Fármacos Colinérgicos

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Monalisa Cirqueira - MEDUFOB
FÁRMACOS COLINÉRGICOS
· Colinomiméticos: atuam de forma direta ou indireta nos receptores colinérgicos (nicotínicos ou muscarínicos)
· Fármaco colinérgico direto - o agonista se liga ao receptor 
· Fármaco colinérgico indireto – o agonista atua na enzima (acetilcolinoesterase) que degrada a acetilcolina 
· Intensifica todas as sinapses colinérgicas 
· Tem efeito indiscriminado, pois atua tanto em receptores muscarínicos quanto nicotínicos 
· Parassimpatomiméticos: fármacos que reproduzem as respostas produzidas pelo estimulo do SN parassimpático receptores muscarínicos (no tecido efetor do parassimpático)
· Parassimpatolítico: fármacos que inibem as ações do sistema nervoso parassimpático antagonista muscarínico
· Ad/NA α, β
· Ach Nic, Mus
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
· Cardiovasculares (acetilcolina)
· Vasodilatação – todos os leitos vasculares mediado pelo NO
· Redução da frequência cardíaca – efeito cronotrópico negativo 
· Redução da força de contração – efeito inotrópico negativo 
· A acetilcolina é rapidamente metabolizada no plasma, logo, é necessário que tenha muita acetilcolina no plasma para realizar a vasodilatação 
· Efeitos no TGI: 
· Aumento da motilidade intestinal e do peristaltismo, náuseas, vômitos e diarreias
· Aumento na secreção glandular
· Pessoas com gastrite sentem incômodo estomacal quando fazem uso de fármacos agonistas do parassimpático
· Sistema urinário:
· Aumento da contração ureteral, aumento da pressão miccional e redução da capacidade vesical
· Olhos 
· Em aplicações tópicas oculares, a pilocarpina induz miose e contração do músculo ciliar e abre a malha trabecular em volta do canal de Schlemn, causando queda imediata da pressão intra-ocular resultante da drenagem aumentada do humor aquoso, contração da pupila agonista muscarínico 
· Sistema respiratório:
· Broncoconstrição 
· Aumento de secreção glandular
· Glândulas sudoríparas e lacrimal 
· Aumento das secreções 
· Glândula sudorípara está sob modulação do SN simpático. Contudo, o receptor ativado é o muscarínico e o neurotransmissor é acetilcolina
· Junção neuromuscular
· Prolonga e intensifica o efeito da ACh 
· Aumento da força de contração muscular 
· SNC
· Aumento da neurotransmissão colinérgica reposição da acetilcolina na memória 
· A acetilcolina melhora a memória. Mas, apenas em pessoas que já perderam alguns neurônios agonista colinérgico aumentaria o efeito da acetilcolina, melhorando a memória 
Estimulantes dos colinoceptores
AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA
· Colinérgicos diretos ou indiretos 
· Agonistas dos receptores colinérgicos, ativando esses receptores.
Doença de Alzheimer: perda de neurônios colinérgicos. O tratamento usa-se inibidores da AChE de ação no SNC (Rivastigmina)
Liberação de ACh: ocorre o potencial de ação na membrana, através da abertura dos canais de sódio voltagem dependentes abertura dos canais de cálcio voltagem-dependente aumento da concentração de cálcio intracelular fusão das vesículas contendo ACh com a membrana celular pré-sináptica
Fenda sináptica: AChE degrada a ACh em acetato e colina, os quais são armazenados na célula pré-sináptica
A toxina botulínica age evitando a fusão da vesícula, fazendo com que não ocorra a liberação de ACh na fenda sináptica, não havendo a contração muscular
RECEPTORES COLINÉRGICOS
1. Muscarínicos – associados à proteína G
· M1 – células parietais gástricas aumento da secreção 
· M2 – coração e músculo liso inibidores da FC e da contratilidade 
· M3 – bexiga (micção); músculo liso e glândulas exócrinas (+ secreção)
2. Nicotínicos – canal iônico 
· Presentes no SNC, nas JNM, suprarrenal e gânglios autonômicos
AGONISTAS COLINÉRGICOS DIRETOS
· Ligam-se diretamente ao receptor da ACh
· São poucos específicos 
· Pilocarpina e betanecol são preferencialmente muscarínicos 
ACh: age nos receptores colinérgicos causando a diminuição da FC e do débito cardíaco. Além disso ocorre a diminuição da PA age nos receptores M3 situados nas células endoteliais, estimulando a produção de NO, causando vasodilatação. A atropina bloqueia esses receptores e evita a vasodilatação.
