AINES

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Farmacologia João Vitor Duarte - 144 
ANTI-INFLAMATÓRIOS 
• Podem ser: não esteroides (AINES) ou esteroides (corticoides); 
• Os corticoides têm uma base estrutural comum: o núcleo ciclopentanoperidrofentano; 
• Já os AINES são vários fármacos com ações semelhantes, mas sem relação estrutural comum. 
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES 
• Atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética; 
• Não são hipotérmicos, mas sim antipiréticos; 
• Compartilham a habilidade de inibir a COX, reduzindo a produção de prostanoides; 
• Quando se reduz a atividade da via da COX, aumenta-se o substrato (AA) p/ outras vias, como a dos leucotrienos; 
• Nenhum deles é curativo – são todos paliativos! 
• Não produzem qualquer tipo de resistência ou dependência 
• Usado em artropatias crônicas mas também em afecções inflamatórias mais agudas; 
• Alívio apenas de dor leve a moderada (ex: dores pós-operatórias, odontológicas e menstruais, cefaleias e 
enxaqueca); 
 
SALICILATOS 
1. AAS (Aspirina); 
• Derivada do ácido salicílico; 
• Boas ações anti-inflamatória, analgésica e antipiréticas; 
• Entretanto, o uso como anti-inflamatório é obsoleto (pois só é AI em altas doses); 
• Inibe indistintamente COX-1 e COX-2; 
• Atualmente, é mais usado como preventivo de distúrbios cardiovasculares, porque? 
O AAS é o único entre os AINEs capaz de se ligar (e inativar) irreversivelmente a COX. Os outros AINEs (e 
salicilatos) são inibidores reversíveis. Em doses baixas, o AAS é seletivo para a COX-1. É nessas doses que é 
usado como preventivo de distúrbios cardiovasculares. 
Como se dá esse efeito? O TXA2 aumenta a agregação plaquetária, enquanto a PGE2 a reduz. Doses baixas 
de AAS inibem irreversivelmente a produção de TXA2 nas plaquetas. Como as plaquetas não possuem núcleo, 
elas não podem sintetizar novas enzimas, e a falta de TXA2 persiste durante a vida da plaqueta (3 a 7 dias). 
Como resultado da diminuição de TXA2 a, aglutinação plaquetária (o primeiro estágio da formação do trombo) 
é reduzida, produzindo um efeito anticoagulante com aumento do tempo de sangramento. Além disso, o AAS 
também inibe a COX nas células endoteliais, diminuindo a formação de PGE2 (antiagregante); porém, células 
endoteliais possuem núcleo capaz de ressintetizar a COX. Por isso, a PGE2 continua disponível para ação 
antiplaquetária. 
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2. Ácido salicílico 
• É usado há pelo menos 2400 anos. Entretanto, causava diversos efeitos colaterais, sobretudo no TGI; 
• Por isso, a Bayer produziu o AAS como substituto menos irritante; 
• Uso atual: tem efeito ceratolítico e é usado topicamente no tratamento de calosidades, verrugas, etc. 
3. Diflunisal 
• Efeito analgésico e anti-inflamatório 3 a 4x mais potente do que o AAS; 
• Sem atividade antipirética, pois não atravessa a BHE. 
 
❖ Efeitos Adversos dos Salicilatos 
a) Efeitos Gastrintestinais: 
A prostaciclina (PGI2) inibe a secreção de ácido gástrico, enquanto a PGE2 e a PGF2α estimulam a síntese 
de muco protetor no estomago e no intestino delgado. Na presença de AAS, esses prostanoides não são 
formados, resultando no aumento da secreção acida e na diminuição da proteção da mucosa. Isso pode 
causar lesão epigástrica, ulceração, hemorragia e anemia por deficiência de ferro. 
Fármacos usados para a prevenção de úlceras gástricas e/ou duodenais incluem o misoprostol e os 
inibidores de bomba de prótons (iBP), como omeprazol; os IBPS são especialmente apropriados se o paciente 
precisa de tratamento continuado com AINEs. O AAS deve ser administrado acompanhado de alimentos e 
grande volume de líquido para reduzir a dispepsia. Adicionalmente, o misoprostol ou um iBP pode ser 
administrado ao mesmo tempo. 
b) Distúrbio do Equilíbrio Hidroeletrolítico (acidose respiratória/metabólica) 
Em doses terapêuticas o AAS aumenta a ventilação alveolar. (Nota: os salicilatos desacoplam a 
fosforilação oxidativa, o que eleva o CO2 e aumenta a respiração.) Doses mais elevadas agem diretamente 
sobre o centro respiratório no bulbo, resultando em hiperventilação e alcalose respiratória que, em geral, é 
adequadamente compensada pelos rins. 
