3 Metabolismo de Lipoproteínas

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1 BBPM III – BIOQUÍMICA 
LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
• São complexos macromoleculares esféricos de lipídeos e proteínas específicas (apolipoproteínas ou apoproteínas) 
• As principais lipoproteínas plasmáticas são: quilomícrons, lipoproteínas de muito aixa densidade (VLDLs), lipoproteínas de 
baixa densidade (LDLs) e as lipoproteína de alta densidade (HDLs) 
• Importância: mantém solúveis seus componentes lipídicos e promovem um eficiente mecanismo de transporte de lipídeos 
entre os tecidos 
• Deposição gradual e lipídeos, especialmente colesterol, nos tecidos pode resultar na formação de aterosclerose → 
Estreitamento dos vasos 
COMPOSIÇÃO DAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
• As lipoproteínas possuem um núcleo de lipídeos neutros (contendo triacilgliceróis e ésteres de colesterol) circundado por uma 
camada de apolipoproteínas anfipáticas, fosfolipídeos e colesterol livre (não-esterificado) 
• Os compostos anfipáticos ficam com suas porções polares expostas na superfície fazendo com que a partícula seja solúvel em 
meio aquoso 
• Os triacilgliceróis e o colesterol carregados pelas lipoproteínas são 
obtidos da dieta (fonte exógena) ou da síntese de novo (fonte 
endógena) 
• Os quilomícrons possuem menor densidade → lipídeos > proteínas 
• Ordem crescente de densidade: quilomícrons < VLDLs < LDL< HDL 
• As lipoproteínas podem ser separadas por ultracentrifugação por 
sua densidade 
• APOLIPOLIPOPROTEÍNAS: servem de sítios de reconhecimento 
para receptores de superfície de células, ativam ou atuam como 
coenzimas para enzimas envolvidas no metabolismo de 
lipoproteínas. Podem ser classificadas pela estrutura e função em 
5 classes de A a E, e essas possuem subclasses (ex apo A-I, apo C-II) 
 
 
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1. METABOLISMO DOS QUILOMICRONS 
• São formados nas células da mucosa intestinal 
• Transportam: triacilgliceróis, colesterol, vitaminas lipossolúveis e 
ésteres de colesterol da dieta para os tecidos periféricos 
• A apolipoproteína B-48 é característica dos quilimícrons → 48% 
da proteína codificada pelo gene apo B que codifica a apo B-100 
característica das VLDLs e LDLs 
• - sua produção inicia no RER e é glicosilada durante a passagem 
pelo RE e pelo golgi 
• Montagem dos quilomicra: As enzimas envolvidas na síntese de 
triacilgliceróis, colesterol e fosfolipídeos estão localizadas no 
retículo endoplasmático (RE) liso. A organização das 
apolipoproteínas e dos lipídeos para formar os quilomicra requer a 
proteína microssomal transferidora de triacilgliceróis, que liga a apo B-48 a lipídeos. Isso ocorre durante a transição do RE para 
o Golgi, onde as partículas são acondicionadas em vesículas secretórias. Essas vesículas fusionam com a membrana plasmática, 
liberando as lipoproteínas no sistema linfático e, posteriormente, no sangue. 
• Modificação dos quilomícrons nascentes: A partícula liberada pelas células da mucosa intestinal é chamada um quilomícron 
"nascente", por ser funcionalmente incompleta. Quando alcança o plasma, essa partícula é rapidamente modificada, recebendo 
a apo E (que é reconhecida pelos receptores hepáticos) e as apolipoproteínas C. Entre elas se inclui a apo C-11 , que é necessária 
para a ativação da lipase lipoprotéica, a enzima que degrada os triacilgliceróis dos quilomicra. A fonte dessas apolipoproteínas é 
a HDL circulante 
• Degradação dos triacilgliceróis pela lipase proteica: A lipase lipoprotéica (lipoproteína-lipase) é uma enzima extracelular 
ancorada por heparan sulfato na parede dos capilares da maioria dos tecidos, mas predominantemente nos tecidos adiposo, 
cardíaco e muscular esquelético. O fígado adulto não tem essa enzima (a lipase hepática atua no metabolismo da HDLs apenas). 
A lipase lipoprotéica, ativada pela apo C-11 das lipoproteínas circulantes, hidrolisa os triacilgliceróis carregados por essas 
partículas, formando ácidos graxos livres e glicerol. Os ácidos graxos são armazenados (pelo adipócito) ou usados para gerar 
energia (pelo músculo). Se não forem imediatamente captados pelas células, os ácidos graxos de cadeia longa são transportados 
pela albumina sérica até que sua captação ocorra. O glicerol é usado pelo fígado, por exemplo, na síntese de lipídeos, glicólise 
ou gliconeogênese 
 
