Anemia Falciforme: Causas e Tratamento

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Atenção I ntegral a Saúde da Criança Mayra Cleres de Souza, UFR
Anemias
Anemia é, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a condição na qual a concentração sanguínea de hemoglobina se encontra abaixo dos valores esperados (inferior a -2DP), tornando-se insuficiente para atender as necessidades fisiológicas exigidas de acordo com idade, sexo, gestação e altitude. 
De origem multifatorial, pode ser ocasionada pela deficiência de ferro e/ ou diversos outros micronutrientes, por perdas sanguíneas, processos infecciosos e patológicos concomitantes, uso de medicações específicas que impeçam ou prejudiquem a absorção do ferro. A principal causa de anemia é a deficiência de ferro, estando associada a mais de 60% dos casos em todo o mundo. 
Doença falciforme
Fisiopatologia
A hemoglobina S (HbS) resulta de uma única mudança em pares de bases, timina por adenina, no sexto códon do gene da β-globina. Essa mudança codifica valina em vez de glutamina na posição 6 da molécula de β-globina. A anemia falciforme (HbSS), a HbSS homozigota, ocorre quando ambos os alelos da β-globina apresentam a mutação falciforme (βs). A doença falciforme inclui não somente os pacientes com anemia falciforme, mas também os heterozigotos compostos em que um alelo da β-globina apresenta a mutação falciforme e o segundo alelo da β-globina apresenta uma mutação genética diferente da mutação falciforme, como HbC, β-talassemia, HbD e HBOArab. Na anemia falciforme, os níveis de HbS estão geralmente aumentados, chegando a 90% da hemoglobina total; na doença falciforme, a HbS compõe mais de 50% da hemoglobina total.
A presença de HbS resulta em alterações estruturais no tetrâmero da hemoglobina que fazem com que, no estado desoxigenado, as moléculas de HbS interajam umas com as outras formando polímeros rígidos que dão aos eritrócitos a sua forma característica de “foice”. O pulmão é o único órgão capaz de inverter os polímeros, e qualquer doença do pulmão pode comprometer o grau de reversibilidade.
Diagnóstico e epidemiologia
Os procedimentos mais usados para o diagnóstico de recém-nascidos incluem a focalização isoelétrica e a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Recomenda-se a realização de uma etapa confirmatória na qual todos os pacientes que inicialmente apresentaram resultados anormais sejam testados novamente durante a primeira consulta médica e após completarem 6 meses de idade para que o fenótipo final da hemoglobina seja determinado. Além disso, recomenda-se obter o hemograma completo e determinar o fenótipo de hemoglobina de ambos os progenitores para confirmar o diagnóstico e oferecer uma oportunidade de aconselhamento genético.
Nos programas de rastreamento de recém-nascidos, a hemoglobina em maior quantidade é relatada primeiro e seguida pelas outras hemoglobinas em ordem decrescente de quantidade.
Manifestações clínicas e tratamento da anemia falciforme (hbss)
Febre e bacteremia
A febre em uma criança com anemia falciforme constitui uma emergência médica, necessitando de avaliação médica imediata e administração de antibióticos por causa do aumento do risco de infecção bacteriana e da elevada taxa de mortalidade subsequente. Logo aos 6 meses de idade, lactentes com anemia falciforme desenvolvem uma função imunológica anormal em decorrência do infarto do baço. Por volta de 5 anos de idade, a maioria das crianças com anemia falciforme apresenta asplenia funcional completa. Independentemente da idade, todos os pacientes com anemia falciforme têm risco aumentado de infecção e morte por bactérias, particularmente por organismos encapsulados como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b e Neisseria meningitidis.
Várias estratégias clínicas foram desenvolvidas para conduzir o tratamento de crianças com anemia falciforme que apresentam febre. Essas estratégias variam desde a internação hospitalar para a administração de um tratamento antimicrobiano por via intravenosa (IV) até a administração de uma cefalosporina de terceira geração no serviço de emergência ou ambulatório para pacientes sem fatores de risco estabelecidos para uma bacteremia oculta (sem foco identificável). 
O tratamento ambulatorial de febre sem uma causa definida deve ser considerado em crianças com baixo risco de bacteremia e após a administração intravenosa de ceftriaxona ou de outra cefalosporina. É importante manter as crianças com anemia falciforme tratadas com ceftriaxona em observação após a administração de antibióticos, porque elas podem desenvolver uma hemólise imunológica grave, rápida e com risco de vida.
