HIPERCORTISOLISMO - CASO 9

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SÍNDROME DE CUSHING 
 
EPIDEMIOLOGIA 
Os quadros determinados por doença são raros e às vezes de difícil diagnóstico; são casos crônicos, 
geralmente de evolução lenta e progressiva, com mortalidade superior a 50% em cinco anos, se não forem 
tratados em tempo hábil. Acometem cerca de 1 a 3/100.000 indivíduos, com incidência estimada em 30 
novos casos ao ano no país.¹ 
 
CONCEITO 
A síndrome de Cushing (SC) ou hipercortisolismo é um conjunto de sinais e sintomas resultantes de uma 
doença neuroendocrinológica causada pela interrupção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, levando a 
uma exposição crônica a quantidades excessivas de glicocorticoides livres circulantes, cuja fonte tanto 
pode ser endógena quanto exógena. 
 
ETIOLOGIA 
Pode ser fruto da administração terapêutica prolongada de glicocorticoides (se exógena) ou, bem menos 
frequentemente, da hiperprodução crônica de cortisol (SC endógena). 
 
As formas ACTH-dependentes se relacionam a doenças do eixo hipotálamo-hipofisário, ou tumores 
diversos secretores de ACTH/CRH. Já 
as formas ACTH-independentes 
ocorrem em consequência a doenças 
primárias da suprarrenal. 
A se pode ocorrer em qualquer idade, 
contudo as etiologias diferem entre os 
grupos etários. Em algumas séries, 
patologias adrenais (incluindo 
2 
adenomas e carcinomas, PPNAD e MAS) respondem por 65% dos casos em crianças.27 ·34·61 Em outras, 
a doença de eushing aparece como a etiologia mais prevalente no grupo etário acima de 5 anos.42 Em 
contraste, a secreção ectópica de AeTH é extremamente rara na infância. 
A se exógena ou iatrogênica é comum em crianças e, na maioria das vezes, resulta da administração 
indevida de glicocorticoides pelos pais ou cuidadores. 
 
 
 
FISIOPATOLOGIA 
 
ACTH DEPENDENTE 
A síndrome de Cushing ACTH-dependente ocorre quando o hipercortisolismo se origina da secreção 
excessiva de ACTH, hipofisária ou ectópica. Em cerca de 80 a 90% das vezes, há como fator etiológico um 
adenoma de hipófise (doença de Cushing), sendo o restante devido à secreção ectópica de ACTH ou, bem 
mais raramente, do hormônio liberador da corticotrofina (CRH). 
 
 
Ter em mente a fisiopatologia!!! 
 
 
DOENÇA DE CUSHING 
A doença de Cushing (DC) é a etiologia mais comum da síndrome de Cushing endógena, seguida pelas 
patologias adrenais e pela síndrome do ACTH ectópico (SAE). Entre 74 pacientes, constatamos que DC, 
3 
tumores adrenais e SAE responderam, respectivamente, por 62,2%, 28,3% e 9,5% dos casos. (tabela 
acima) 
Doença de Cushing (DC) refere-se ao hipercortisolismo causado pela secreção excessiva de hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH) por lesão hipofisária, com incidência entre 2-3/milhão . Na maioria dos casos 
(90%), a DC resulta de um microadenoma hipofisário secretor de ACTH (diâmetro < 10 mm). Apenas 10 a 
20% dos casos são associados a um macro adenoma, enquanto os carcinomas são extremamente raros. 
Em indivíduos saudáveis, a homeostase fisiológica dos corticotróficos é ajustada por fatores 
hipotalâmicos estimulatórios e inibitórios e pelo ciclo de feedback negativo dos glicocorticoides das 
glândulas suprarrenais. No entanto, o tumor produtor de ACTH presente na DC é insensível às inibições 
que ocorreriam normalmente, resultando, assim, em um sistema incapaz de se autorregular e, 
consequentemente, em níveis aumentados de glicocorticoides causando o hipercortisolismo. 
Geralmente, a DC resulta em hiperplasia adrenal bilateral, mas também causa hiperplasia macronodular, 
que, por sua vez, pode ser uni ou bilateral, e assim ser confundida com tumores adrenais. 
A DC tem predomínio no sexo feminino (M:H = 8:1), início, em geral, entre 20 e 40 anos (relatos entre 6-77 
anos) e uma progressão lenta (vários anos de sintomas). Nos casos pré-puberais, há, contudo, maior 
ocorrência no sexo masculino. Recentemente, foi descrito o caso de DC em uma criança de 11 meses com 
um macroadenoma secretor de ACTH. Mais raramente, a DC surge como parte da neoplasia endócrina 
múltipla tipo 1 (MEN-1 ), sendo a manifestação inicial. 
 
