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1 Esquistossomose – Tutoria Isabella Bittencourt – 5º Período FEBRE DE ORIGEM INDETERMINADA, DEFINIÇÃO E PRINCIPAIS CAUSAS A FOI é definida como: → Temperatura axilar maior que 37,8 ou 38,3 oral; → Duração maior que 3 semanas; → Impossibilidade de estabelecer um diagnóstico, apesar de 3 dias de investigação hospitalar e 3 consultas ambulatoriais; Pode ser dividida de acordo com sua etiologia: → Infecções (TB, abcessos, endocardite infecciosa, mononucleose, HIV) evolução mais aguda, teste com Naproxeno -; → Neoplasias (linfomas, leucemias, metástases, neoplasias TGI, Naproxeno +; → Miscelânia (drogas, hipertermia habitual, TVP, tireoidopatias; → Indeterminada); CICLO DA ESQUISTOSSOMOSE A maioria dos ovos encontrados nas fezes contém embriões maduros. A sobrevida dos miracídios dentro dos ovos que permanecem nas fezes é de apenas quatro a cinco dias. Os ovos necessitam do contato com a água para continuarem sua evolução. A exposição direta das fezes ao sol provoca a morte dos miracídios dentro de 48 horas. Depois que a água penetra por osmose no ovo e rompe sua casca, o miracídio movimenta-se ativamente em busca do caramujo hospedeiro intermediário. Eclosão dos ovos ↠ Miracídio ↠ Caramujo ↠ Cercária ↠ Qualquer vertebrado suscetível, por meio de secreções líticas e movimento vibratório das caudas - podendo produzir urticária e exsudato pápulo- eritematoso. Após a penetração das cercárias na pele, estas atingem as circulações linfática e venosa, transformando- se em esquistossômulos. Essas formas jovens chegam aos pulmões, onde passam a circulação arteiras e deste local ao sistema portal, onde completam sua maturação. A partir de 27 dias da penetração das cercárias, após a migração dos esquistossomos para as veias mesentéricas, inicia-se, geralmente, o acasalamento. A fêmea uma vez instalada no canal ginecóforo do macho, é facilmente fecundada e inicia a postura dos ovos no interior das vênulas da submucosa intestinal, por meio de série de contrações musculares. Alguns ovos atravessam o endotélio dos vasos, a submucosa e a mucosa do reto, atingindo a luz intestinal, onde são eliminados nas fezes ganhando, assim, o meio ambiente. Os ovos que não conseguem alcançar a luz intestinal por ficarem retidos nos tecidos, preferencialmente fígado e intestinos, são os responsáveis pela formação de granulomas que, no fígado, podem ocluir, total ou parcialmente, a passagem do sangue, e juntamente com a fibrose periportal vão ocasionar as manifestações das formas mais graves da doença. 2 Esquistossomose – Tutoria Isabella Bittencourt – 5º Período EPIDEMIOLOGIA Esquistossomoses são infecções causadas por trematódeos do gênero Schistosoma. Seis espécies podem causar infecção humana: S. mansoni, S. japonicum, S. mekongi, S. malayensis, S. haematobium e S. intercalatum. No Brasil, a única espécie de interesse sanitário é Schistosoma mansoni. No mundo - é uma doença de ocorrência tropical, registrada em 54 países, principalmente na África e Leste do Mediterrâneo, atinge as regiões do Delta do Nilo e países como Egito e Sudão. Nas Américas – Atinge a América do Sul, destacando-se a região do Caribe, Venezuela e Brasil. No Brasil - Estima-se que cerca de 1,5 milhões de pessoas vivem em áreas sob o risco de contrair a doença. Os estados das regiões Nordeste e Sudeste são os mais afetados, mas é detectada em todo o país, sendo que a ocorrência está diretamente ligada à presença dos moluscos transmissores. As áreas endêmicas e focais abrangem 19 Unidades Federadas e compreendem os Estados de Alagoas, Bahia, Pernambuco, Rio Grande do Norte (faixa litorânea), Paraíba, Sergipe, Espírito Santo e Minas Gerais (predominantemente no Norte e Nordeste do Estado). Nos outros estados a transmissão é focal, não atingindo grandes áreas. 