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• Obs: deficiência na lipase lipoproteíca (hiperlipoproteinemia do 
tipo I) ou da apo C-II (deficiência familiar de lipase lipoproteíca) 
apresentam um grande acúmulo de quilomícrons no plasma 
(hipertriacilglicerolemia) 
• Regulação da atividade da lipase lipoproteíca: a síntese e a 
transferência da lipase liporpoteica para a superfície luminal dos 
capilares é estimulada pela insulina 
• Obs: Km da lipase proteica dos adipócitos é maior que das células 
do músculo cardíaco → isso favorece o armazenamento dos 
tracilgliceróis quando a [lipoproteínas] plasmática estiver elevada 
e quando esta estiver baixa ainda assim o coração tenha acesso 
contínuo aos combustíveis circulantes 
• Formação dos remanescentes de quilomícrons: quando mais de 
90% dos tracilgliceróis dos quilomícrons foi degradado pela lipase 
lipoproteica. As apo-C retornam para as HDLs. O fígado faz a 
remoção do remanescente pela interação entre receptores de 
apoproteínas e apo E presente no remanescente. As vesículas 
endocitadas se fusionam com os lisossomos e as apolipoproteínas, 
os ésteres de colesterol e os outros componentes das 
remanescentes endocitadas são degradados por hidrólise, liberando aminoácidos, colesterol livre e ácidos graxas. O receptor é 
reciclado. 
• Apo C-II: apoliproteína que é transferida para as VLDLs e os quilomícrons para atuar como ativadora da lipase liporpoteíca 
• Apo E3: Apolipoproteína necessária para endocitose mediada por receptor das IDLs e das remanescentes de quilomícrons 
 
 
 
 
 
 
 
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2. METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS DE MUITO BAIXA DENSIDADE (VLDLS) 
• São produzidas no fígado 
• São compostos principalmente por triacilgliceróis e sua função é 
carregar lipídeos do fígado para os tecidos periféricos 
Obs: Esteatose hepática (fígado graxo) → ocorre quando existe um 
descontrole entre a síntese hepática de tracilglicerois e a secreção de 
VLDL, tais como obesidade, diabetes melitu não controlado e ingestão 
crônica de etanol. 
• Liberação das VLDLs: são secretadas no sangue pelo fígado como 
partículas nascentes contendo apoproteínas B-100. Elas obtêm apo C-
II e apo E da HDL circulante 
Obs: abetalipoproteinemia → tipo raro de hipolipoproteinemia 
causada por defeito na proteína transferidora de triacilgliceróis que 
impede o carregamento da apo B comlipídeos. Consequentemente, 
não existe formação de quilomícrons ou de VLDL, levando ao acúmulo 
de TAGs no instestinos e no fígado 
• Modificação da VLDLs circulantes: a lipase lipoproteica degrada os 
TAGs, os componentes de superfçiie ( apo C e apoE) retornam para as 
HDLs (apo B-100 contínua na VLDL). TAGS são transferidos das VLDLs 
para as HDLs em uma reação de troca, que concomitantemente 
transfere ésteres de colesterol das HDLs para as VLDLs (troca 
medicada pela proteína transferidora de ésteres de colesterol) 
 