No caso de pseudocushing, definida pela condição na qual os pacientes apresentam o quadro clínico e 
níveis de cortisol anormais, porém não é causado por disfunções eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, a 
manifestação se dá de maneira parcial apresentando obesidade, estresse, diabetes mellitus 
descontrolado e síndrome do ovário policístico (SOP). Dessa forma, diferenciação do que é DC e 
pseudocushing nem sempre é muito precisa 
 
SÍNDROME DO ACTH ECTÓPICO 
A síndrome do ACTH ectópico (SAE) responde por 10 a 15% dos casos de síndrome de Cushing. Ela é mais 
comum em homens e, geralmente, se apresenta após os 40 anos. A produção ectópica de ACTH pode se 
originar de diversos tumores porém, provavelmente, a causa mais comum é o carcinoma pulmonar de 
4 
células pequenas. Estima-se que até 12% dos casos se acompanharão de SAE. Outras causas bem 
documentadas são os carcinoides tímicos e, menos comumente, carcinoides de outros órgãos (vesícula, 
fígado, intestino delgado, cólon etc.), feocromocitomas e carcinoma medular da tireoide. Causas 
adicionais, bem mais raras, incluem alguns tipos de carcinomas: ilhotas pancreáticas, ovário, próstata, 
vesícula biliar, células pequenas da vagina etc. Por fim, tumores ovarianos (p. ex., androblastoma, 
carcinoma de células de Sertoli, tumor carcinoide, tera toma e tumor de células esteroides) também já 
foram associados à SAE. Recentemente, foi relatado o primeiro caso de SAE relacionado com uma 
patologia tireoidiana benigna (adenoma oncocítico). 
 
A SAE causada por carcinoma pulmonar ocorre predominantemente em homens, com maior incidência 
entre 40 e 60 anos. Pelo carcinoma, é importante salientar que o paciente terá um estímulo muito grande 
para a perda ponderal, o hipercotisolismo é mais agressivo e abrupto (meses ou semanas), valores maiores 
de cortisol e de ACTH e podem cursar com hipocalemia (efeito mineralocortical pelo excesso de cortisol). 
 
 Em mulheres com SC ACTH-dependente, a doença de Cushing é cerca de nove vezes mais comum do que 
a SAE. É muito rara a ocorrência de SAE em crianças e adolescentes. 
 
SÍNDROME CRH ECTÓPICO 
É bastante rara (cerca de 20 casos descritos na literatura) e difícil de ser diagnosticada. A maioria dos casos 
é secundária a carcinoides brônquicos, carcinoma medular de tireoide ( CMT) e carcinoma prostático. A 
secreção combinada pelo tumor de ACTH e CRH é muito mais comum do que a secreção isolada de CRH. 
Recentemente, foram relatados casos de SC resultante da produção de CRH por hamartoma hipotalâmico, 
feocromocitoma e metástases hepáticas de CMT. 
 
5 
ACTH INDEPENDENTE 
 
DISTÚRBIOS ADRENAIS 
Os distúrbios adrenais primários representam 20 a 30% dos casos da síndrome de Cushing (SC).8 Em geral, 
são causados por um adenoma ou carcinoma produtor de cortisol. Essas lesões costumam ser unilaterais 
e facilmente visualizadas por meio da tomografia computadorizada (TC). A ressonância magnética (RM), 
nesses casos, não oferece nenhuma vantagem adicional. Causas muito raras de SC de origem adrenal são 
a hiperplasia nodular pigmentada primária bilateral, a hiperplasia adrenal macronodular, a síndrome de 
McCune-Albright (SMA) e o complexo de Carney. Em crianças, as causas primárias ocorrem em 65% dos 
pacientes com síndrome de Cushing, sendo a frequência de carcinoma 3 a 4 vezes maior do que a de 
adenomas. 
➔ Carcinomas 
Os carcinomas representam 40% do total de casos ACTHindependentes. Geralmente, são 
grandes (> 6 cm) quando diagnosticados e até 10% são bilaterais. Sua distinção histológica com o 
adenoma pode ser difícil. Devem ser sempre suspeitados quando o tumor adrenal for > 6 cm e/ ou 
cursar com hipercortisolismo associado a marcante elevação de andrógenos. 
É 1 ,5 vez mais comum em mulheres e tem uma distribuição etária bimodal, com picos na infância 
e na adolescência, bem como ao final da vida.➔ Adenomas 
Em geral, são lesões pequenas (a maioria é< 3 cm) e constituem cerca de 60% dos tumores 
adrenais secretores de cortisol. Diferentemente dos carcinomas, tendem a cursar com 
hipercortisolismo de início mais gradual e menor intensidade, e a produzir apenas uma classe de 
esteroides. Ocorrem com mais frequência em torno de 35 anos de idade, são significativamente 
mais comuns em mulheres e têm incidência de, aproximadamente, 0,6 por 1 milhão por ano. 
 