2016 • NE- a região com o maior número de casos com 18994 casos, onde ⅓ foram em AL, e 4365 em SE, e cerca de 300 óbitos, sendo 16 em SE. FATORES DE RISCO Qualquer pessoa, de qualquer faixa etária e sexo, pode ser infectada com o parasita da esquistossomose, mas as situações abaixo são grandes fatores de risco para se contrair a infecção. → Existência do caramujo transmissor; → Contato com a água contaminada; → Fazer tarefas domésticas em águas contaminadas, como lavar roupas; → Morar em comunidades rurais, especialmente populações agrícolas e de pesca; → Morar em região onde há falta de saneamento básico; 3 Esquistossomose – Tutoria Isabella Bittencourt – 5º Período → Morar em regiões onde não há água potável; FISIOPATOLOGIA FORMA AGUDA As alterações anatomopatológicas mais importantes são decorrentes da presença do ovo e da reação inflamatória granulomatosa que se instala ao seu redor, constituindo uma vasculite granulomatosa obliterante. Tais lesões predominam na parede intestinal e no fígado. Na primeira localização, há edema, hiperemia e lesões hemorrágicas puntiformes; no fígado, áreas de inflamação com a presença de histiócitos, linfócitos e eosinófilos, além de hiperplasia das células de Kupffer, são acompanhadas por focos de necrose hepatocitária. No baço, nota-se congestão, hipertrofia dos cordões de Billroth e presença de inúmeros eosinófilos. Essas alterações no fígado e no baço explicam a hepatoesplenomegalia observada nos pacientes, reversível ao final da fase aguda. Deve-se lembrar que as manifestações da forma aguda são restritas a indivíduos que nunca tiveram contato anterior com a infecção. Nesse momento, as células imunes do corpo produziram uma resposta Th1, uma resposta pró- inflamatória, à medida que a infecção evolui, antígenos do ovo passam a induzir resposta Th2 e esse processo coincide com uma diminuição na intensidade da resposta Th1. FASE CRÔNICA Aos pulmões, os ovos têm acesso principalmente por meio de shunts que se estabelecem entre a circulação portal e a circulação sistêmica. Ao atingirem ramos distais da artéria pulmonar, os ovos produzem uma arteriolite necrotizante, com progressiva obliteração do leito vascular; a camada média das arteríolas sofre hipertrofia. Esses fenômenos podem resultar no estabelecimento de hipertensão pulmonar, com dilatação das câmaras cardíacas direitas. O acesso à circulação arterial pulmonar, via colaterais porto-sistêmicas, de vermes, com sua subsequente morte, resulta em áreas de condensação alveolar, quadro conhecido como “pneumonia por verme morto”. Em função de parcela considerável dos ovos que fica retida na submucosa do intestino, estabelece-se resposta inflamatória granulomatosa, substrato anatomopatológico da retite esquistossomótica, representada por edema e pequenas hemorragias. A migração de ovos para o fígado, através do leito das veias mesentéricas e porta, faz com que estes atinjam uma posição pré-sinusoidal, suscitando a formação de granulomas periovulares. Esse fenômeno é responsável por processos obstrutivos do fluxo portal intra-hepático levando progressivamente à hipertensão portal. Os achados anatomopatológicos concentram-se nos espaços porta, ao redor dos ramos intra-hepáticos da veia porta onde os vasos, acometidos por flebite e peripileflebite, perdem a elasticidade de forma progressiva. A fibrose que se instala ocupa prioritariamente os espaços periportais e a estrutura arquitetural do fígado é mantida; este quadro representa a fibrose de Symmers. A bainha fibrosa, muitas vezes densa, que se forma em torno dos vasos provoca a retração da cápsula de Glisson, conferindo caráter nodular à superfície externa do órgão. À medida que a hipertensão portal avança, estabelece-se, globalmente no fígado, a proliferação de ramos arteriais (da artéria hepática)na tentativa de suprir a irrigação sanguínea do órgão, comprometida pela redução progressiva do fluxo portal – processo conhecido como arterialização. Cabe 4 Esquistossomose – Tutoria Isabella Bittencourt – 5º Período recordar que, em situação normal, cerca de 70% da irrigação do fígado provêm da veia porta, e os outros 30%, da artéria hepática. Com a evolução do processo, a participação relativa da veia porta e da artéria hepática gradualmente se inverte. O baço, congesto secundariamente à instalação da hipertensão portal, tem hiperplasia de elementos do sistema fagocítico-mononuclear e fibrose de maneira gradativa. Não está ainda cabalmente esclarecido se os antígenos ou os imunocomplexos já formados são depositados diretamente nos glomérulos, onde são retidos junto à membrana basal, pode ocasionar o desenvolvimento de glomerulopatias. A resposta de padrão Th1, descrita anteriormente, passa a ser substituída, de maneira gradual, por resposta Th2, dependente de