Crise aplásica
O parvovírus humano B19 representa uma ameaça única para pacientes com anemia falciforme, porque as infecções provocam uma aplasia de eritrócitos, que é temporária e limita a produção de reticulócitos, causando uma anemia profunda. Qualquer criança com anemia aguda de uma crise aplástica é tratada de maneira tradicional, recorrendo à transfusão de eritrócitos quando o paciente se torna hemodinamicamente sintomático ou tem uma doença concomitante, como a síndrome torácica aguda (STA). Além disso, a infecção aguda pelo parvovírus B19 está associada a dor, sequestro esplênico, STA, glomerulonefrite e acidente vascular encefálico.
Sequestro esplênico
É uma complicação potencialmente fatal que ocorre principalmente em lactentes e crianças jovens com anemia falciforme.
O sequestro esplênico está associado a um rápido aumento do baço, que provoca dores no lado esquerdo do abdome e uma redução nos níveis de hemoglobina de, pelo menos, 2 g/dL em relação ao nível basal do paciente. O sequestro pode levar a sinais de hipovolemia, dada a retenção do eritrócitos no baço; uma anemia profunda com queda da hemoglobina total abaixo de 3 g/dL foi reportada. Uma reticulocitose e uma redução na contagem de plaquetas também podem estar presentes. O sequestro pode ser desencadeado por febre, e infecções bacterianas ou virais. 
O tratamento inclui a intervenção precoce e a manutenção da estabilidade hemodinâmica utilizando fluidos isotônicos ou transfusão de concentrado de eritrócitos.
Envolvimento hepático e da vesícula biliar
Dor falciforme
A dactilite, referida como síndrome mão-pé, é muitas vezes a primeira manifestação de dor em lactentes e crianças jovens com anemia falciforme, ocorrendo em 50% das crianças por volta do segundo ano de vida. 
A dactilite se manifesta muitas vezes por meio de um edema simétrico ou unilateral das mãos e/ou dos pés. A dactilite unilateral pode ser confundida com osteomielite, por isso é importante realizar uma avaliação cuidadosa para distinguir entre as duas doenças, já que os tratamentos diferem significativamente.
A dactilite requer um tratamento paliativo com medicamentos para a dor, como hidrocodona, enquanto a osteomielite requer pelo menos de 4 a 6 semanas de antibióticos IV. 
A característica clínica e cardeal da anemia falciforme é a dor aguda vaso-oclusiva. A dor falciforme aguda é caracterizada como um desconforto constante que pode ocorrer em qualquer parte do corpo, mas que é mais frequente no tórax, no abdome ou nas extremidades. Esses episódios dolorosos são muitas vezes abruptos e causam a interrupção das atividades diárias e angústia para as crianças e seus cuidadores. Pacientes com anemia falciforme têm aproximadamente um episódio doloroso por ano que requer acompanhamento médico.
A etiologia exata da dor é desconhecida, mas a patogênese se inicia quando o fluxo sanguíneo da microvasculatura é interrompido por células falciformes, provocando a isquemia de tecido. A dor falciforme aguda pode ser precipitada por estresse físico, infecção, desidratação, hipóxia, acidose local ou sistêmica, exposição ao frio e natação por períodos prolongados. O tratamento específico da dor varia muito, mas geralmente inclui o uso de acetaminofeno ou de um agente anti-inflamatório não esteroide no início da dor, seguido por aumento e combinação de analgésicos com hidrocodona, por exemplo, ou uso de um opioide oral de açãoprolongada ou curta como agente único.
Alguns pacientes precisam de hospitalização para a administração de morfina ou de derivados de morfina por via intravenosa. A maioria dos episódios dolorosos de pacientes com anemia falciforme é tratada em casa, com estratégias de conforto como cobertores de aquecimento, técnicas de relaxamento, massagem e medicação para a dor oral.
O tratamento de transfusão de concentrado de eritrócitos durante um episódio doloroso não diminui a intensidade ou a duração do episódio doloroso, porque a necrose tecidual ocorre bem antes da administração da transfusão. 
A hidratação por via intravenosa não alivia ou impede a dor, mas é apropriada quando o paciente está desidratado ou incapacitado de ingerir líquidos por causa de uma dor grave.