➔ Doença adrenal nodular pigmentada primária e complexo de Carney 
Trata-se de uma forma muito rara de SC, com um pouco mais de 100 casos descritos na literatura. 
Tem herança autossômica dominante e caracteriza-se por pequenas glândulas adrenais com 
múltiplos e pequenos ( < 6 mm) nódulos pigmentados, bilaterais, que, contudo, alcançam 1 a 2 
cm nos pacientes mais velhos. Tipicamente, o hipercortisolismo da doença adrenal nodular 
pigmentada primária (PPNAD) manifesta-se em indivíduos com menos de 30 anos (em 50% dos 
casos, a idade é< 15 anos). O tratamento de escolha é a adrenalectomia bilateral. 
Uma variante autossômica dominante familiar, chamada complexo de Carney, abrange mixomas 
cardíacos (72%), mixomas cutâneos (45%), mixomas mamários (42%), tumores testiculares (56%), 
schwannomas (5%), tumores hipofisários secretores de GH (10%), lesões cutâneas pigmentadas 
tipo sardas (65%) e PPNAD (45%). 
6 
 
 
➔ Hiperplasia adrenal macronodular ACTH-independente 
Os nódulos não são pigmentados e tendem a ultrapassar os 5 cm; às vezes, as adrenais são 
maciçamente aumentadas. A maioria dos casos de hiperplasia adrenal macronular ACTH-
independente (AIMAH) é explicada com base na expressão anormal de receptores hormonais 
dentro do córtex adrenal. 
A maioria dos casos de AIMAH torna-se clinicamente manifesta entre os 50 e 60 anos, uma idade 
de início mais tardia em comparação com outras causas de síndrome de Cushing. A igualdade de 
gênero também contrasta com a predominância do sexo feminino na maior parte das causas 
endógenas de SC. A AIMAH é relatada com mais frequência como caso esporádico, porém, 
ultimamente, tem havido relatos de formas familiares com aparente modo de transmissão 
autossômica dominante. 
 
➔ Síndrome de McCune-Albright 
Na síndrome de McCune-Albright (MAS), displasia fibrosa poliostótica e manchas café com leite 
podem estar associadas à hiperfunção de hipófise, tireoide, adrenais e gônadas. A apresentação 
mais comum é precocidade sexual e excesso de GH, mas também pode ocorrer síndrome de 
Cushing por hiperplasia adrenal nodular, inclusive como manifestação isolada. 
As anormalidades subjacentes são as mutações ativadoras do gene GNAS 1 que codifica a 
subunidade a da proteína G estimuladora ( Gs). A mutação resulta na ativação constitutiva da 
proteína Gs, simulando um estímulo constante do ACTH sobre a adrenal. Os níveis de ACTH estão 
suprimidos e podem surgir adenomas adrenais. A MAS costuma se manifestar antes dos 5 anos, 
com pico de incidência de 1,2 ano. Ela é a etiologia mais frequente de se no período neonatal e na 
infância precoce. 
O tratamento de escolha para o hipercortisolismo na MAS é a adrenalectomia bilateral, mas já se 
relatou a resolução espontânea do quadro. 
 
DISTÚRBIOS EXTRA ADRENAIS 
Muito excepcionalmente, a etiologia da SC ACTHindependente é a transformação adenomatosa de restos 
de células adrenais localizados no leito adrenal, gônadas ou fígado. Em um caso notável, a lesão se 
apresentava como um nódulo pararrenal esquerdo. Outras vezes, ela pode simular um tumor primário dos 
órgãos nos quais estão os restos adrenais. Também muito raramente, tumores ovarianos secretores de 
cortisol (tumor de células esteroides e carcinoma) podem ser a causa de SC ACTH-independente. 
7 
 
