Antidepressivos: Tipos e Funcionamento

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SAÚDE MENTAL
ANTIDEPRESSIVOS
· Drogas que aumentam o tônus psíquico melhorando o humor e consequentemente melhorando a psicomotricidade de maneira global
· Bem empregados no tratamento de quadros depressivos e ansiosos
· Adultos (25-64 anos): maior chance de obter resposta e melhor tolerabilidade com os antidepressivos
· Ação clássica: bloquear um ou mais dos transportadores de serotonina, noradrenalina e/ou dopamina
· Hipótese monoaminérgica da depressão: 
· Hipótese de que na depressão tenha uma deficiência funcionalhipoatividade de NE (noradrenalina), 5-HT (serotonina) e/ou DA (dopamina) em regiões cerebrais especificassintomas 
· Evidencias: reserpina (diminuição NE e 5-HTdepressão); antidepressivos- tricíclicos e inibidores da MAO (aumenta a NE e 5-HT)
· O sintoma que o paciente apresenta esta relacionado com a disfunção da substancia cerebral
· P. ex: quando há o aumento do afeto negativo (paciente apresentando culpa, aversão, sensação de solidão) isso é uma consequência da disfunção da noradrenalina e serotonina na amígdala e córtex cerebral
· P. ex: quando há redução do afeto positivo (humor deprimido, perda da alegria/interesse/energia, diminuição da confiança) isso é uma consequência da noradrenalina e dopamina na amígdala e córtex cerebral
· Os antidepressivos atuam cada um em uma substancia cerebral
· É importante avaliar o perfil dos sintomas do paciente com o perfil da medicação
· O que vemos quando a pessoa inicia com o antidepressivo?
· Aumento rápido de neurotransmissor na fenda sináptica (não coincide com efeito terapêutico)
· Ação terapêutica retardada, ou seja, são tardios
· Efeitos colaterais no início com tolerância posterior (p. ex: náuseas) e aparecimento da ação terapêutica 
· Qual a hipótese para que ocorra essa retardação?
· Quando o paciente esta com sintomas a deficiência dos neurotransmissores na fenda sináptica leva a uma suprarregulação dos receptores (receptores pós aumentam para tentar compensar a falta de neurotransmissor; quando aumenta a quantidade de neurotransmissor na fenda, os receptores diminuem de quantidade) dessensibilização dos receptores (até ele se adaptar a quantidade de neurotransmissor para ocorrer o efeito terapêutico)
· quando há um bloqueio do transportador da bomba de receptação ou transportador da serotonina (SERT; para a noradrenalina chamamos de NET e dopamina DAT), com isso aumenta os neurotransmissores na fenda sináptica e os receptores diminuem. Quando esse receptor se dessensibiliza/adapata é que ele começa com os efeitos 
CLASSES DOS ANTIDEPRESSIVOS
1- Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
2- Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN)
3- Inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina e dopamina (bupropiona)
4- Antidepressivos tricíclicos
5- Inibidores da MAO (IMAO)
6- Outras classes de antidepressivos
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRS)
· O efeito antidepressivo dos ISRS parece ser consequência do bloqueio seletivo da receptação da serotonina (5HT)
· Bloqueiam SERT (transportador de serotonina)5HT aumentareceptores de 5HT se dessensibilizamefeitos dos ISRS (melhorar o humor, o sono..)