Em níveis tóxicos (salicilismo), ocorre paralisia respiratória central, e se estabelece uma combinação de 
acidose respiratória e metabólica não compensada devido à produção continua de CO2. 
c) Efeitos no Sangue 
Inibição da agregação plaquetária e prolongamento do tempo de sangramento. Por esse motivo, o AAS 
não deve ser administrado por pelo menos uma semana antes de uma cirurgia. Quando são administrados 
salicilatos é necessário diminuir a dosagem de anticoagulantes. 
d) Efeito Renal 
Os inibidores da COX impedem a síntese de PGE2 e PGI2, - prostaglandinas responsáveis pela manutenção 
do fluxo sanguíneo renal. 
A diminuição da síntese de PG’s pode resultar na retenção de sódio e água, podendo causar edema e 
hiperpotassemia em alguns pacientes. 
DERIVADOS INDÓLICOS e DO ÁCIDO ACÉTICO (no slide da profª, derivados indólicos) 
• Indometacina e Sulindaco (derivados do indol); Diclofenaco (derivado do acético); 
• Têm efeitos anti-inflamatório, analgésico e antipirético; mas, em geral, não usados como antitérmico. 
• A toxicidade da indometacina limite o seu uso no tratamento da artrite gotosa crônica; 
• Diclofenaco é mais potente do que a indometacina ou naproxeno. 
• Efeito adverso: ↓ Motilidade dos PMN 
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO 
• Ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, etc; 
• Todos possuem atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética; 
• Efeito adverso: ↓ Migração leucocitária 
 
❖ Os fármacos coloridos de laranja no quadro – fenamatos, derivados pirazolônicos e derivados do para-
aminofenol – têm forte atividade analgésica e antipirética, mas tem baixa ação anti-inflamatória! Vamos 
detalhar um pouco cada um deles... 
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• O ácido mefenâmico (usado em cólicas), a dipirona e o paracetamol são analgésico não-narcóticos (não 
induzem sono); 
1. Derivados da Pirazolona: 
• Dipirona, Fenilbutazona, Oxifenilbutazona, Feprazona, etc; 
• ↓ atividade anti-inflamatória; 
• Efeitos adversos: agranulocitose e anemia aplástica (produção de hemácias defeituosas). 
2. Fenamatos: 
• Ácido mefenâmico (usado em cólicas) e ácido meclofenâmico; 
• ↑ Atividade analgésica; 
• Além de inibir a formação de PG’s pela inibição da COX, antagonizam receptores de PG’s (causa do efeito 
fortemente analgésico); 
3. Paracetamol: 
• Inibe a síntese de PG’s no SNC – razão das ↑ propriedades antipiréticas e analgésicas; 
• Menor efeito sobre a COX de tecidos periféricos – razão da ↓ atividade anti-inflamatória; 
• Por causa dessa menor ação periférica, também não altera a função plaquetária e o tempo de coagulação; 
• Efeitos adversos... (relacionados ao metabolismo): HEPATOTOXICIDADE 
Em circunstâncias normais, o paracetamol é conjugado no fígado formando glicuronídeo ou sulfatos 
– metabólitos inativos. Uma parte é hidroxilada para formar N-acetilbenzoiminoquinona - metabólito 
altamente reativo e potencialmente perigoso que reage com os grupos sulfidrila. Em dosagens normais de 
paracetamol, a N-acetilbenzoiminoquinona reage com a glutationa, formando uma substância não tóxica. 
Em altas dosagens de paracetamol, a glutationa disponível no fígado se esgota, e a N-
acetilbenzoiminoquinone reage com as proteínas hepáticas formando ligações covalentes. Pode ocorrer 
necrose hepática, uma condição muito grave e potencialmente fatal. Também pode ocorrer necrose 
tubular renal. 
• “Antídoto do paracetamol”: administração do antioxidante N-acetilcisteína que contém grupos sulfidrila 
aos quais o metabólito tóxico pode ligar-se pode salvar a vida do paciente quando realizada dentro de 10 
horas da dosagem excessiva. 
