel das Incretinas na fisiopatologia do DM2 
As incretinas são o GIP e o GLP1 (peptídeo semelhante ao glucagon). O GIP é 
secretado pelas células K, que estão no duodeno e jejuno; o GLP1 é secretado 
pelas células L, que estão no íleo terminal e no cólon proximal. Em indivíduos 
saudáveis, ambos estimulam a secreção de insulina. 
O GLP1 é secretado após a ingestão de alimentos e atua no SNC, estimulando 
a saciedade e reduzindo o consumo de alimentos; no pâncreas, estimulando a 
secreção de insulina pelas células beta e reduzindo a secreção de glucagon. 
Em pacientes com DM2 a secreção de GLP1 é reduzida. Papel da reabsorção de glicose renal na fisiopatologia do DM2 
Os rins filtram aproximadamente 162g de glicose diariamente, e essa glicose é 
reabsorvida através dos transportadores SGLT1 e o SGLT2, ambos no túbulo 
proximal renal. O SGLT2 é um transportador de alta capacidade e é responsável 
por 90% da reabsorção tubular de glicose. 
 
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A glicosúria ocorre quando esses cotransportadores ficam saturados, geralmente 
com glicemia plasmática acima de 180mg /dl. No DM2, o aumento da expressão 
de SGLT2 e, portanto, aumento da reabsorção de glicose, leva a hiperglicemia. Papel da obesidade na fisiopatologia do DM2 
Na obesidade a secreção de insulina está aumentada, enquanto que a 
captação hepática e a eficácia periférica da insulina diminuem. A elevada 
secreção de insulina está relacionada ao grau de obesidade, já a redução na 
depuração hepática e a resistência periférica ao hormônio estão relacionadas 
ao tipo de obesidade (obesidade visceral). 
Os ácidos graxos livres aumentados na circulação, pela elevada sensibilidade 
lipolítica da gordura abdominal e pelo menor efeito anti-lipolítico da insulina 
nesse tecido, inibem a depuração hepática de insulina, levando à 
hiperinsulinemia e à resistência periférica, além do direcionamento desses ácidos 
graxos para a síntese de triglicérides pelo fígado. 
Pacientes com obesidade visceral e resistência à insulina com frequência 
apresentam um conjunto de anormalidades chamado de síndrome metabólica. 
A hiperglicemia nesses pacientes frequentemente é associada com 
hiperinsulinemia, dislipidemia e hipertensão, que juntas levam à DAC e ao AVE. 
O comprometimento da ação da insulina predispões a hiperglicemia, que por sua 
vez induz a hiperinsulinemia, se esse aumento de insulina não corrige a 
hiperglicemia, desenvolve-se a DM2. 
O nível alto de insulina também pode aumentar a retenção de sódio pelos 
túbulos renais, assim contribuindo para o desenvolvimento da hipertensão. A 
produção aumentada de VLDL no fígado causando alta de triglicerídeos 
também é consequência de hiperinsulinemia. Além disso, essa alta ainda pode 
estar relacionada com a proliferação endotelial promovendo aterosclerose. 
O principal valor de agrupar esses distúrbios é lembrar aos médicos que as metas 
terapêuticas nos pacientes não devem ser apenas corrigir a hiperglicemia, mas 
também a PA alta e a hiperlipidemia que resultam em maiores chances de 
desenvolvimento de doenças cardíacas. 
 
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O DM2 também se manifesta com polidipsia e poliúria, mas ao contrário do DM1, 
os pacientes geralmente têm mais de 40 anos e são obesos. Na maioria das 
vezes é assintomático ou oligossintomático, sendo diagnosticado em exames de 
rotina. 
No estado de descompensação, os pacientes com diabetes do tipo2 pode 
desenvolver coma hiperosmolar não cetótico. Essa síndrome é causada pela 
desidratação severa resultante da diurese osmótica sustentada e da perda 
líquida urinária devida à hiperglicemia crônica. 
As complicações a longo prazo do diabetes podem ser: Eventos cardiovasculares, como infarto do miocárdio, aterosclerose, 
insuficiência vascular renal e AVE, constituem os fatores mais 
predisponentes de mortalidade. A nefropatia diabética se manifesta, primeiramente, por surgimento de 
pequenas quantidades de albumina na urina podendo evoluir para HAS. O comprometimento visual se manifesta em alguns casos com cegueira 
total. Além disso, alguns diabéticos apresentam maior propensão para 
glaucoma e formação de catarata. A neuropatia diabética pode estar relacionada a uma variedade de 
síndromes clínicas, afetando o SNC, os nervos sensoriomotores periféricos 
e o sistema nervoso autônomo. Maior suscetibilidade às infecções cutâneas, assim como pela tuberculose, 
pneumonia e pielonefrite. 
Reconhecer a pré-diabetes: condição na qual os valores glicêmicos estão 
acima dos valores de referência, mas ainda abaixo dos valores diagnósticos 
de DM. 
Envolve uma análise clínica e laboratorial. Exames Laboratoriais 
1. Glicemia: 
A glicemia de jejum (GJ) representa o meio mais prático de avaliar o status 
glicêmico. 
 