· Betanecol: é o único que pode ser empregado terapeuticamente, devido ao tempo que leva para ser metabolizado ser maior agonista muscarínico 
· Não é degradado pela AChE
· Estimula o musculo detrusor da bexiga e relaxa o trígono e o esfíncter provoca expulsão da urina 
· Utilizado para estimular e bexiga atônica – pós-parto, retenção urinária não obstrutiva pós-operatória 
· Atonia neurogênica 
· Estimula o musculo liso intestinal
· Tratamento de atonia ou paralisia do estômago ou intestino subsequente a cirurgia, megacólon 
· Para aumentar o tônus do esfíncter esofágico inferior em pacientes com esofagite por refluxo 
· É uma amina quaternária não vai para o SNC
· Efeitos adversos:
· Queda da pressão arterial – vasodilatação 
· Sudorese, salivação 
· Náusea 
· Dor abdominal 
· Diarreia broncoespasmo 
· Contra indicações:
· Ulcera péptica, DPOC, asma, hipotensão 
· Carbacol
· Mau substrato para AChE
· É potente e inespecífico por receptor e tem duração longa
· Raramente utilizado na clínica 
· Ações: no sistema cardiovascular e GI pode estimular e depois deprimir 
· Ação nicotínica – atua na suprarrenal causando a liberação de epinefrina 
· Usado no tratamento de Glaucoma: contrai a pupila (miose) e diminui a pressão intraocular
· Início de duração de 10-20 min e duração de 4-8 hrs
· Possui poucos efeitos adversos baixa penetrabilidade sistêmica
· Pilocarpina
· Colinérgico muscarínico menos potente que a acetilcolina 
· Não é hidrolisado pela acetilcolinesterase 
· Ação muscarínica 
· Uso oftalmológico: diminuição da pressão ocular
· Glaucoma e indução de miose 
· A redução máxima da pressão intra-ocular ocorre em 2 a 4 horas/ pode durar até 14 horas
· Aumenta as secreções 
· Aumenta a salivação em casos de xerostomia 
· Síndrome de Sjogren 
· Quando ela ultrapassa a barreira hematoencefálica pode causar convulsões – são pesquisas ainda
· É uma amina terciária – alta penetração no SNC
· Cevimelina – Agonista M3
· Aumenta secreção salivar e lacrimal 
AGONISTAS COLINÉRGICOS INDIRETOS – REVERSÍVEIS
COLINESTARES 
· Acetilcolinesterase (AChE)
· Sinapses
· Degrada rapidamente a ACh e fármacos com estrutura semelhante 
Agonistas colinérgicos de ação indireta: inibidores da acetilcolinesterase
· Reversíveis · Irreversíveis: 
· Ecotiofato 
· Paration
· Soman
· Malation
· Fisiostigmina 
· Neostigmina 
· Piridostigmina 
· Edrofônio 
· Rivastigmina
· Edrofônio 
· Inibidor da AChE de ação curta 10-20min
· Diagnóstico de Miastenia Grave ( quando Ac para os receptores nicotínicos são produzidos nas junções NM, ocorrendo a destruição de alguns desses receptores)
· Rápido aumento da força muscular 
· O excesso do fármaco pode causar uma crise colinérgica
· Fisiostigmina (ESERINE)
· Potencializa a atividade colinérgica em todo o organismo
· Ações em receptores muscarínicos e nicotínicos 
· Pode entrar no SNC
· Uso terapêutico
· Aumenta a motilidade intestinal e da bexiga
· No olho causa miose, acomodação visual e diminui a pressão intraocular (a pilocarpina é mais eficiente)
· Tratamento do glaucoma miose e contração do músculo ciliar aumenta a drenagem do humor aquoso, diminui a pressão 
· Efeitos adversos: no SNC bradicardia, convulsões e queda da PA
· Paralisia dos músculos esqueléticos
· Neostigmina 
· É similar a fisiostigmina 
· Tem ação intermediária 
· É pouco absorvida no TGI
· Não vai para o SNC
· Uso terapêutico 
· Tratamento da Miastenia Grave
· Estimula a bexiga e o TGI