· Existem vários receptores de serotonina, que diferem entre si por sua localização e função:
Fluoxetina 
· Foi o primeiro representante dessa classe de antidepressivos
· Antagonismo 5HT2C (pode ser ativador: diminuição fadiga, aumento energia, agitação, piora da ansiedade, prejuízo no sono)
· Inibição receptação de noradrenalina (em doses altas)
· Meia vida: 2-3 dias
· Apresentação: 10mg, 20mg, 20mg/ml
· Dose terapêutica (dose eficaz mínima e máxima): 20-60mg
· Metabolizada no fígado: norfluoxetina (T=2 semanas) seu metabólito ativo
· Doses menores em hepatopatas, pacientes com insuficiência renal ou idosos
Citalopram 
· Composto de dois enantiomeros: R e S
· R: propriedades anti-histamínicas leves
· Meia vida de 33h
· Apresentação: 20 mg e 40mg
· Dose: 20-40mg. O aumento da dose é limitado devido ao potencial para prolongar o intervalo QTc (efeito dose dependente)
· Síndrome de retirada
· Contraindicação: síndrome congênita do QT longo; uso concomitante com pimozida e IMAO
· Reduzir a dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática grave
Escitalopram 
· Enantiomero: S (então não traz os efeitos antihistaminicos que o citalopram tem)
· Menos interação CYP
· Apresentação: 10mg, 15mg, 20mg ou 20mg/ml
· Meia vida: 27-32h
· Dose eficaz: 10-20mg
· 10mg Escitalopram = 20mg de citalopram
· Contraindicação: uso com IMAO ou pimozida
Paroxetina 
· Ações anticolinérgicas: aumento da sedação = benefício em sintomas ansiosos
· Inibe de maneira fraca NAT: contribui para propriedades ATD (antidepressivos)
· Inibe NOS: disfunção sexual
· Apresentação: 10mg, 20mg ou 30mg
· Dose: 20-60mg
· Tempo de meia vida=21H
· Descontinuação súbita da medicação: acatisia, agitação, sintomas GI, tonteira (repercussão anticolinérgica), ou seja, reduzir a medicação gradualmente 
· Pode causar midríase. Cautela em pacientes com glaucoma de ângulo fechado
· Contraindicação: uso concomitante com a tioridazina e pimozida
· Gravidez: primeiro trimestre- risco de malformações cardiovasculares (categoria D da FDA)
· Cautela em pacientes com insuficiência hepática ou renal
Sertralina 
· Inibição fraca do transportador de dopamina (DAT): aumento motivação, concentração
· Ligação com receptor sigma-1: efeitos ansiolíticos e antipsicóticos (depressão psicótica)
· Apresentação: 25mg, 50mg, 75mg e 100mg
· Posologia: 50-200mg
· T=26h
· Síndrome de retirada: reduzir 50mg a cada 5 ou 7 dias
· Contraindicação: uso concomitante com pimozida, tioridazina e IMAO
· Não apresenta efeitos sobre o sistema cardiovascular
· Gestação: considerada segura, mas os estudos são limitados
· Excretada no leite materno (concentração maior no final da mamada). Dose ingerida pelo bebê=0,5% da dose ingerida pela mãe. Um dos ATD mais seguros na amamentação
Fluvoxamina 
· Ligação com o sigma-1: efeito na ansiedade e psicose
· Meia vida de 17 a 22h
· Apresentação: 50mg e 100mg
· Dose: 50-300mg
· Seguro para pacientes cardiovasculares
· Metabolizada no fígado e eliminada na urina
· Gravidez: sintomas de descontinuação nos RN (tem que suspender umas 2 semanas antes do parto)
· Lactação: excretada minimamente no leite materno
· Pode causar aumento das enzimas hepáticas, geralmente acompanhados por sintomas clínicos: tratamento descontinuado
· Pode aumentar as concentrações de terfenadina, astemizol ou cisaprida: maior risco de prolongamento do intervalo QT
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA (ISRSN)
· Inibem SERT e NET (atua em todo o cérebro)
· Aumentam a DA no córtex pré-frontal
· Mais eficazes do que os ISRS no tto de síndromes dolorosas
· Podem apresentar maior eficácia do que os ISRS no tto de sintomas vasomotores associados a perimenopausa
1- Venlafaxina (efexor)
2- Desvenlafaxina (pristiq)
3- Duloxetina (cymbalta)
Venlafaxina 
· Inibe a receptação 5HT: potente mesmo em doses baixas