SÍNDROME DE CUSHING IATROGÊNICA 
 
O uso crônico de glicocorticoides representa a causa mais comum de síndrome de Cushing, devendo ser 
descartado em qualquer paciente com manifestações cushingoides. Estas últimas costumam surgir com 
doses diárias excedendo 7 ,5 mg de prednisona, 0,75 mg de dexametasona ou 30 mg de hidrocortisona. 
Ocasionalmente, o quadro pode surgir devido ao uso prolongado de preparações nasais de 
glicocorticoides (para o tratamento de rinite alérgica), o que, muitas vezes, não é informado pelo paciente, 
por julgar que não se trata de "remédios".8 A utilização prolongada de cremes e colírios contendo 
glicocorticoides pode também resultar em síndrome de Cushing exógena (SCE). O emprego concomitante 
de substâncias que inibam o citocromo P450 (p. ex., itraconazol) aumenta o risco de SCE durante o uso de 
glicocorticoides por via oral ou inalatória.5L A SCE foi também descrita em pacientes medicados com 
acetato de megestrol. 
 
SÍNDROME DE CUSHING SUBCLÍNICA 
Também chamada de hipercortisolismo subclínico, a síndrome de eushing subclínica (SeS) é uma 
condição de excesso de cortisol bioquímico, sem sinais ou sintomas clássicos de hipercortisolismo 
manifesto. Acredita-se que esteja presente em 5 a 30% dos pacientes com massas adrenais 
incidentalmente descobertas ( incidentalomas adrenais ), por sua vez, encontradas em 4 a 6% da 
população adulta. 
Apesar de os pacientes com a ses não apresentarem os estigmas clássicos do hipercortisolismo, eles têm 
alta prevalência de obesidade, hipertensão e diabetes tipo 2. Também são comuns aumento do turnover 
ósseo e redução da densidade mineral óssea. Essas alterações frequentemente melhoram ou revertem 
após a adrenalectomia. 
O percentual de pacientes que evoluem para a síndrome de eushing clássica é incerto, mas, muito 
provavelmente, não ocorre na maioria deles. 
8 
 
QUADRO CLÍNICO 
 
Os sintomas associados à hipercortisolemia são ganho de peso, letargia, fraqueza, irregularidades 
menstruais, perda da libido, hirsutismo, acne, estrias cutâneas purpúricas, hiperpigmentação, depressão 
e psicose. Problemas associados, como hipertensão e diabetes mellitus, são comuns e podem ser o 
motivo que leva os pacientes a procurarem assistência médica. Raramente, observa-se necrose asséptica 
da cabeça do fêmur, mas ela já foi relatada como manifestação inicial da síndrome. 
Os sinais associados à síndrome de Cushing (SC) são extremamente variados e diferem em sua 
gravidade, porém, muitas vezes, são inespecíficos. Sinais como "giba de búfalo': obesidade e hirsutismo 
são pouco úteis na distinção entre a SC e os estados de pseudo-eushing. Entretanto, equimoses surgidas 
espontaneamente ou aos mínimos traumatismos (consequentes ao adelgaçamento da pele e ao 
aumento da fragilidade capilar), miopatia proximal (afetando, sobretudo, os membros inferiores) ou 
estrias violáceas ou purpúricas mais largas do que 1 cm tornam a possibilidade diagnóstica de se 
bastante provável em um paciente com obesidade central (Figuras 37.6 e 37.7).3•8·9 Osteopenia e 
osteoporose, especialmente na ausência de outra causa predisponente, podem fornecer uma evidência 
corrobo rativa útil do excesso de glicocorticoide (Figura 37.8).1•8•9 Mais de 70% dos pacientes com se 
manifestam sintomas psiquiátricos, que variam de ansiedade ou instabilidade emocional à depressão ou 
franca psicose. Tais manifestações psiquiátricas podem, ocasionalmente, ser a manifestação inicial da 
síndrome, a exemplo da hiperglicemia, da hipertensão, das fraturas osteoporóticas ou dos distúrbios 
menstruais. Alguns graus de depressão costumam persistir após a cura do hipercortisolismo. 
A miopatia proximal, mais bem demonstrada pedindo-se ao paciente que se levante com os braços 
estando agachado, pode ser, às vezes, a queixa dominante na doença de Cushing, na ausência de suas 
alterações fenotípicas clássicas (Figura 37.9A). 
Em crianças, as manifestações são, em geral, similares às dos adultos, mas a obesidade tende a ser 
generalizada. Além disso, uma característica marcante nesse grupo etário é a grande diminuição da 
velocidade do crescimento (Quadro 37.5).42•61 O hipercortisolismo antagonizaa ação do IGF-1 na placa 
de crescimento e, assim, a síndrome de Cushing deve ser suspeitada em toda criança com história de 
ganho de peso e retardo do crescimento (Figura 37.10). Em cerca de 40% dos casos, observa-se um 
quadro de virilização ( clitoromegalia, aumento peniano e incremento da pilificação corporal) - 
resultante da produção excessiva de andrógenos adrenais -, que pode ser a manifestação dominante. 
9 
Clinicamente, é impossível distinguir a SC decorrente de um tumor adrenal daquela secundária à doença 
de Cushing. Contudo, ocasionalmente, a doença de Cushing manifesta-se com perda de peso, 
hiperglicemia, miopatia e hipertensão, simulando a SAE (Figura 37.9A). Observa-se também 
predominância de manifestações de malignidade em pacientes com carcinomas adrenais. 
Algumas características, tais como aumento na pressão intraocular, catarata, hipertensão intracraniana 
benigna, necrose asséptica da cabeça do fêmur, osteoporose e pancreatite, são mais comuns na se 
iatrogênica do que na se endógena, enquanto outras características, notadamente hipertensão (HA), 
hirsutismo e oligomenorreia/amenorreia, são menos prevalentes na se iatrogênica. 
Os pacientes com SC costumam apresentar hipercoagulabilidade e risco aumentado de complicações 
tromboembólicas. Isso se deve, sobretudo, a aumento nos níveis séricos do fator de von Willebrand e no 
fator VIII induzido pelo cortisol. 
 
