DPOC: Sintomas e Patogênese

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DPOC
A DPOC é caracterizada por sintomas respiratórios persistentes e limitação do fluxo aéreo NÃO totalmente reversível. Engloba o enfisema – distúrbio anatômico onde ocorre destruição dos alvéolos pulmonares e dilatação dos espaços aéreos –, a bronquite crônica – tosse crônica com expectoração purulenta – e doença das pequenas vias aéreas (DPVA) – estreitamento e diminuição no nº dos bronquíolos de pequeno calibre. 
É uma doença altamente prevalente nos EUA e estima-se que em pouco tempo será a terceira causa mais comum de morte no mundo. 
PATOGÊNESE
Acontece uma extensa destruição e estreitamento das pequenas vias aéreas pela hiperplasia celular, formação intensa de muco e fibrose. 
I. A exposição crônica à fumaça de cigarro em pessoas geneticamente suscetíveis desencadeia o recrutamento de células inflamatórias e imunológicas (linfócitos T e B) dentro de vias aéreas de grande e pequeno calibres e nos espaços aéreos terminais dos pulmões;
II. As células inflamatórias liberam proteinases que danificam a matriz extracelular que sustenta as vias aéreas, a vascularização e as superfícies de trocas gasosas do pulmão; 
III. Ocorre a morte celular estrutural por meio de dano induzido por oxidação, senescência celular e perda proteolítica de áreas de aderência da matriz celular, levando a perda extensa de vias aéreas de pequeno calibre, supressão da vascularização e destruição alveolar; 
IV. O reparo ineficaz da elastina e de outros componentes da matriz celular contribui para o alargamento dos espaços aéreos e para o enfisema.
Outro ponto importante é que a elastina é a principal constituinte das fibras elásticas pulmonares, sendo um elemento altamente estável da matriz celular. Ela é degradada pela elastase neutrofílica, enzima proteolítica que “limpa” os pulmões, e existe uma outra enzima que inibe a ação desta, a alfa-1-antitripsina. Portanto, a destruição ou não dos alvéolos depende do equilíbrio constante entre elastase neutrofílica e alfa-1-antitripsina. 
Com relação ao tabagismo, a exposição frequente e contínua aos oxidantes da fumaça do cigarro promove a ativação de macrófagos pulmonares e células epiteliais, produzindo proteinases e citocinas pró-inflamatórias (IL-8 e TNF-alfa) que vão atrair outras células imunes (principalmente neutrófilos e células TCD8+) e inflamatórias ao local. A via final desse processo é a produção de metaloproteinases de matriz e serina-proteases (como a elastase neutrofílica) que vão degradar as enzimas que as inativam, levando, assim a destruição do parênquima pulmonar. 
Um importante componente da destruição pulmonar é a agressão autoimune. Já foram observados aumentos de células B e folículos linfoides ao redor das vias aéreas, anticorpos IgG com avidez (afinidade) pelo epitélio pulmonar e anticorpos com fragmentos de elastina.
Além disso, como o tabagismo promove a perda dos cílios do epitélio das vias aéreas e compromete a fagocitose exercida pelos macrófagos, os pacientes com DPOC estão mais suscetíveis a infecção bacteriana com neutrofilia. 
Por fim, o reparo aos danos pulmonares não é suficiente quando comparado ao dano causado ao parênquima. É muito limitada a capacidade do pulmão adulto de substituir a microvascularização e as pequenas vias aéreas perdidas, além de reparação de alvéolos danificados. Isso se deve, principalmente, a perda da função primária do macrófago, que é de realizar a fagocitose de células apoptóticas e com isso interromper a inflamação adjacente. 
Os estágios iniciais da DPOC, com base na gravidade da obstrução ao fluxo de ar, parecem estar primariamente associados com doença de vias aéreas de pequeno e médio calibres, com a maioria das pessoas nas classes 1 e 2 da GOLD demonstrando pouco ou nenhum enfisema. O desenvolvimento precoce de obstrução crônica ao fluxo de ar é desencadeado pela doença das pequenas vias aéreas. Os estágios avançados da DPOC (GOLD 3 e 4) são tipicamente caracterizados por enfisema extenso, embora haja um pequeno número de pessoas com obstrução muito grave (GOLD 4) e praticamente sem enfisema.