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• Produção de LDL a partir de VLDL no plasma: após as modificações sofridas, o VLDL remanescente é chamado de IDL 
(lipoproteína de densidade intermediária). As IDLs são capatada pelas células por meio de endocitose mediada por receptor, 
usando apo E como ligante 
• Obs: ISOFORMAS APO E→ A apolipoproteína E é normalmente encontrada em três isoformas, E2, E3 e E4. 
→ A apo E2 tem pouca afinidade pelos receptores, e pacientes que são homozigotos para apo E2 apresentam deficiência na 
depuração de remanescentes de quilomicra e IDL Esses indivíduos têm hiperlipoproteinemia familiar do tipo III 
[disbetaliproteinemia familiar, apresentam hipercolesterolemia e aterosclerose prematura 
➔ Alzheimer: Um fato ainda não bem compreendidoé o aumento da suscetibilidade ao aparecimento tardio da doença de 
Alzheimer conferido pela isoforma E4. Hipótese é que ocorre morte dos neurônios por estabilização da estrutura do 
citoesqueleto. Alelo apo E3 é fator protetivo contra a doença. 
• Quando o nível de insulina está alto (após uma refeição), as VLDL atuam principalmente para transportar lipídeos da dieta 
para o tecido adiposo para armazenamento. No estado de jejum ou entre as refeições, os ácidos graxos usados para produzir 
as VLDL no fígado são originários principalmente do tecido adiposo, e o principal alvo das VLDL são os cardiomiócitos e 
músculo esquelético. 
3. METABOLISMO DA LIPROTEÍNAS DE BAIXA DENSIDADE (LDLS) 
• Contêm menos TAGs do que suas precursoras (VLDLs) e têm alta concentração de colesterol e ésteres de colesterol 
• Endocitose mediada por receptores: a principal função das LDLs é prover colesterol para os tecidos periféricos (ou intermediar 
o retorno deste para o fígado). Isso é feito por meio de ligações de receptores de membrana que reconhecme a apo B-100 (mas 
não a apo B48). São chamados de receptores apo B-100/apo E porque também reconhecem apo E 
Obs: A deficiência de receptores funcionais de LDL causa uma elevação significativa na LDL plasmática e, como consequência, do 
colesterol plasmático. Pacientes com essa deficiência apresentam hiperlipidemia do tipo 11 (hipercolesterolemia familiar] e 
aterosclerose prematura. 
Hipercolesterolemia família: doença cardiovascular agressiva e prematura, resulta em IAM, AVC e estretitamento das v;aculas 
cardíacas. O fígado não remove o excedente de LDL-c (elevados níveis de LDL-c devido a mutação no gene do receptor de LDL) 
- Faixa de idade pra DCV: Homens 42 a 46 anos, mulheres de 51 a 52 anos 
 
 
- Pacientes diagnosticados com HF: 
Acima de 30 anos – 250 mg/dL +++ 
20-29 anos – 220 mg/dL +++ 
Abaixo de 20 anos – 190 mg/dL +++ 
- pacientes de baixo risco DAC (doença arterial coronariana) – meta LDL-c inferior a 130 mg/dL 
- pacientes de alto risco DAC – meta LDL-c inferior a 50 mg/dL 
→ O hormônio tireoideano, T3 , atua positivamente sobre a ligação da LDL ao seu receptor. Consequentemente, o hipotireoldismo 
é uma causa comum de hipercolesterolemia 
• As LDLs sofrem endocitose. No compartimento intracelular os receptores podem ser reciclados enquanto que as lipoproteínas 
remanescentes são transferidas para lisossomos e degradadas., liberando colesterol livre, aminoácidos, ácidos graxos e 
fosfolipídeos 
Obs: 
 
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➔ Doença de Wolman: doença autoss6omica 
envolvendo deficiência na capacidade de 
hidrólise lisossomal dos ésteres de colesterol 
➔ Doença de NiemannPick, tipo C: doença 
autossômica que envolve o transporte de 
colesterol não-esterificado para fora do 
lisossomo 
• Efeitos do colesterol endocitado sobre a 
homeostase celular do colesterol: 
a) a HMG-CoA-redutase é inibida por altos 
níveis de colesterol e, como resultado, a 
síntese de novo de colesterol diminui. 
b) a síntese do receptor para LDL é inibida pela 
diminuição da expressão do gene do 
receptor, limitando a entrada de LDL 
colesterol nas células. 
c) se não existe necessidade imediata de 
colesterol para funções estruturais ou para 
a síntese de substâncias derivadas de 
colesterol, ele é esterificado pela acii-
CoA:colesterol-aciltransferase (ACAT). A 
ACAT transfere um ácido graxo de uma acii-
CoA para o colesterol, produzindo éster de 
colesterol, que pode ser armazenado nas 
células. A atividade da ACAT é aumentada 
com o aumento do colesterol intracelular. 
• Captação das LDLs modificadas quimicamente por receptores “removedores” existentes nos macrófagos: macrófagos também 
fazem captação de LDLs por possuírem altos níveis de um receptor removedor. Esses receptores ligam grande quantidade de 
substâncias e intermedeiam a endocitose de LDLs quimicamente modificadas, sendo conhecidos como receptores removedores 
classe A (RR-A). A oxidação de componentes lipídicos e a oxidação da apolipoproteína B são modificações químicas que podem 
converter as LDLs circulantes em ligantes reconhecidos pelos RR·A. Ao contrário do receptor para LDL, a expressão do receptor 
"removedor" não é reduzida pelo aumento dos níveis intracelulares de colesterol. Então, ésteres de colesterol se acumulam nos 
macrófagos, causando sua transformação em "células espumosas", que participam da formação da placa aterosclerótica 
- Acúmulo de LDL contendo grupos acil-graxo parcialmente oxidados - Células do sistema imune (monócitos) são atraídas para a região 
onde há acúmulo de LDL, e elas se diferenciam em macrófagos, que captam o LDL oxidado e o colesterol que eles contêm 
 - Acúmulo de colesterol livre nas células espumosas e em suas membranas, elas sofrem apoptose – oclusão das artérias 
progressivamente pelas placas, consistindo em material da matriz extracelular, tecido cicatricial formado por tecido muscular liso e 
células espumosas remanescentes. 
• Imagem: 
➔ 7.LDL transporta colesterol para os tecidos extra-hepáticos, como músculo, glândulas suprarrenais e tecido adiposo. Esses 
tecidos têm receptores na membrana plasmática que reconhecem a apoB-100 e controlam a captação de colesterol e ésteres 
de colesterila. 
➔ 8. A LDL também entrega colesterol para os macrófagos, algumas vezes os convertendo em células espumosas 
4. METABOLISMO DAS LIPORPOTEÍNAS DE ALTA DENSIDADE (HDLS) 
• São secretadas diretamente no sangue pelo fígado e pelo intestino 
• Desempenham diversas funções: 
 