DIAGNÓSTICO 
Diante da suspeita clínica de SC, deve-se, de início, descartar o uso de glicocorticoides (por qualquer via 
de administração), frequentemente omitido pelos pacientes. A investigação da se endógena inclui duas 
etapas: confirmação do hipercortisolismo e definição de sua etiologia. Convém salientar que não existe 
consenso sobre a melhor forma de se conseguir tais objetivos. No entanto, a maioria dos protocolos de 
investigação utiliza, no mínimo, dois testes funcionais que enfocam diferentes aspectos da fisiopatologia 
do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA). A confirmação do estado de hipercortisolismo precisa ser 
estabelecida antes de qualquer tentativa para o diagnóstico diferencial. 
 
CONFIRMAÇÃO DO HIPERCOTISOLISMO 
Os três principais instrumentos diagnósticos atualmente empregados para estabelecer o diagnóstico de 
se são os testes de supressão com doses baixas de dexametasona (LDDST), a dosagem do cortisol salivar 
ao final da noite e a medida do cortisol livre urinário (em amostra de 24 h). Como testes de segunda linha, 
dispõe-se da dosagem do cortisol sérico à meianoite e do teste da dexametasona-CRH. 
➔ Testes de supressão com doses baixas de dexametasona 
Os testes com dexametasona (DMS) são concebidos para demonstrá-lo e, nos indivíduos normais, 
a DMS, que não é detectada nos ensaios para o cortisol, causa supressão do ACTH e, portanto, do 
10 
cortisol (para valores< 5 µg/dL).71 Dois tipos de LDDST são mais empregados: 1 mg overnight e 2 
mg (0,5 mg a cada seis horas) durante 48 h (2 mg-LDDST). O teste de 1 mg overnight é 
frequentemente usado como rastreamento, devido à sua maior simplicidade e por ser facilmente 
realizado ambulatorialmente. O 2 mg-LDDST é em geral reservado para situações em que os 
outros testes de rastreamento de primeira linha não tornem possível uma definição diagnóstica. 
 
LDDST 1 mg overnight - Administra-se 1 mg de DMS às 23 h por via oral (VO), com dosagem do 
cortisol sérico (CS) na manhã seguinte às 8 h; Um CS < 1,8 µg/dL (50 nmol/L) praticamente 
descarta a síndrome de Cushing ativa,8 mas pode ser visto nos pacientes com hipercortisolismo 
cíclico ou intermitente; Resultados falso-positivos podem ser observados em condições 
associadas a hipercortisolemia não resultante da síndrome de Cushing. 
 
LDDST 2 mg - Administra-se 0,5 mg de DMS a cada 6 h (às 9 h, 15 h, 21 h e 3 h) durante 48 h. O 
sangue é coletado para dosagem do CS sérico antes e após 24 h e 48 h (6 h após a última tomada 
de DMS); Em indivíduos normais, o valor do cortisol sérico deve cair para menos de 1,8 µg/dL (50 
nmol/L) após 24 e/ou 48 h; O 2 mg-LDDST é frequentemente relegado a um segundo plano como 
teste de rastreamento, por ser considerado demorado (48 h) e pouco acurado. 
 