· Piridostigmina
· Tem um efeito mais duradouro do que a fisiostigmina e neostigmina
· Uso terapêutico 
· Tratamento da Miastenia Grave
· Reversão dos efeitos dos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes 
AGONISTAS COLINÉRGICOS INDIRETOS – IRREVERSÍVEIS
· Realizam uma ligação covalente com a AChE
· Inseticidas organofosforado – paration: são tóxicos e causam paralisia “contranervos”
· Ecotiofato
· Inativa irreversivelmente a AChE
· Uso: estimulaçãocolinérgica generalizada, paralisia de função motora (causa dificuldades respiratórias) e convulsões; causa miose, mas no tratamento de glaucoma pode causar catarata 
Contranervos: paralisia muscular, secreção brônquica abundante, miose, bradicardia e convulsões causado por organofosforados – crise colinérgica
· Para reversão desse efeito: usar atropina para bloquear os receptores muscarínicos + pralidoxima para reativar a AChE antes de ocorrer seu envelhecimento (formação da ligação covalente) 
ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS - FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS 
· Atropina 
· Escopolamina 
· Tem efeitos de oposição ao sistema parassimpático – Parassimpatolítico 
ATROPINA 
· Liga-se competitivamente e impede a ACh de se ligar aos receptores muscarínicos 
· Tem penetração no SNC 
· Olho: midríase persistente; em pacientes com glaucoma a pressão intraocular pode aumentar perigosamente
· Fármacos como tropicamida, fenilefrina, são preferidos para provocar midríase nos exames oftalmológicos 
· TGI: antiespasmódico, reduzindo a atividade do TGI. Não afeta a produção de ácido clorídrico. Porém, as doses que reduzem os espasmos também reduzem a salivação, a acomodação ocular e a micção esses efeitos diminuem a adesão ao tratamento
· Sistema urinário: reduzir a hipermotilidade bexiga. É usada na enurese (emissão involuntária de urina) em crianças 
· Cardiovascular: em doses baixas, o efeito predominante é o da redução da frequência cardíaca. Em doses mais elevadas, bloqueia os receptores M2, e a FC aumenta modestamente. A pressão arterial não é afetada, mas níveis tóxicos causam a dilatação de vasos cutâneos 
· Secreções: bloqueia as glândulas salivares, causando xerostomia. As glândulas sudoríparas e lacrimais também são afetadas.
· A inibição do suor pode aumentar a temperatura corporal, sendo muito perigoso em crianças e idosos 
· Usos terapêuticos
· Oftálmico: midríase
· Antiespasmódico 
· Antagonista de agonistas colinérgicos: é usada para o tratamento de doses excessivas de inseticidas inibidores da enzima AChE e de envenenamento por alguns tipos de cogumelos. Também bloqueia os efeitos do excesso de ACh resultantes de fármacos agonistas indiretos inibidores da AChE, como a fisostigmina 
· Antissecretor 
· Efeitos adversos
· Xerostomia 
· Visão borrada, sensação de areia nos olhos 
· Taquicardia 
· Constipação 
· SNC: intranquilidade, confusão, alucinação 
ESCOPOLAMINA 
· Tem maior ação no SNC que a atropina
· Ações: anticinetósico, bloqueio da memória de curta duração. Em doses baixas produz sedação, mas em doses mais elevadas pode causar excitação. Pode causar euforia e é sujeita a abuso 
· Usos terapêuticos: similar à atropina. Previnem a doença do movimento (cinetose) e o bloqueio da memória de curta duração
IPRATRÓPIO E TIOTRÓPIO 
· Usados como broncodilatadores Tratamento de DPOC
· Não entram na circulação sistêmica nem no SNC. São inalados