Microbiologia - Antifúngicos

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MICROBIOLOGIA – ANTIFÚNGICOS
· Os antifúngicos são considerados um desafio por conta das características dos fungos que se dividem com os seres humanos. A semelhança das células dos fungos e seres humanos dificultam muito o tratamento dessas doenças.
· Os fungos pertencem ao domínio Eukarya.
· A semelhança entre célula fúngica e célula humana dificulta muito a abordagem terapêutica.
· Vias correspondentes das células hospedeiras, ou seja, vão inibir também as atividades das células do hospedeiro, isso é um desafio farmacológico, pois os antifúngicos podem agir tanto em vias do hospedeiro quanto do fungo, isso explica os efeitos colaterais.
· Soluções;
· Aplicações tópicas. É uma solução limitada, porém utilizada especificamente no local da lesão não vai causar danos sistêmicos, pois não entram em contato com o sangue já que possuímos baixa absorção. É uma solução se precisar de uma abordagem específica que potencialmente pode trazer problemas para o tecido do paciente. 
· Vias metabólicas específicas. É uma possibilidade melhor. A partir das especificidades se consegue encontrar inibidores. A questão básica é inibir alguma etapa do metabolismo fúngico que seja vital e que não tenha analogia na célula humana ou de animais.
· Muitas das vias que impedem o crescimento de fungos têm vias correspondentes com os hospedeiros. Isso farmacologicamente é uma explicação dos efeitos colaterais dos medicamentos.
ANTIFÚNGICO IDEAL
· Alto grau de seletividade. Ele atinge especificamente a célula fúngica, ele não afeta em nenhum aspecto o metabolismo da célula do hospedeiro. 
· Maior afinidade pela célula fúngica do que pela célula do hospedeiro. A absorção dessa substância pela célula fúngica é muito maior do que a célula do hospedeiro. Além dele só agir na célula fúngica ele é absorvido praticamente apenas pela célula fúngica. Se for um medicamento via oral ele vai ficar circulando no meu organismo, mas vai ter afinidade só nos locais infectados, pois ele tem afinidade com as células fúngicas.
· Pouco tóxico. 
· Ação em estruturas presentes somente na célula fúngica. São uma garantia que nenhuma célula do hospedeiro será afetada. Tem tanto a possibilidade de usar este medicamento via oral ou uso tópico. Nas situações mais graves (micoses sistêmicas), existe a necessidade de ter o medicamento circulando, atingindo tanto corrente sanguínea quanto circulação linfática.
TABELA
 → 4 grandes grupos de antifúngico:
· Agentes que atingem os esteróis fúngicos (membrana plasmática): 
· A grande diferença das células do fungo para a humana é o tipo de lipídio que é encontrado em cada uma das membranas. No caso dos fungos existe um lipídeo específico chamado de ergosterol, já na célula humana é o colesterol. Podemos aproveitar dessa diferença para ou destruir essa substância (ergosterol) ou impedir sua síntese, assim teremos o efeito fungicida (substância que causa danos que destrua o fungo) ou fungistático (impede a síntese de lipídeos, assim impede que ele se reproduza)
· A diferença de tempo de ação entre um fungicida é um fungistático é grande, pois a célula fúngica não possui uma vida curta. Faz diferença na hora de tratar um tipo específico de micose. 
· Em alguns casos pode haver a inibição da síntese de colesterol pela célula humana, isso é um efeito colateral 
· Agentes que afetam as paredes celulares dos fungos 
· Nos animais não há nada análogo a parede celular de fungos, lembrando que a parede celular de fungos é composta por quitina. Utilizado mais em casos de internação, por via endovenosa.
· Agentes inibidores de ácidos nucleicos 
· Alguns medicamentos dessa classe impedem a síntese de RNA por inibir as enzimas que medeiam essa síntese.
· Outros fármacos
· Inibição de microtúbulos (organizam o fuso mitótico e meiótico)
POR QUE EXISTEM TÃO POUCOS AGENTES ANTIFÚNGICOS CLINICAMENTE EFICAZES? 