IL-4, IL-5, eosinófilos e IL-13, esta última uma citocina fibrogênica por excelência, ao menos em modelos experimentais .A predominância ampla de uma destas respostas é lesiva ao hospedeiro: fibrose exagerada quando há predominância de Th2 e lesão tecidual com necrose quando há predominância de Th1 QUADRO CLÍNICO FASE INICIAL / AGUDA: As manifestações da forma aguda são restritas a indivíduos que nunca tiveram contato anterior com a infecção. → assintomática: normalmente o primeiro contato dos indivíduos é na infância, que é mal diagnosticada, sendo confundida com outras doenças da idade. → sintomática: dermatite cercariana, decorre da morte de cercárias que penetraram na pele e dura, em geral, 24 a 72 horas; três a quatro semanas após a contaminação e incluem: linfodenopatia, mal- estar, febre de Katayama, média de 39 graus, causada por uma reação do organismo pela produção e migração dos ovos, hiporexia, tosse seca, sudorese, dores musculares, dor na região do fígado ou do intestino, diarreia, cefaleia e prostração, entre outros. A intensidade dos sintomas aumenta entre a quinta e a sexta semana, coincidindo com o início da oviposição. O doente apresenta-se abatido, com hepatomegalia e esplenomegalia dolorosas, taquicardia e hipotensão arterial. FASE TARDIA / CRÔNICA: INTESTINAL → É normalmente associada a forma hepatointestinal; → Manifestada pela retite esquistossômica; → Expressa-se por sintomas escassos, inexpressivos e comuns a outros distúrbios gastrointestinais; → Diarréia esporádica, às vezes com características disenteriformes, dores abdominais intermitentes, sobretudo no hipogástrio e na fossa ilíaca esquerda. → Em função de inespecificidade dos sintomas e sinais, o diagnóstico dessa forma de esquistossomose é realizado de forma casual, durante exame parasitológico de fezes. HEPATOINTESTINAL → Parte destes ovos migram através da corrente sanguínea do sistema porta, atingindo o fígado, onde são retidos nos vasos pré-sinusoidais; sua presença leva à formação de granulomas, com obstrução 5 Esquistossomose – Tutoria Isabella Bittencourt – 5º Período do fluxo sanguíneo a esse nível. A presença de granulomas, com aposição de fibrose, ocasiona um aumento do volume do órgão. → Fígado palpável ao exame físico, caracteristicamente com predomínio do lobo esquerdo. Em função da fibrose, a superfície do órgão pode ser irregular, fato perceptível à palpação, tornando-se a consistência do fígado progressivamente endurecida. Na fibrose recente predomina o colágeno do tipo III, de molécula instável e mais sujeita à ação das colagenases; já nos processos mais antigos, predomina o colágeno de tipo I, de molécula estável e resistente à ação das colagenases. Essa observação é justificativa para que o tratamento específico seja sempre realizado, desde que a parasitose esteja ativa, pois poderá haver regressão, ainda que parcial, do processo fibrótico, com melhora nas condições da circulação portal. HEPATOESPLÊNICA FORMA HEPATOESPLÊNICA COMPENSADA Esta forma representa o modelo da esquistossomose hepática avançada, tendo como substrato anatômico a fibrose de Symmers - intensa fibrose periportal. Prevalência maior entre 10 e 30 anos de idade A característica fundamental dessa forma é a presença de hipertensão portal, levando à esplenomegalia e ao aparecimento de varizes do esôfago. Os pacientes costumam apresentar sinais e sintomas gerais inespecíficos, como dores abdominais atípicas, alterações do hábito intestinal e sensação de peso ou desconforto no hipocôndrio esquerdo, por causa do crescimento do baço. Estado geral regular ou bom; hepatoesplenomegalia; hemorragia digestiva alta; ausência de sinais ou sintomas de insuficiência hepática; hipoevolutismo nos jovens. O estado funcional do fígado encontra-se preservado, sem evidências de insuficiência hepática. FORMA HEPATOESPLÊNICA DESCOMPENSADA Se caracteriza pela diminuição acentuada do estado funcional do fígado. A descompensação relaciona-se à ação de vários fatores, tais como os surtos de hemorragia digestiva e consequente isquemia hepática e fatores associados (hepatite viral, alcoolismo). A ascite inscreve-se entre as manifestações mais comuns de descompensação no esquistossomático, com frequência iniciando-se após episódio de hemorragia digestiva alta. A icterícia pode ser encontrada em