· Inibe a receptação da NE: potência moderada apenas com doses altas
· Inibição NAT: sudorese e aumento da PA
· Não bloqueia receptores muscarínicos, histaminérgicos e alfa-adrenérgicos
· T=5h
· Apresentações: 37,5mg, 75mg e 150mg
· Dose: 75mg (em 2 ou 3 tomadas para a de liberação imediata)-225mg
· Venlafaxina XR: 1x/dia e <náusea
· Síndrome de retirada: fazer suspensão gradual de 25mg/dia, durante 5 a 7 dias
· Pacientes renais graves ou cirróticos: dose reajustada
· Gravidez: categoria C. Pode estar associada a maior taxa de aborto espontâneo 
· Excretado no leite materno
· Uso descontinuado no caso de ocorrência de convulsões 
Desvenlafaxina 
· Principal metabólito ativo da venlafaxina 
· Maior inibição do NAT do que a venlafaxina
· Reduz sintomas vasomotores associados à menopaisa
· Apresentação: 50mg e 100mg
· T=11h
· Dose: 50-200mg
· Pacientes renais graves e cirróticos: dose reajustada
· Retirada gradual de 25mg/dia, durante 5 a 7 dias
Duloxetina 
· Inibição mais pontente da SERT do que NAT
· Melhora quadros dolorosos(neuropatia diabética e fibromialgia) associados ao não com depressão
· Menor incidência de HAS e síndrome de retirada mais leves do que a venlafaxina
· Apresentação: 30mg e 60mg
· T=2h
· Dose: 60-120mg (iniciar com 20-30mg e em 3 dias aumentar para 60mg)
· Contraindicação: insuficiência hepática, renal ou cardíaca grave: uso de IMAO- descontinuar em caso de icterícia ou evidencia de alterações hepáticas
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE NORADRENALINA E DOPAMINA (IRND)
Bupropiona 
· Inibe DAT e NAT: aumenta DA e NA
· É estimulante e geralmente ativa
· Não causa disfunção sexual
· Indicado para tto de tabagismo
· Apresentação: 150mg ou 300mg
· T=21h
· Dose: 150mg pela manhã. Após 6 a 7 dias: 300mg/dia em 2 tomadas (<risco convulsão). Após 4 a 6 semanas, se necessária: 450mg/dia. Risco alto de convulsão >450mg
· Gravidez: categoria C. Excretada no leite materno
· Deve ser evitada em pacientes com tumores prolactino-dependentes, predisposição a convulsões, doença de Parkinson e risco de suicídio 
· Pacientes com diminuição função hepática: reduzir a dose para 1/3 do normal
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS 
· São agentes ATD eficazes
· Ações em todos:
· Bloqueio da receptação NE
· Bloqueio H1: sedação e ganho de peso
· Bloqueio receptores muscarínicos M1: boca seca, visão borrada, retenção urinária e constipação
· Bloqueio receptores alfa-1 adrenérgicos: redução da PA, sonolência e tontura
· Bloqueio dos canais de sódio no cérebro e no coração- se overdose: coma, convulsões, arritmias cardíacas e PCR
· Tipos:
· C: antagonista dos receptores de serotonina 2A e 2C
· A e C: bloqueio de recaptação de serotonina
Amitriptilina (amytril, tryptanol)
· Apresentação: 10mg, 25mg e 75mg
· Maior eficácia no tto do TDM (transtorno depressivo maior) quando comparada a ISRS, porém esta associada a menor tolerabilidade
· Dose: iniciar com 25mg e aumentar 25mg a cada 2 ou 3 dias até 150mg (TDM)
· Para dor crônica ou enurese: iniciar com 12,5mg até 75-100mg (efeito surge em 3-14 dias e independe do efeito antidepressivo)
· T=21h (dose única noite)
· Contraindicações: IAM recente (3 a 4 semanas), distúrbios de condução cardíaca, prostatismo ou retenção urinária, íleo paralitico, glaucoma de ângulo fechado
· O RN pode apresentar por alguns dias irritabilidade, hiperidrose, taquipneia, taquicardia e cianose. Deve-se interromper o uso 2 a 3 semanas antes do parto
· Segura na lactação
· Evitar o uso em idosos: hipotensora, efeitos anticolinérgicos
Nortriptilina 
· Apresentação: 10mg, 25mg, 50mg e 75mg
· Metabólito ativo da amitriptilinamais noradrenérgica
· T=12 a 56h
· Dose terapêutica: 50 a 150mg
· Menos efeitos colaterais: atua menos intensamente nos receptores alfa 1, H1, 5HT2 e colinérgicos muscarínicos