· Por causa da semelhança entre metabolismo fúngico e metabolismo humano
MOLÉCULAS QUE ATUAM NO ERGOSTEROL DA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA
· Atuam diretamente sobre a molécula de ergosterol 
· Seletividade comprometida, podendo levar a efeitos colaterais indesejáveis
· Semelhança química e estrutural que o ergosterol possui com o colesterol.
· Ergosterol é muito semelhante à do colesterol e em altas concentrações os fármacos podem inibir rotas metabólicas do paciente 
· O sítio de atividade dessas moléculas é o anel com hidrogênio é um anel AZOL, é esse anel que tem efeito sobre a síntese do ergosterol.
· A vantagem de ter várias moléculas de azol diferentes é que se o fungo criar resistência à algum tipo de medicamento que contenha esse composto pode-se usar outros antifúngicos análogos, por isso que é bom cada vez mais os estudos para descobertas de estruturas semelhante e que possam burlar a resistência.
· Interferem na síntese, ou seja, são fungistáticos, ele tem efeito na viabilidade da célula.
Rota metabólica do ergosterol. A partir da acetil – coA tem – se o ciclo de Krebs ou síntese de lipídeos.
Ela pode ser inibida em alguma etapa, impedindo a síntese do ergosterol. Cada medicamento irá atuar em um local dessa via. 
→ Como o fungo vai desenvolver resistência? 
· O fungo que consiga fazer a mesma rota do ergosterol, ou seja, transformar ergosterol em uma molécula resistente aos azóis, com isso ele passa a ser um fungo que não é sensível a esse tipo de medicamento. 
· Se uma célula fúngica se muta e o torna resistente a colônia toda se tornará resistente. 
ALILAMINAS
· Depleção de ergosterol na membrana, ou seja, não impedem a síntese, eles destroem a membrana, o excesso de esqualeno acumulado no citoplasma, provocando o efeito tóxico na célula fúngica. Um dos mecanismos fungicidas. Esse grupo de fungicidas impede a vitalidade da célula.
EQUINOCANDINAS
· Derivadas de metabólitos secundários de fungos, inibidores da síntese de parede celular, ou seja, são fungistáticos. São substâncias derivadas dos próprios fungos. 
ANTIFÚNGICOS QUE ATUAM NA SÍNTESE
· Atuam na célula fúngica inibindo a síntese de DNA e RNA
FALHA TERAPÊUTICA
PACIENTE
· Estado imunológico
· Local da infecção
· Presença de abscesso não drenado
· Formação de granulomas
· Presença de objetivos estranhos
MICRO – ORGANISMO
· Resistência ao antifúngico
· Densidade fúngica
ANTIFÚNGICO
· Farmacocinética da droga (absorção, distribuição e metabolismo)
· Interações medicamentosas 
· Dose inapropriada
· Ação fungistática
QUAL A DIFERENÇA ENTRE RESISTÊNCIA CLÍNICA E RESISTÊNCIA MICROBIANA? A resistência microbiana está falando de um fungo não susceptibilidade do fungo ao agente antifúngico, tem – se que trocar de fármaco (não tem relação com a falha no tratamento). A resistência clínica é uma falha no tratamento. Tem relação com associação medicamentosa, por exemplo. 
TABELA
RESUMÃO
1. A terapia efetiva depende da rápida identificação dos fungos, da administração do fármaco apropriado e do monitoramento das condições clínicas do indivíduo.
2. Os fármacos fungicidas da classe dos polienos, como a anfotericina B, apresentam um largo espectro e casos de resistência são raros. A toxicidade renal e outros efeitos colaterais devem ser monitorados e administrados.
3. Comparados aos polienos, os azóis são fungistáticos e apresentam um espectro estreito de atividade, porém apresentam menor toxicidade. O voriconazol e o posaconazol exibem um espectro antifúngico maior do que o cetoconazol, o itraconazol e o fluconazol.
4. As equinocandinas, caspofungina, micafungina e anidulafungina são fármacos fungistáticos eficientes contra as diferentes espécies de Candida.