VIAS AÉREAS DE GRANDE CALIBRE
A tosse e a expectoração de muco que definem a bronquite crônica (sem limitação do fluxo aéreo) causadas pelo tabagismo são em decorrência da:
· Dilatação das glândulas mucosas
· Hiperplasia das células caliciformes 
· Metaplasia escamosa dos brônquios (predisposição a carcinogênese e interrupção da depuração muco ciliar)
· Hipertrofia da musculatura lisa
· Hiper-reatividade brônquica
· A + da elastase neutrofílica é a maior estimulação de secreção
VIAS AÉREAS DE PEQUENO CALIBRE
As alterações celulares típicas são:
· Metaplasia de células caliciformes (substituem as células produtoras de surfactante → aumenta a tensão superficial que predispõe ao estreitamento ou colapso das vias aéreas)
· Hipertrofia da musculatura lisa
· Estreitamento luminal por fibrose, excesso de muco, edema e infiltração celular → precede a destruição enfisematosa
PARÊNQUIMA 
Os locais acometidos pelo enfisema são todos os locais envolvidos nas trocas gasosas, sejam eles bronquíolos respiratórios, ductos alveolares e/ou alvéolos. 
O enfisema é classificado basicamente em 3 tipos patológicos: centrolobular, panlobular e parasseptal. 
· Enfisema centrolobular (tabagismo)
Espaços aéreos dilatados inicialmente associados aos bronquíolos respiratórios; 
Mais característico de lobos superiores e nos segmentos superiores dos lobos inferiores;
Geralmente é focal.
· Enfisema panlobular (deficiência de α1AT)
Espaços aéreos muito grandes distribuídos de maneira uniforme dentro e ao longo dos ácinos; 
Mais marcante em lobos inferiores. 
· Enfisema parasseptal
Se distribui ao longo das margens pleurais, tendendo a preservar as regiões centrais; 
Está comumente associado a inflamação das vias aéreas e com o enfisema centrolobular.
FISIOPATOLOGIA
A redução persistente das taxas de fluxo expiratório forçado é a anormalidade mais típica da DPOC. Também são observados aumentos dos volumes residuais e da razão volume residual/capacidade pulmonar total, distribuição não uniforme da ventilação e desequilíbrio da ventilação-perfusão.
As características observadas no paciente são:
· Obstrução/limitação do fluxo aéreo: determinada pela espirometria (avalia VEF1 e CVF e determina o estágio pela classificação de GOLD)
· Hiperinsuflação: acontece pelo aprisionamento do ar nos estágios avançados da doença. Uma das consequências disso é a retificação do diafragma, que limita a movimentação do gradil costal dificultando a inspiração, diminuição na pressão inspiratória (entra menos ar porque vai tender a se igualar com a pressão intrapulmonar), etc. 
· Alterações na troca gasosa: no geral, até que o paciente esteja em estágio GOLD 4 não são observadas quedas significativas na PaO2 e nem elevações na PaCO2. Caso chegue nesse estágio, é provável também o desenvolvimento de cor pulmonale e IVD, apesar de que alguns estudos já mostraram que todos os pacientes com DPOC em algum momento, mesmo que não chegue ao estágio 4, irão desenvolver cor pulmonale. 
· Ventilação não uniforme
· Desequilíbrio na V/Q: as custas da ventilação pelas variações de complacência e resistência das vias aéreas. É a responsável pela diminuição na PaO2. 
Efeito shunting: em situações normais, o sangue venoso chega até aos alvéolos para ser oxigenado e liberar o CO2. Quando ocorre a destruição de um alvéolo, configurando um espaço morto fisiológico, esse alvéolo perde sua função de troca gasosa e portanto não é mais ventilado. Quando um capilar venoso chega até esse alvéolo, ou seja, para realizar a perfusão dele, ele não encontra O2 e com isso o CO2 continua no capilar. Assim, o sangue desse capilar não é oxigenado, mas quando encontra o sangue proveniente de áreas que ainda são perfundidas o sangue venoso se mistura com o sangue arterial, configurando o SHUNT. Quando decorrente da DPOC esse shunt não é significativo, por isso, a hipoxemia desse paciente pode facilmente ser corrigida com Oxigenioterapia moderada. Isso indica que quando a hipoxemia for muito difícilde corrigir, deve-se procurar outras causas para ela. 