alguns casos; quando presente, deve-se suspeitar de associação com hepatite viral, infecções 6 Esquistossomose – Tutoria Isabella Bittencourt – 5º Período bacterianas associadas, alcoolismo ou hiperesplenismo com hemólise. Os sintomas e sinais de encefalopatia hepática geralmente surgem após sangramentos digestivos e, quando presentes, respondem ao tratamento adequado ou evoluem para o coma hepático e a morte. DIAGNÓSTICO E O TTO DA ESQUISTOSSOMOSE; A história do doente mais o fato de ser originário ou haver vivido em região reconhecidamente endêmica orientam o diagnóstico. MÉTODOS DIRETOS Visualização ou na demonstração da presença de ovos de S. mansoni nas fezes ou tecidos ou de antígenos circulantes do parasito. Pesquisa de ovos de S. mansoni nas fezes 1. Técnica de Kato-Katz: é a técnica mais utilizada pelos programas de controle e recomendada pela OMS. Além da visualização dos ovos, permite que seja feita a contagem destes por grama de fezes, fornecendo um indicador quantitativo para se avaliar a intensidade da infecção. SE FOR ENDÊMICO PEDE K-K; 2. Técnica de Lutz): permite a identificação dos ovos e sua diferenciação em viáveis ou não. É excelente método qualitativo de diagnóstico, porém não permite a quantificação da intensidade da infecção medida pela contagem dos ovos encontrados numa determinada quantidade de fezes. PRIMEIRO EXAME PEDIDO; 3. Técnica da eclosão dos miracídios: consiste em colocar amostra de fezes em recipiente transparente próprio, contendo água morna e, expondo-se este recipiente à luz solar (ou a outra fonte luminosa). Depois de algum tempo, em caixa escura onde o braço lateral receberá a luz, a olho nu ou com o auxílio de uma lupa de mão, pode-se ver os miracídios saídos dos ovos que porventura existam na amostra. O procedimento é demorado, exige água em boas condições e técnicos que saibam diferenciar miracídios de protozoários de vida livre. Pesquisa de antígeno circulante do parasita ELISA de captura: este teste, embora imunológico, é considerado método de diagnóstico direto porque evidencia a presença de antígeno circulante secretado pelo verme adulto. A técnica de Elisa de captura utiliza anticorpo monoclonal e apresenta especificidade de 100%, sensibilidade de 75 a 90% (dependendo da prevalência) e eficiência diagnósticade 92%. Tem a desvantagem de ser muito trabalhoso e ter baixa sensibilidade para os casos com pequenas cargas parasitárias e especialmente de variabilidade de desempenho. Outros métodos diretos 1. Biópsia retal: consiste na retirada de fragmentos da mucosa retal e seu exame, para a detecção de ovos em seus diferentes estágios evolutivos. Permite a contagem e classificação dos ovos encontrados no fragmento da mucosa biopsiado que têm o nome de oograma. O resultado do oograma pode ser qualitativo e/ou quantitativo quando expresso em ovos/grama de tecido retal biopsiado. O exame é cruento e de difícil aceitação pela população, em geral. 2. Biópsia hepática: dentre as biopsias para o diagnóstico da esquistossomose é a mais comum. É recurso que só deve ser utilizado quando a doença se apresenta clinicamente grave e quando os meios diagnósticos já mencionados não permitiram à confirmação da esquistossomose ou a 7 Esquistossomose – Tutoria Isabella Bittencourt – 5º Período sua diferenciação de outras hepatopatias. É realizado através do exame de fragmento de fígado, o qual pode ser obtido cirurgicamente ou mediante punção com agulha adequada, guiada por ultra-som. O diagnóstico de certeza é feito pelo achado de ovos ou de granulomas periovulares no material examinado. 3. Outras biópsias: a biópsia de outros sítios (exemplo: pulmão, medula espinhal, pele, testículos, ovário, cérebro, pólipos intestinais) representa, com frequência, a única forma de definir o diagnóstico nesses órgãos. MÉTODOS INDIRETOS Os métodos indiretos são baseados em mecanismos imunológicos, envolvendo reação de antígenoanticorpo e que têm aplicação quase sempre em inquéritos epidemiológicos, acompanhados ou não de exames de fezes. Estes métodos, quando positivos, não indicam obrigatoriamente infecção ativa, pois a positividade, devido a presença de anticorpos, pode permanecer por muitos anos, mesmo após a cura da infecção. Esses métodos são pouco usados nos serviços de rotina devido à complexidade da execução e a exigência de equipamentos sofisticados. Atualmente, os seguintes métodos indiretos, baseados em mecanismos imunológicos, são utilizados para diagnóstico da esquistossomose: ensaio imuno enzimático (ELISA), imunofluorescência (IF), reação peri-ovular (RPOV). Dentre estes métodos destacam-se os seguintes: 1. Reação de ELISA São empregadas placas de poliestireno com antígenos solúveis adsorvidos para identificação de anticorpos IgG, IgM e IgA. IgG pode permanecer detectável por longo tempo mesmo após a cura parasitológica. Esse diagnóstico isolado não é confirmatório e pode ser usado de forma complementar. 