➔ Dosagem do cortisol livre urinário 
Obtém-se a dosagem do cortisol livre urinário (UFC) analisando-se uma amostra urinária de 24 h, 
em que é incluída a segunda micção do dia em que a coleta é iniciada até a primeira do dia 
seguinte . 
O UFC de 24 h fornece um índice integrado do cortisol livre (não ligado) que circulou no sangue 
durante esse período. Diferentemente dos níveis do cortisol sérico, que refletem o cortisol total, 
ligado e não ligado à CBG, o UFC não é afetado por fatores que influenciam a concentração dessa 
proteína. 
O UFC encontra-se elevado em 89 a 100% dos casos de síndrome de Cushing (SC), de acordo com 
vários estudos. No entanto, pelo menos 10 a 15% dos pacientes com SC têm uma de quatro 
determinações do UFC dentro da variação normal. Por isso, se o primeiro exame for normal, 
diante de um grau de suspeita clínica alto, deve-se realizar a análise de até duas amostras urinárias 
adicionais para se evitarem resultados falso-negativos, resultantes de uma doença branda, 
hipercortisolismo intermitente ou eventuais erros de coleta. Por outro lado, se três coletas do UFC 
de 24 h forem normais, o diagnóstico de se torna-se altamente improvável, na ausência de 
insuficiência renal. 
11 
 
 
➔ Dosagem do cortisol salivar no final da noite 
A secreção do cortisol é caracterizada por uma ritmicidade circadiana. Em indivíduos saudáveis 
com estáveis ciclos sono-vigília convencionais, os níveis plasmáticos de AeTH começam a subir 
entre 3 e 4 h da manhã, alcançando pico entre 7 e 9 h, quando, a partir daí, caem ao longo do resto 
do dia. Os valores do cortisol sérico e salivar espelham tal fato, sendo os níveis mais altos de 8 às 
9 h da manhã, e seu nadir em torno da meia-noite, na ausência de estresse. 
Existem várias maneiras de se coletar o cortisol salivar. Uma das mais acessíveis é a utilização de 
tubos plásticos com algodão específicos para a coleta de saliva (Salivette®), os quais possibilitam 
uma coleta fácil e limpa. O paciente é orientado a colocar o algodão sob a língua e aguardar 2 a 3 
min. 
Uma análise crítica de vários estudos, em que o cortisol salivar foi dosado por RIA entre 23 h e 
meianoite, indica que níveis confiáveis para segregar estados de pseudo-eushing da se variaram 
de 130 a 415 ng/dL (média de 250 ± 104).68 Portanto, na presença de níveis de cortisol salivar ao 
final da noite (eSaFN > 350 ng/dL (> 9,8 nmol/L), o diagnóstico de se parece ser bastante provável. 
68 Por outro lado, valores< 150 ng/dL ( < 4,2 nmol/L), tornariam improvável esse diagnóstico. 
Entretanto, diante de valores na chamada zona cinzenta(> 150 e< 350 ng/dL), deve-se repetir a 
dosagem do eSaFN e outros testes de rastreamento. 
 
DEFINIÇÃO DA ETIOLOGIA DO HIPERCORTISOLISMO 
Para isso, dispõem-se de testes basais e testes dinâmicos, além dos exames de imagem. 
TESTES BASAIS 
➔ ACTH plasmático 
O valor normal do ACTH plasmático é de até 46 pg/rnL, com o ensaio imunométrico 
quimioluminescente. Tipicamente, às 8 a 9 h da manhã, o ACTH se encontra suprimido ( < 10 
pg/mL) nos tumores adrenais, elevado na SAE e normal (em, aproximadamente, 50% dos casos) 
ou modestamente elevado na doença de Cushing. Níveis de ACTH > 20 pg/mL (4 pmol/L) indicam, 
confiavelmente, uma causa ACTH-dependente. 
Em geral, valores entre 10 e 20 pg/mL resultam também de uma causa ACTH-dependente, mas, 
às vezes, podem ser vistos em pacientes com tumores adrenais.65 Nessa situação, costuma-se 
recomendar uma nova dosagem do ACTH após estímulo com CRH ou desmopressina. 
12 
Na nossa casuística, os valores encontrados para o ACTH foram os seguintes: 1,5 a 15 pg/mL 
(média, 7,4), nos tumores adrenais; 18 a 260 pg/mL (média, 61,2), na doença de Cushing; e 70 a 
1.820 pg/mL (média, 416,5) na SAE. 
Diante da detecçãode um ACTH < 10 pg/mL (em, pelo menos, duas ocasiões), indicativo de 
hipercortisolismo de origem adrenal, deve-se fazer avaliação por imagem das adrenais, por meio 
de tomografia computadorizada (TC). 
 