FATORES DE RISCO
· Tabagismo (ativo ou passivo)
· Hiper-responsividade das vias aéreas
· Infecções respiratórias
· Exposições ocupacionais
· Poluição do ar ambiente
· Genética (ex.: deficiência de α1AT)
HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA
Como o tabagismo é a principal causa de DPOC, os efeitos dele dependem da intensidade da exposição ao tabaco, da fase de crescimento na qual houve exposição e da função pulmonar inicial. 
A função pulmonar é crescente até a adolescência, atingindo um platô no início da fase adulta e vai diminuindo de acordo com o envelhecimento. O mais importante indicador de função pulmonar utilizada para determinar o prognóstico do paciente com DPOC é o VEF1 (volume expiratório forçado no primeiro segundo).
A morte ou incapacitação causadas pela DPOC podem advir de uma taxa normal de declínio após uma fase de crescimento reduzida (curva C), de um início precoce do declínio da função pulmonar após um crescimento normal (curva B), ou de um declínio acelerado após um crescimento normal (curva D). A taxa de declínio da função pulmonar pode ser modificada pela alteração das exposições ambientais (como a cessação do tabagismo), mas a interrupção do tabagismo em uma idade menos avançada produz mais benefício do que a cessação depois de já ocorridas reduções significativas da função pulmonar. 
As exacerbações são uma característica proeminente da história natural da DPOC. Exacerbações são episódios de piora aguda dos sintomas respiratórios, incluindo aumento da dispneia, tosse, sibilância e/ou mudança na quantidade e aparência do escarro. Podem ou não ser acompanhadas por outros sinais de doença, incluindo febre, mialgias e dor de garganta. O melhor preditor isolado de exacerbações é a história de exacerbação prévia. A frequência das exacerbações aumenta à medida que piora a obstrução ao fluxo aéreo; os padrões de obstrução do fluxo grave (VEF1 < 50% do previsto) ou muito grave (VEF1 < 30% do previsto) têm uma média de 1 a 3 episódios por ano.
A anamnese deve incluir uma avaliação do grau e da alteração da dispneia investigando se o paciente apresenta dispneia quando realiza atividades da vida diária ou suas tarefas
habituais. Também é importante perguntar ao paciente se ele tem febre; se houve alterações nas
características do escarro; e se surgiram sintomas associados como sibilância, náuseas, vômitos, diarreia, mialgias e calafrios. O questionamento sobre a frequência e a intensidade das exacerbações prévias pode fornecer informações importantes; o maior fator de risco isoladamente para hospitalização por exacerbação é uma história de hospitalização prévia.
O exame físico deve incluir uma avaliação do grau de desconforto do paciente. É importante dar
atenção especial a taquicardia, taquipneia, uso dos músculos acessórios, sinais de cianose perioral ou periférica, capacidade de proferir frases completas e estado mental do paciente. O exame do tórax deverá estabelecer a presença ou ausência de sinais focais, a amplitude do movimento respiratório, a presença ou ausência de sibilos, a assimetria do exame torácico (sugerindo a obstrução das vias aéreas de grande calibre ou pneumotórax imitando uma exacerbação) e a presença ou ausência de movimentos paradoxais da parede abdominal.
Relação VQ de um paciente enfisematoso:
Perfusão diminuída em razão da destruição alveolar. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
I. História: os pacientes geralmente levam um tempo pra procurar ajuda médica após o início dos sintomas. A característica da DPOC é a tríade tosse, produção de escarro e dispneia aos esforços (é progressiva). 
É preciso buscar na história um detalhamento melhor principalmente da dispneia. Pacientes com DPOC apresentam dificuldades em realizar atividades que envolvem esforço moderado que tenha que levantar os braços ao nível do ombro ou acima, mas conseguem tolerar bem atividades que mantenham os braços esticados e use a musculatura acessória da respiração (ex.: fazer compras no supermercado ou andar na esteira). 
Importante procurar por história de exacerbação e se precisou de oxigênio suplementar. 
II. Exame físico: 
Nos estágios iniciais o exame físico é normal, a não ser por achados de tabagismo ativo. 
Nos estágios avançados – fase expiratória longa, sibilância a expiração, tórax em tonel (hiperinsuflação), uso de musculatura acessória, atitude de tripé (facilita o uso da musculatura acessória), cianose central e periférica, caquexia (perda ponderal significativa, consumo bitemporal e perda difusa de tecido subcutâneo), sinal de Hoover (movimentação paradoxal do gradil costal). 