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a) As HDLs como um reservatório de apoliproteínas: reservatório circulante de apo C-II (apoliproteína que é transferida para 
as VLDLs e os quilomícrons para atuar como ativadora da lipase liporpoteíca) e de apo E (Apolipoproteína necessária para 
endocitose mediada por receptor das IDLs e das remanescentes de quilomícrons) 
b) Captação pelas HDLs do colesterol não-esterificado: as HDLs nascentes têm forma discóide, contendo principalmente 
fosfolipídeos (em especial, fosfatidilcolina) e as apolipoproteínas A, C e E. Por acumularem colesterol, são rapidamente 
convertidas em partículas esféricas. 
c) Esterificação do colesterol: Quando o colesterol é captado pelas HDLs, ele é imediatamente esterificado pela enzima 
plasmática fosfatidilcolina:colesterol-acíltransferase (FCAT, também conhecida como LCAT, onde o ''L:' significa lecitina). 
Essa enzima é sintetizada pelo fígado. A LCAT liga-se nas HDLs nascentes e é ativada pela apo A-1. A LCAT transfere o ácido 
graxo do carbono 2 da fosfatidilcolina para o colesterol, produzindo um éster de colesterol (que é sequestrado pelo núcleo 
da HDL) e lisofosfatidilcolina (que se liga a albumina). Ao acumularem ésteres de colesterol, as HDLs nascentes se 
transformam primeiro em HDL3 e quando por fim se tornam redondas como micelas, passam a ser classificadas como 
HDL2. 
Obs: A ausência total - deficiência familiar de LCAT- ou parcial - doença de olho de peixe- da LCAT tem como resultado 
uma grande diminuição na concentração de HDL, devida principalmente ao hipercatabolismo das HDLs pobres em lipídeos 
 
d) Transporte reverso de colesterol: um componente importante na homeostase do colesterol é o seu transporte seletivo dos 
tecidos periféricos para as HDLs e das HDLs para o fígado ou para os tecidos esteroidogênicos. No fígado, o colesterol pode 
ser convertido em ácidos biliares ou excretado pela bile, e nos tecidos esteroidogênicos serve de substrato para a síntese de 
hormônios. Quanto mais HDL, menor a quantidade de aterosclerose → “bom” colesterol. O transporte reverso do 
colesterol envolve o efluxo de colesterol dos tecidos periféricos para as HDLs, a esterificação do colesterol pela LCAT, a 
ligação das HDLs rica em colesterol (HDL2) ao fígado e tecidos esteroidogênicos e a transferência seletiva dos ésteres de 
colesterolpara essas células, seguida da liberação das HDLs depletadas do lipídeo (HDL3) 
e) Papel da lipoproteínana doença cardíaca: a lipoproteína (a) ou lp(a), quando está presente em grandes quantidades no 
plasma está associada ao aumento do risco de doença coronária. A lipoproteína (a) tem estrutura semelhante à da LDL, 
difere-se pela presença de apo a covalentemente ligada à apo B-100 em um único sítio. Os ácidos graxos trans aumentam a 
[lp(a)], enquanto os estrógenos diminuem tanto a LDL quanto a lp(a) 
 