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Dois valores superiores ou iguais a 126mg/dl, obtidos em dias diferentes, são 
suficientes para estabelecer o diagnóstico de diabetes melito. 
Níveis entre 100 e 125 mg/dl caracterizam glicemia de jejum alterada (IFG). 
Nesse caso, o paciente deve ser submetido a um teste oral de tolerância a 
glicose. 
2. Teste oral de tolerância à glicose: (TOTG) 
Coleta-se a amostra da glicemia de jejum, administra-se 75g de glicose anidra 
dissolvidos em 250 a 300ml de água. Após duas horas, obtém-se uma nova 
amostra para medir a glicemia. 
Níveis de glicemia de 2 h < 140 mg/d indicam tolerância normal à glicose, 
entre 140 e 199 mg/dl indicam tolerância diminuída a glicose (IGT) e ≥ 200 
mg/dl indica diabetes. 
Importante reforçar que a dieta deve ser a habitual e sem restrição de 
carboidratos pelo menos nos 3 dias anteriores à realização do teste. 
Permite a avaliação da glicemia após a sobrecarga, que pode ser a única 
alteração detectável no início do DM, devido a perda de primeira fase da 
secreção de insulina. 
3. Hemoglobina Glicada (HbA1c): 
Representa vantagem diagnóstica pois demostra os níveis glicêmicos dos 
últimos 3 a 4 meses, bem como sofre menor variabilidade dia a dia e 
independe do estado de jejum para sua determinação. 
Os valores normais para esse dado sugerem <5,7%. 
Essa hemoglobina glicada é um produto de reação não enzimática entre 
glicose sanguínea e o grupo aminoterminal de um resíduo de valina na cadeia 
β da Hb a partir de uma reação não enzimática, irreversível e de intensidade 
diretamente proporcional à glicemia. Assim, os valores de HbA1c refletem a 
média das glicemias durante os últimos 2 a 4 meses, que é o tempo de 
sobrevida das hemácias. 
 Se trata de uma medida indireta da glicemia, que sofre interferência de 
algumas situações, como anemias, hemoglobinopatias e uremia. 
4. Glicosúria: 
 
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Tem baixa acurácia, uma vez que só vai surgir quando a glicemia tiver 
>180mg/dl. 
5. Pesquisa de Corpos cetônicos: 
A cetonúria, verificada por meio de fitas reagentes, associadas à 
hiperglicemia, é característica da cetoacidose diabética, uma situação 
potencialmente grave que requer intervenção imediata. 
6. Dosagem do peptídeo C: 
A capacidade secretória do pâncreas pode ser analisada por meio da 
dosagem no plasma do peptídeo C, que é secretado na circulação porta 
em concentrações equimolares com a insulina, sendo ambos originados da 
clivagem da pró-insulina.Os pacientes com DM1 têm valores médios de PC de 0,35 ng/ml no basal e 
de 0,5 ng/ml após estímulo. No DM2, esses valores são de 2,1 e de 3,3 ng/ml, 
respectivamente. 
7. Dosagem dos autoanticorpos contra a célula beta. 
O autoanticorpo de maior utilidade é o anti-GAD. Ele está presente em cerca 
de 80% dos casos de DM1 de instalação recente e ainda é detectado em 
fase tardia. 
Os outros anticorpos (ICA, IAA, IA-2 e anti-Znt8A) são encontrados em cerca 
de 70 a 80% dos casos, mas desaparecem depois de 2 a 3 anos de duração 
da doença. 
Envolve mudanças de estilo de vida e agente hipoglicemiantes.