· BAQUETEAMENTO DIGITAL NÃO É SINAL DE DPOC.
Posição tripé.
Pink puffers ou sopradores rosados: pacientes predominantemente enfisematosos. São magros, não cianóticos durante o repouso, apresentam uma coloração mais rosácea e fazem uso dos músculos acessórios. 
Blue bloaters ou sopradores azuis: predominantemente bronquite crônica. São pacientes acima do peso e cianóticos. 
EXAMES COMPLEMENTARES
I. Espirometria (padrão ouro)
II. Laboratoriais: gasometria arterial (PCO2 e pH, se PCO2 > 45mmHg, hipercapnia, + bicarbonato elevado indica insuficiência ventilatória crônica), HC (leucocitose e policitemia – hematócrito elevado sugere hipoxemia crônica)
III. Imagem: raio X de tórax (PA e perfil) – mostra bolhas evidentes, escassez da trama parenquimatosa, hipertransparência, aumento dos volumes pulmonares, aumento dos EIC e retificação do diafragma, TC (padrão ouro) – mostra o padrão do enfisema, se há doença significativa nas VA de calibre médio/grande, se há doença intersticial coexistente, se há bronquiectasia, neoplasia.
IV. Teste para deficiência de α1AT
V. ECG: flutter, FA e taquicardia atrial multifocal são taquiarritmias comuns em pacientes com DPOC. Também pode mostrar sobrecarga do coração direito se o paciente for portador de cor pulmonale. Se tiver sobrecarga direita é indicado fazer um ECO.
TRATAMENTO
O objetivo é promover alívio sintomático, ou seja, redução dos sintomas respiratórios e melhora da tolerância aos esforços, e reduzir os futuros riscos relacionados a doença; 
O tratamento vai ser direcionado de acordo com essa classificação de gravidade. 
Existem apenas 3 intervenções que vão de fato melhorar a sobrevida do paciente com DPOC: cessação do tabagismo, oxigenoterapia se houver hipoxemia crônica e cirurgia de redução do volume pulmonar. 
Fase estável 
· Bupropiona, vareniclina e reposição de nicotina: tto farmacológico para cessação do tabagismo.
· Broncodilatadores via inalatória
Anti-M3 – brometo de ipratrópio (curta ação - SAMA) ou aclidínio, glicopirolato, tiotrópio e umeclidínio (longa ação – LAMA): efeito colateral é a xerostomia. 
β2 agonistas – formoterol e salmeterol (LABA) ou fenoterol e salbutamol (SABA): efeitos colaterais são a taquicardia e tremores
· CIS: indicados para reduzir exacerbações em pacientes com ≥ 2 episódios anuais (categoria C ou D) e em pacientes que tenham características de asma associada, como eosinofilia. Estão associados a candidíase orofaríngea, pneumonia e perda da densidade óssea. GC oral não apresentou nenhum benefício que supere os efeitos adversos. 
· Teofilina (xantina): não é muito utilizada porque apesar de produzir melhora no fluxo aéreo na capacidade vital, tem muitos efeitos adversos e tem que monitorar constantemente para não haver toxicidade. 
· Inibidor da PDE-4 (roflumilaste)
· Antibióticos: é feito porque existem estudos que já indicaram que a infecção bacteriana muitas vezes é o que causa a exacerbação. 
Fase de exacerbação aguda
· Broncodilatadores inalatórios
· Antibióticos: as bactérias mais associadas as exacerbações são Strepto. Pneumoniae, H. influenzae e Moraxella catarrhalis. Eventualmente encontra-se Mycoplasma pneumoniae ou Chlamydia pneumoniae. Atb mais indicado é o clavulin 1g 8/8h e se houver sinais de infecção por pseudomona aeruginosa fazer levofloxacina 750 mg 1x/dia.
· Oxigênio suplementar: se houverem sinais de acidose respiratória (pH ≤ 7,35 e/ou Pco2 ≥ 45 mmHg)
· Suporteventilatório mecânico: é feita ventilação não invasiva com pressão positiva (VNIPP) quando houver insuficiência respiratória, caracterizada por hipercapnia. Contra indicado se houver sinais de instabilidade cardiovascular, alteração do estado mental, grande volume de secreções e/ou incapacidade de elimina-las, traumatismo craniofacial, obesidade ou queimaduras. Nesse caos, fazer a ventilação mecânica invasiva convencional por tubo endotraqueal.