• OBS: há a hipótese de que há uma isoforma COX-3 especialmente no SNC, e que o paracetamol, dipirona, 
e etc teriam efeito nela! Por isso o baixo efeito anti-inflamatório periférico e a ausênciade grandes efeitos 
adversos gástricos e plaquetarios. Essa hipótese carece de estudos. Estudos mais antigos consideram que 
o paracetamol é um inibidor discretamente seletivo da COX-2. 
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 
Significa que têm ligação preferencial pela COX-2; 
1. Nimesulida 
• Boa atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética; 
• Inibidor preferencial da COX-2: afinidade para a COX-2 é 5 a 16 vezes superior relativamente à COX-1, 
enquanto a afinidade dos inibidores altamente seletivos é de 400-800 vezes superior; 
• Incidência muito baixa de efeitos colaterais adversos, sobretudo no TGI; 
• Em estudos de toxicidade de dose repetida, apresentou toxicidade hepática, renal e gastrointestinal; 
2. Oxicans (é um grupo) 
• Meloxicam e Piroxicam; 
• Meloxicam apresenta uma seletivade para inibição da COX-2 em comparação com a COX-1 de 10 vezes; 
• Por isso, apresenta menos efeitos colaterais em relação aos não-seletivos da COX; 
• OBS: a professora incluiu no slide o grupo de oxicans como seletivos para a COX-2, mas o Piroxicam é NÃO-
SELETIVO. 
INIBIDORES ALTAMENTE SELETIVOS DA COX-2 (COXIBES) 
• Afinidade pela COX-2 é de 400 a 800 vezes maior do que pela COX-1; 
• Celecoxibe e Etoricoxibe; 
• As recomendações atuais restringem o uso dos coxibes a pacientes para os quais o tratamento com AINEs 
convencionais traria uma probabilidade alta de efeitos adversos gastrintestinais sérios. Entretanto, os 
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distúrbios gastrintestinais ainda podem ocorrer pois a COX-2 está envolvida no fechamento de úlceras 
preexistentes. 
• Prescritos sob análise de risco cardiovascular! Algumas pessoas apresentam problemas 
cardiovasculares... 
É preciso lembrar que também há COX-2 constitutiva. Um dos locais onde essa COX-2 está presente é nos rins, 
modulando funções hemodinâmicas e excretoras. As PG’s renais são sobretudo vasodilatadoras e natriuréticas. A 
biossíntese de prostaglandinas é baixa em condições basais. No entanto, quando são liberados vasoconstritores (p. 
ex., angiotensina II, norepinefrina), a PGE2 e a PGI2, modulam seus efeitos sobre o rim, causando vasodilatação 
compensatória. Os AINEs aumentam a pressão arterial nos pacientes tratados de hipertensão por comprometerem a 
vasodilatação mediada por PG’s e a eliminação de sal (exacerbam a retenção de sal e água). A explicação mais plausível 
é que a hipertensão advém da inibição da COX-2 na região da mácula densa renal secretora de renina. 
COMENTÁRIOS ADICIONAIS SOBRE FARMACOCINÉTICA, EFEITOS COLATERAIS E EFICÁCIA 
• Em geral, os fármacos aqui trabalhados têm boa absorção via oral, pois são ácidos orgânicos fracos; 
• Em relação à distribuição: se ligam à albumina, mas a % de ligação é bem variável entre os AINEs; o tempo 
de meia-vida reflete justamente essa maior ou menor % de ligação; 
• IMPORTANTE: em termos de eficácia (efeitos produzidos), os medicamentos (nimesulida, meloxicam, 
celecoxibe, refecoxibe, etc...) não têm diferença em relação ao AAS. A diferença está relacionada sobretudo 
ao tempo de meia-vida, potência, efeitos adversos, etc! (ex. é preciso doses altas de AAS para fazer efeito 
equivalente ao de fármacos mais modernos, como o celecoxibe). 
• Alguns autores relacionam o uso de AINEs ao aumento de reações anafiláticas. Isso pode que estar relacionado 
ao fato de que a inibição da COX aumenta a disponibilidade de substrato para a LOX produzir leucotrienos 
(relacionados à reação anafilática e broncoconstrição); 
• Pode haver inibição da motilidade uterina. Por isso, nas mulheres pré-parto, usa-se dipirona e paracetamol, 
tendo em vista o fato de que eles têm menos efeitos periféricos (hipótese da COX-3).