2. Reação periovular A incubação dos ovos de S. mansoni com soro de paciente com esquistossomose provoca reação de precipitação hialina ao redor da casca de formação globular ou alongada. Esta técnica tem alta sensibilidade e especificidade, porém é laboriosa. A positividade é maior em doentes crônicos que em agudos e desaparece em torno de oito meses após a cura da infecção. 3. Intradermorreação Já foi muito usada em inquéritos epidemiológicos, não sendo recomendado seu uso atualmente. A reação positiva não informa sobre a atividade da doença. Os indivíduos curados mantêm a reação positiva por tempo indefinido. O teste positivo não autoriza o tratamento da esquistossomose. DIAGNÓSTICO POR IMAGEM 1. US abdominal O aspecto do fígado nas formas graves mostra-se característico da fibrose de Symmers, encontrada na esquistossomose apresentando maior sensibilidade do que uma biópsia hepática percutânea . O ultrassom informa ainda sobre o tamanho do fígado e do baço e sobre o calibre dos vasos portais. Diagnóstico diferencial. Para os indivíduos com a forma hepatointestinal o ultrassom não apresenta contribuição diagnóstica. 2. Radiografia do tórax em PA e perfil Importante para diagnosticar a hipertensão arterial pulmonar consequente da arterite pulmonar esquistossomótica. 3. Endoscopia digestiva alta 8 Esquistossomose – Tutoria Isabella Bittencourt – 5º Período Utilizada no diagnóstico e tratamento das varizes gastroesofágicas resultantes da hipertensão portal na esquistossomose hepatoesplênica. 4. Ressonância magnética Exame radiológico de grande importância no diagnóstico da mielopatia esquistossomótica. Está sendo avaliada para o diagnóstico da fibrose periportal na forma hepatoesplênica. 5. Eco-doppler-cardiografia Exame de escolha na avaliação da hipertensão pulmonar esquistossomótica. TRATAMENTO ESQUISTOSSOMOSE AGUDA Nos pacientes com esquistossomose aguda grave, o tratamento deve ser iniciado com a prednisona (1mg/kg de peso/dia). O paciente recebe o esquistossomicida (oxamniquina ou praziquantel) 24 a 48 horas depois. Na semana seguinte, a dose de corticosteroides é reduzida para 0,5 mg/kg de peso/dia e para 0,25 mg/kg de peso na terceira semana. O uso associado de prednisona aumenta a eficácia terapêutica da oxamniquina, reduz o tempo de internação e a duração dos sinais e sintomas da doença. Com a associação praziquantel-corticoide, ao contrário, há diminuição da eficácia terapêutica. FORMAS CRÔNICAS PRAZIQUANTEL É apresentado em comprimidos de 600 mg e administrado por via oral, em dose única de 50 mg/kg de peso para adultos e de 60 mg/kg de peso para crianças, e é administrado após uma refeição. Entre os pouco comuns efeitos adversos esses, destacam-se: gosto metálico na boca, dor abdominal, diarreia, astenia, cefaleia e tonturas. Mais raramente, os pacientes podem apresentar febre e reações urticariformes. Atualmente é o único medicamento utilizado pelos programas de controle da esquistossomose no mundo. Tem menos efeitos adversos. Além disso, essa droga tem ação contra as várias espécies de Schistosoma, enquanto oxamniquine atua somente contra S. mansoni. OXAMNIQUINE Também é utilizado no BR pois atua somente contra S. mansoni. Estudos recentes revelam que a fibrose de Symmers, observada na esquistossomose, pode ser reversível com a eliminação da parasitose por meio do tratamento medicamentoso. Esse processo ocorrerá com maior intensidade quanto mais recente for o processo fibrótico. Na fibrose recente predomina o colágeno do tipo III, de molécula instável e mais sujeita à ação das colagenases; já nos processos mais antigos, predomina o colágeno de tipo I, de molécula estável e resistente à ação das colagenases.