FARMACOLOGIA DOS ANTIDEPRESSIVOS

Prévia do material em texto

FARMACOLOGIA | AGENTES ANTIDEPRESSIVOS
CAUSAS E FISIOPATOLOGIA DA DEPRESSÃO
Hipótese neurotrófica
· Há evidências substanciais sobre a importante função desempenhada por fatores de crescimento dos nervos, como o fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF, de brain-derived neurotrophic factor), na regulação da plasticidade neural, resiliência e neurogênese. Os dados sugerem que a depressão está associada a uma perda do suporte neurotrófico, e que as terapias antidepressivas efetivas aumentam a neurogênese e a conexão sináptica nas áreas corticais, como o hipocampo. 
· O estresse e a dor estão associados a uma queda dos níveis de BDNF, e que essa perda de suporte neurotrófico contribui para a ocorrência de alterações estruturais atróficas no hipocampo e, talvez, em outras áreas, como o córtex frontal medial e o cingulado anterior. 
· Além disso, todas as classes conhecidas de antidepressivos estão associadas a um aumento dos níveis de BDNF em modelos animais com a administração crônica.
A hipótese monoaminérgica da depressão
· Sugere-se que a depressão está relacionada com uma deficiência na quantidade ou na função da serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) e dopamina (DA) corticais e límbicas
· Todas as classes de antidepressivos parecem aumentar a disponibilidade sináptica de 5-HT, norepinefrina ou dopamina. As tentativas de desenvolver antidepressivos capazes de atuar em outros sistemas de neurotransmissores não foram efetivas até o momento.
· Sabe-se que os antidepressivos têm impacto na neurotransmissão glutamatérgica de diversas maneiras. Por exemplo, o uso crônico de antidepressivos está associado a uma redução da transmissão glutamatérgica, incluindo a liberação pré-sináptica de glutamato no hipocampo e nas áreas corticais.
Fatores neuroendócrinos na fisiopatologia da depressão 
· Sabe-se que a depressão está associada a diversas anormalidades hormonais. Entre os mais importantes desses achados, estão anormalidades do eixo HHSR em pacientes com TDM. Além disso, o TDM está associado a níveis elevados de cortisol (Figura 30-1), não supressão da liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) no teste de supressão com dexametasona e elevação crônica dos níveis do hormônio de liberação da corticotrofina.
· Foi também relatada a ocorrência de desregulação da glândula tireoide em pacientes deprimidos. Até 25% dos pacientes deprimidos apresentam função anormal da tireoide. Essas anormalidades incluem redução da resposta da tireotrofina ao hormônio de liberação da tireotrofina e a elevações dos níveis circulantes de tiroxina durante estados deprimidos. Com frequência, o hipotireoidismo clínico ocorre com sintomas depressivos, que desaparecem com a suplementação com hormônio tireoidiano.
· O tempo necessário para a síntese de fatores neurotróficos foi proposto para a demora dos efeitos antidepressivos. A síntese proteica apreciável de produtos como o BDNF geralmente leva duas semanas ou mais e coincide com o curso do tratamento com antidepressivos.
FARMACOLOGIA BÁSICA DOS ANTIDEPRESSIVOS 
 Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
 Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) representam uma classe quimicamente diversa de agentes cuja principal ação consiste na inibição do transportador de serotonina (SERT;). O desenvolvimento da fluoxetina surgiu da pesquisa de substâncias químicas que apresentavam alta afinidade com receptores de monoamina, mas que careciam da afinidade com histamina, acetilcolina e receptores α-adrenérgicos observados com os antidepressivos tricíclicos (ADTs). Na atualidade, há seis ISRSs que constituem os antidepressivos mais comuns de uso clínico. Além de seu uso na depressão maior, os ISRSs têm indicações para TAG, TEPT, TOC, transtornos de pânico, TDPM e bulimia. A fluoxetina, a sertralina e o citalopram existem como isômeros e são formulados nas formas racêmicas, ao passo que a paroxetina e a fluvoxamina não são opticamente ativas. O escitalopram é o enantiômero (S) do citalopram. À semelhança de todos os antidepressivos, os ISRSs são altamente lipofílicos. A popularidade dos ISRSs deve- -se, em grande parte, à facilidade de seu uso, segurança em superdosagem, tolerabilidade relativa, custo (todos estão disponíveis em forma genérica) e amplo espectro de usos. 
 Inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina 
Duas classes de antidepressivos atuam como inibidores combinados da recaptação de serotonina e norepinefrina: os inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs) e os ADTs.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina-norepinefrina 
· Os IRSNs incluem a venlafaxina, o seu metabólito, a desvenlafaxina, a duloxetina e a levomilnaciprana. A levomilnaciprana é o enantiômero ativo de um IRSN racêmico, a milnaciprana.
· Além de seu uso na depressão maior, os IRSNs têm aplicações no tratamento dos distúrbios da dor, incluindo neuropatias e fibromialgia. Os IRSNs são usados, ainda, no tratamento da ansiedade generalizada, incontinência urinária por estresse e sintomas vasomotores da menopausa.
· Todos os IRSNs ligam-se aos transportadores de serotonina (SERT) e de norepinefrina (NET), da mesma maneira que os ADTs. Entretanto, diferentemente dos ADTs, os IRSNs não exibem muita afinidade com outros receptores. 
Antidepressivos tricíclicos
As diferenças químicas entre os ADTs são relativamente sutis. Por exemplo, a imipramina, o protótipo dos ADTs, e o seu metabólito, a desipramina, diferem apenas por um grupo metila na cadeia lateral de propilamina. Todavia, essa diferença mínima resulta em uma mudança substancial do perfil farmacológico. A imipramina é bastante anticolinérgica e atua como inibidor relativamente forte da recaptação de serotonina, bem como de norepinefrina. Em contrapartida, a desipramina é muito menos anticolinérgica e atua como inibidor mais potente e ligeiramente mais seletivo da recaptação de norepinefrina em comparação com a imipramina. No momento, os ADTs são usados principalmente na depressão que não responde aos antidepressivos de uso mais comum, como os ISRSs ou os IRSNs. Sua perda de popularidade provém, em grande parte, de sua tolerabilidade relativamente menor em comparação com agentes mais recentes, da dificuldade de seu uso e de sua letalidade em superdosagem. Outras aplicações dos ADTs incluem o tratamento de distúrbios de dor, enurese e insônia.
Moduladores dos receptores 5-HT2 
Acredita-se que dois antidepressivos atuem principalmente com antagonistas do receptor 5-HT2: a trazodona e a nefazodona. A estrutura da trazodona inclui uma porção triazol, que se acredita possa conferir efeitos antidepressivos. 
Antidepressivos tetracíclicos e unicíclicos 
Vários antidepressivos não se encaixam perfeitamente nas outras classes. Entre esses fármacos estão a bupropiona, a mirtazapina, a amoxapina, a vilazodona e a maprotilina 
 Inibidores da monoaminoxidase
· Outro mecanismo que aumenta a disponibilidade de monoaminas é a inibição de sua degradação enzimática (pelos IMAOs).
· Os IMAOs atuais incluem os derivados da hidrazina, a fenelzina e a isocarboxazida, e as não hidrazinas, a tranilcipromina, a selegilina e a moclobemida (essa última não está disponível nos Estados Unidos). As hidrazinas e a tranilcipromina ligam-se de modo irreversível e não seletivo à MAO-A e MAO-B, ao passo que outros IMAOs podem ter propriedades mais seletivas ou reversíveis.
· Alguns dos IMAOs, como a tranilcipromina, assemelham-se à anfetamina na sua estrutura química, já outros IMAOs, como a selegilina, apresentam metabólitos semelhantes à anfetamina. Em consequência, esses IMAOs tendem a exercer efeitos estimulantes significativos no SNC.
Farmacocinética 
Os antidepressivos compartilham várias características farmacocinéticas. A maioria apresenta absorção oral razoavelmente rápida, alcança níveis plasmáticos em 2 a 3 horas, liga-se com firmeza às proteínas plasmáticas, sofre metabolismo hepático e apresenta depuração renal. Entretanto, mesmo dentro das classes, a farmacocinética de cada antidepressivo varia de modo considerável.