➔ Potássio plasmático 
A hipocalemia é bem mais frequente na SAE (presente em, pelo menos, 70% dos casos) do que 
na doença de Cushing (encontrada em cerca de 10%) 
 
➔ Dosagem de outros peptídios 
Em até 70% dos casos, tumores ectópicos ocultos podem expressar e cossecretar um ou mais 
peptídios adicionais, como calcitonina, somatostatina, gastrina, peptídio intestinal vasoativo, 
polipeptídio pancreático, glucagon, í3-hCG, a-fetoproteína, subunidade-a, enolase neurônio-
específica, GHRH, CRH e antígeno carcinoembriogênico ( CEA). 
 
TESTES DINÂMICOS NÃO INVASIVOS 
➔ Teste de supressão com dose alta de dexametasona 
Os adenomas corticotróficos retêm tipicamente alguma resposta aos efeitos supressivos dos 
glicocorticoides, enquanto os tumores que causam a síndrome do ACTH ectópico e os tumores 
adrenais não costumam fazer isso. 
Supressão do CS > 50% com relação ao valor basal indica doença de Cushing, enquanto supressão 
< 50% sugere SAE ou tumor adrenal. 
 
➔ Teste do CRH 
Este teste baseia-se no fato de que a maioria dos corticotropinomas responde à administração do 
CRH com uma elevação significativa do ACTH e do cortisol plasmático.65,93 ,1º4 Tal resposta é 
rara com os tumores ectópicos produtores de ACTH. O teste não possibilita, contudo, distinguir 
a doença de Cushing dos indivíduos normais. 
Diferentemente da SAE, na doença de Cushing tipicamente observa-se uma excessiva elevação 
do CS e ACTH após o CRH. 
 
➔ Teste da desmopressina 
A desmopressina é um análogo sintético da vasopressina (um outro importante regulador da 
secreção do ACTH) que atua especificamente nos receptores V2 renais e nos receptores V3 que 
estão up-regulated nos adenomas corticotróficos.108 Desse modo, a desmopressina induz uma 
significativa elevação do cortisol e do ACTH na maioria dos pacientes com DC. 
Após a administração da desmopressina, a elevação de 20% ou mais no CS (sensibilidade de 79 a 
91 %) e de 35% ou mais no ACTH (presente em 85% a 93% dos casos) indica doença de Cushing 
13 
(DC).8 ·9 ·96 Respostas menores são indicativas de SAE. Um incremento do ACTH > 50% 
raramente é visto em casos de SAE. 
 
TESTES DINÂMICOS INVASIVOS 
➔ Cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores 
O cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores (BIPSS) é o teste mais confiável na 
diferenciação entre fontes hipofisárias e não hipofisárias de ACTH. . O efluente hipofisário drena 
para o interior dos seios petrosos via seios cavernosos e, portanto, um gradiente entre o valor do 
ACTH plasmático obtido nesse local e o de uma amostra plasmática periférica simultânea indica 
uma fonte central de ACTH. 
Um gradiente entre o ACTH basal central e o ACTH basal periférico > 2:1 ou um gradiente 
estimulado > 3:1 é indicativo de doença de Cushing (DC). Gradientes menores indicam SAE e 
raramente são vistos na DC. 
Como o BIPSS não diferencia, de modo confiável, indivíduos normais ou aqueles com estados 
pseudocushingoides de pacientes com doença de Cushing, é imprescindível confirmar a 
existência de hipercortisolismo antes da realização do exame. 
 
EXAME DE IMAGEM 
➔ Hipófise 
A RM é superior à tomografia computadorizada (TC) para imagens da hipófise. Ela deve ser 
realizada em todo paciente com SC ACTH-dependente. No entanto, sua sensibilidade na 
identificação de microadenomas é de apenas 50 a 70% (Figura 37.20) e a da TC é ainda menor (40 
a 50%). Isso se deve ao fato de que aproximadamente 50% dos adenomas secretores de ACTH 
têm diâmetro médio de 5,6 mm; alguns são muito pequenos e ficam entre 1 a 2 mm. 
Em um paciente com a apresentação clínica clássica e estudos dinâmicos não invasivos 
compatíveis com a doença de Cushing, uma lesão hipofisária focal(> 6 mm) à RM pode indicar um 
diagnóstico definitivo, tornando desnecessários exames adicionais.77 Entretanto, é muito 
importante atentar ao fato de que, em 10% da população adulta submetida à RM de crânio, 
observa-se um microadenoma (incidentaloma hipofisário), 129 embora a maioria dessas lesões 
seja < 5 mm. Por outro lado, o achado de um macroadenoma hipofisário (diâmetro> 10 mm) 
praticamente confirma o diagnóstico de doença de Cushing em um paciente com SC ACTH-
dependente, já que, nessa situação, macroincidentalomas são excepcionais. 
 