· Contraindicações: IAM recente, bloqueio de ramo
· Por provocar menos efeitos anticolinérgicos e hipotensivos, é um dos ATD tricíclicos de primeira escolha na gestação
· Pode ser usada na lactação
· ADT preferido no tto de idosos
Clomipramina 
· Apresentação: 10mg, 25mg ou 75mg
· T=24h (dose única diária)
· Dose: 75 a 250mg/dia
· Contraindicações: feocromocitoma (pode induzir crises hipertensivas), IAM recente (3 a 4 semanas), distúrbios de condução cardíaca, prostatismo ou retenção urinária, íleo paralitico, glaucoma de ângulo fechado
· Gravidez: suspensão 2 semanas antes do parto
· Seguro durante a lactação, porém a nortriptilina, paroxetina e sertralina são preferíveis
· Deve ser evitada em idosos
· Evitar a exposição demasiada ao sol: podem ocorrer queimaduras por fotossensibilidade
INIBIDORES DA MAO (IMAO)
· MAO= enzima monoamina oxidase
· Subtipos da MAO:
· MAO A: metaboliza serotonina, norepinefrina, dopamina, tiramina
· MAO B: metaboliza dopamina, tiramina, feniletilamina
· Tratamento para depressão resistente
· Tratamento para transtornos de ansiedade resistentes, como T. de pânico ou T. ansiedade social
· Apresentam muitos efeitos colaterais e interações com medicamentos e alimentos
· IMAO + ISRS= síndrome serotoninérgica (hipertermia, rigidez muscular, mioclonias e alterações rápidas no estado mental e nos sinais vitais)
· Medicações para manejo do especialista 
OUTRAS CLASSES ANTIDEPRESSIVOS
· Inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina: reboxetina (prolift) e viloxazina (emotiv)
· Antagonista de alfa-2: mianserina (tolvon) e mirtazapina (remeron)
· Antagonista/inibidores da recaptação de serotonina (AIRS): nefazodona e trazodona (donaren)
· Agomelatina
· Agonista parcial de 5HT1A e inibidor da recaptação de serotonina (APIRS): vilazodona- antidepressivo novo no mercado (aprovado pela ANVISA em 2017)
· Antidepressivo multimodal: vortioxetina (brintellix)- aprovado em 2015
Mirtazapina 
· Antagonista dos receptores alfa-2 noradrenérgicos pré-sinápticos
· Bloqueia receptores 5HT2 pós-sinápticos: menos efeitos sexuais e insônia
· Bloqueio 5HT3: menos efeitos GI
· Antagonista H1
· Não interfere na PA ou no ritmo cardíaco, pode ser usada pós IAM
· Apresentação: 15mg, 30mg e 45mg
· T=20 a 40h
· Insuficiência hepática e renal moderada: <30%cl mirtazapina
· Posologia: dose inicial 15mg até 30 a 45mg em dose única à noite
· Doses baixas: >efeito sedativo pois não é antagonizada pelas ações naradrenérgicas que se manifestam com doses maiores
· Pode promover aumento do TGO, TGP, GGT, colesterol e TG
· Pode ocorrer depressão de medula óssea reversível após interrupção de uso
Trazodona 
· Antagonismo 5HT2A e 5HT2C em doses moderadas ou elevadas
· Inibição SERT
· Apresentação: 50mg, 100mg, 150mg (retard.)
· T=7 a 8h (2 tomadas diárias)
· Liberação prolongada: T=11h, 150mg 1x/dia
· Administrada durante ou logo após refeições para prevenir irritação gástrica e hipotensão postural
· Baixas doses: 25 a 100mgbloqueia receptores 5HT2A, H1 e alfa-1 adrenérgicos: efeito hipnótico
· Doses maiores: 150 a 600mginibe SERTefeito ATD
· Deve ser evitada em pacientes com bloqueio, arritmias, IAM recente, gravidas, pacientes com comprometimento renal ou hepático
· Pode causar priapismo: bloqueio alfa-1 adrenérgico
· Diminui o limiar convulsivo
CONCLUSÃO
· Os antidepressivos demoram entre 4 a 6 semanas para fazer efeito
· Sempre orientar o paciente quanto este tempo para aparecimento dos efeitos terapêuticos e quanto os efeitos colaterais iniciais
· Atenção à dose mínima e máxima terapêutica
· Dar tempo e dosagem antes de considerar resistente ao tratamento
· Nos transtornos ansiosos, iniciar os ISRS e ISRSN em doses menores que as terapêuticas 
· Suspensão da medicação: não suspender de forma abrupta, reduzir dose gradualmente