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Obs: Existe grande homologia entre a apo [a] e o plasminogênio - precursor da protease sanguínea cujo substrato é a 
fibrina, a principal proteína componente dos coágulos sanguíneos. Acredita-se que uma concentração elevada de lp[a] torne 
mais lenta a degradação dos coágulos sanguíneos que desencadeiam os infartos do miocárdio, pois a lp[a] parece competir 
com o plasminogênio pela ligação aos ativadores de plasminogênio 
ALVOS TERAPÊUTICOS 
• Inibição seletiva de NPC1-L1 – transportador de colesterol que facilita a absorção intestinal – tratamento de 
hipercolesterolemia. 
A proteína Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1-L1), parte de um transportador de colesterol intestinal, está situada na membrana 
apical do enterócito e promove a passagem do colesterol pela borda em escova dessa célula, facilitando a absorção 
intestinal do colesterol1 . A inibição da proteína NPC1-L1, com consequente inibição seletiva da absorção do colesterol, 
vem sendo reconhecida como importante alvo terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia. 
• Inibição da síntese de VLDL no fígado - pela inibição da síntese de Apolipoproteína B 100 (ApoB) ou pela inibição da MTP. 
A montagem das partículas de VLDL no fígado requer a ação de uma proteína intracelular, a proteína de transferência de 
triglicérides microssomal ou microsomal triglyceride transfer protein (MTP), responsável pela transferência dos TGs para a 
apo B, permitindo a formação da VLDL. A montagem hepática da VLDL também vem sendo reconhecida como foco 
terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia, seja por meio da inibição da síntese de apo B2 , seja pela inibição da 
MTP 
• A CETP vem sendo testada como alvo terapêutico no tratamento de dislipidemias, em particular no tratamento da HDL 
baixa, e na redução do risco cardiovascular. 
• Inibição da HMG-CoA redutase e, portanto, da síntese intracelular do colesterol é um importante alvo terapêutico no 
tratamento da hipercolesterolemia. 
 
 
 
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COLESTEROL 
Principais fontes: dieta (quilomicrons), síntese por tecidos extra-hepáticos (HDL) ou síntese de novo no fígado 
Síntese: é sintetizado por praticamente todos os tecidos humanos, embora o fígado, intestino, córtex adrenal e 
os tecidos reprodutivos (ovários, testículos e placenta) sejam os maiores contribuintes. A síntese acontece no 
citoplasma a partir de acetato e NADPH, sendo as enzimas encontradas no citosol e nas membranas do RE 
Regulação da síntese: 
a) Hormonal pela insulina: A quantidade (e, consequentemente, a atividade) de HMG-CoA-redutase é 
controlada hormonalmente. A insulina favorece o aumento da expressão do gene da HMG-CoA-
redutase. O glucagon exerce o efeito oposto. 
b) Drogas: As estatinas, incluindo sinvastatina, lovastatina e mevastatina, são análogos estruturais da 
HMG-CoA, agindo como inibidores reversíveis, competitivos, da HMG-CoA-redutase (enzima que 
converte HMG-CoA a ácido mevalônico, essa reação ocorre no citosol e usa duas moléculas de 
NADPH como agente redutor, liberando CoA, o que torna a reação irreversível). Essas drogas são 
usadas para diminuir os níveis de colesterol plasmático em pacientes com hipercolesterolemia 
O acúmulo do excesso de colesterol intracelular é prevenido pela diminuição da velocidade de síntese quando 
colesterol suficiente está disponível a partir de LDL no sangue: MECANISMOS MOLECULARES DE REGULAÇÃO 
DA CAPTAÇÃO DE COLESTEROL 
Inibição rota de síntese - via HMG CoA redutase (HMG-CoA-R) OU diminuição da expressão da enzima (via 
SREBP*) = 
 *SREBP (proteínas de ligação aos elementos reguladores de esterol - SREBP: Diminui a transcrição do gene 
que codifica o receptor de LDL, reduzindo a captação de colesterol do sangue. 
PCSK9: protease que degrada o LDLr – a inibição estimula a captação de colesterol e redução dos níveis 
plasmáticos de LDL-c 
 
 
Eliminado: pela bile ou convertido em ácidos e sais biliares. Bactérias intestinais podem modificar o colesterol 
antes da excreção. Os principais compostos formados são os isômeros coprostanol e colestanol, derivados 
reduzidos do colesterol. Junto com o colesterol, esses compostos representam os esteróis neutros fecais 
Enviado: para os tecidos periféricos como componente das lipoproteínas plasmática