➔ Adrenal 
14 
A TC permanece como a modalidade de imagem que dá maior resolução espacial para a anatomia 
adrenal, possibilitando a visualização de quase 100% dos tumores produtores de cortisol. Em 
geral, os adenomas medem < 3 cm, enquanto a maioria dos carcinomas mede mais de 6 cm à 
ocasião do diagnóstico. Nem a TC nem a RM possibilitam com 100% de certeza a distinção entre 
adenomas e carcinomas. No entanto, lesões> 6 cm têm elevada probabilidade de ser malignas. 
Um tumor funcionante secretor de cortisol causará supressão do ACTH plasmático, o que 
resultará em atrofia tanto do restante da glândula ipsilateral quanto da adrenal contralateral. Na 
síndrome de Cushing dependente de ACTH, as glândulas adrenais sofrerão hiperplasia bilateral, 
com o tamanho refletindo o nível vigente da cortisolemia estimulada pelo ACTH. Contudo, pode 
haver algum grau de nodularidade, ocasionando, às vezes, uma certa dificuldade na interpretação 
do exame de imagem. A diferenciação entre hiperplasia macronodular ACTH-dependente e 
tumores adrenais é facilitada pelo achado, na primeira condição, de qualquer grau de hipertrofia, 
e não de atrofia, da glândula adrenal contralateral (Figura 37.23). 
 
 
➔ Imagem na secreção ectópica de ACTH 
Diante da suspeita da SAE, devem ser realizadas uma TC e/ ou uma RM de pescoço, tórax e 
abdome. O câncer de pulmão de células pequenas ou alveolares e os tumores carcinoides 
brônquicos são as fontes mais comuns de secreção ectópica de ACTH. Embora o primeiro seja, 
em geral, evidente (visível em cerca de 80% dos casos à radiografia do tórax), os últimos podem 
mostrar-se extremamente difíceis de serem localizados. Os tumores carcinoides brônquicos 
costumam ser muito pequenos na sua origem ( < 1 cm) e até 80% deles podem não ser visualizados 
na radiografia do tórax. São mais bem detectados por meio de uma TC helicoidal de alta definição 
(cuja sensibilidade é de 81 a 89%, nesses casos) e tipicamente se intensificam após a injeção 
intravenosa de meio de contraste radiográfico. 
A tomografia por emissão de pósitrons com 18-fluorodeoxiglicose (18FDG-PET) e a tomografia 
computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) podem ser úteis na visualização de 
tumores neuroendócrinos não detectados ou mal caracterizados pela RM ou pela TC.131- 133 
18FDG-PET e SPECT podem ser úteis também na visualização de eventuais metástases. 
 
15 
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING SUBCLÍNICA 
Muitas vezes, a quantidade produzida de cortisol na síndrome de Cushing subclínica (SCS) não é suficiente 
para elevar a excreção do cortisol urinário, mas é capaz de causar alguma supressão do eixo HHA. O teste 
de rastreamento mais utilizado é a dosagem do cortiso sérico (CS) após supressão noturna com 1 mg de 
dexametasona (DMS). Se o valor do cortisol plasmático exceder 1,8 µg/dL, deve-se prosseguir a 
investigação com outros exames, como o teste de supressão com 2 mg de DMS/48 h e a dosagem do 
ACTH plasmático. A maioria dos autores utiliza como critério diagnóstico para a ses a existência de, pelo 
menos, duas anormalidades do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. 
 
 
TRATAMENTO 
 
 
 
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS 
 
 
1.Maia FFR, Rosário PWS, Castro RF, et al. Síndrome de Cushing causada por hiperplasia adrenal 
nodular pigmentada primária: relato de caso. 2002;24:137-142. [citado 2006 dez 10]. Disponível em: 
http://www.pediatriasaopaulo.usp. br/ upload/pdf/ 566.pdf.