A dor óssea (infarto do osso ou da medula óssea) com ou sem febre deve ser diferenciada da osteomielite. A diferenciação entre osteonecrose, crise vaso-oclusiva e osteomielite é muitas vezes difícil; a maioria dos pacientes com osteomielite tem febre e dores mais prolongadas, edema da área acometida, menos locais de dor ou apenas um local de dor e sensibilidade, contagens mais elevadas de leucócitos e níveis de proteína C-reativa elevados. Hemoculturas, quando positivas, são úteis.
Necrose avascular
É fonte de dor aguda e crônica. Na maioria das vezes, a cabeça do fêmur é acometida. Infelizmente, a NAV do quadril pode levar a claudicação e discrepâncias no comprimento da perna. Outros locais afetados incluem a cabeça do úmero e a mandíbula. 
A conduta inicial pode incluir o encaminhamento a um fisioterapeuta para a abordagem de estratégias que aumentem a força e diminuam as atividades diárias que envolvem o carregamento de peso, que podem agravar a dor associada à NAV. O uso de opioides é feito em muitos casos, mas geralmente isso pode ser reduzido após a diminuição da dor aguda. A transfusão de eritrócitos regulares não demonstrou ser eficaz para diminuir a dor aguda e crônica associada à NAV.
Priapismo
O priapismo é definido como uma ereção dolorosa e indesejada do pênis que geralmente acomete homens com anemia falciforme. O primeiro episódio de priapismo ocorre, em média, aos 15 anos de idade, mas já foi relatado em crianças de 3 anos de idade. A probabilidade de um paciente apresentar priapismo é de aproximadamente 90% aos 20 anos de idade.
O priapismo ocorre em dois padrões: prolongado, com mais de 4 horas de duração, ou intermitente, com episódios breves que resolvem espontaneamente, mas podem ocorrer em blocos e anunciar um evento prolongado. Na doença falciforme, o priapismo representa um estado de baixo fluxo causado pela estase venosa decorrente do afoiçamento de eritrócitos no corpo cavernoso. Episódios prolongados e recorrentes de priapismo estão associados à impotência.
O tratamento ideal para o priapismo agudo é desconhecido. Na fase aguda, tratamentos de suporte, como banho quente, exercício aeróbico curto ou medicação para a dor, são utilizados com frequência por pacientes em casa. Episódios prolongados com duração acima de 4 horas devem ser tratados com aspiração do sangue do corpo cavernoso, seguida de irrigação com epinefrina diluída para produzir uma redução da tumescência imediata e sustentada do pênis.
Complicações neurológicas
São variadas e complexas, indo desde acidente vascular encefálico isquêmico agudo com déficit neurológico focal até anormalidades clinicamente silenciosas encontradas em imagens radiológicas. 
Ultrassonografia doppler transcraniana
Crianças com anemia falciforme que apresentam uma elevada média máxima por média de tempo (TAMM) da velocidade do fluxo sanguíneo superior a 200 cm/s têm maior risco de um evento cerebrovascular. Uma TAMM abaixo de 200 cm/s, mas igual ou superior a 180 cm/s, representa um limiar condicional. A repetição da medição deve ser feita dentro de alguns meses. 
A abordagem primária para a prevenção de um acidente vascular encefálico evidente recorrente é o tratamento de transfusão sanguínea, que visa manter a concentração máxima HbS abaixo de 30%. Apesar do tratamento de transfusão crônica de troca de concentrado de eritrócitos, cerca de 20% dos pacientes terão um segundo acidente vascular encefálico, e 30% desse grupo terão um terceiro derrame.
Complicações pulmonares
A STA (síndrome torácia aguda), é definida como uma nova radiodensidade na radiografia do tórax somada a quaisquer dois dos seguintes sinais e sintomas: febre, desconforto respiratório, hipóxia, tosse ou dor no peito. Mesmo na ausência de sintomas respiratórios, todos os pacientes com febre devem ser submetidos a uma radiografia do tórax para identificar o desenvolvimento de STA, visto que o exame clínico de maneira isolada é insuficiente para identificar pacientes com uma nova densidade radiográfica, e a detecção precoce de STA altera a conduta no tratamento clínico.
Os achados radiográficos são variáveis na STA, mas podem incluir o envolvimento de um único lobo, predominantemente do lobo inferior esquerdo; de vários lobos, na maioria das vezes de ambos os lobos inferiores; e efusões pleurais, tanto unilaterais quanto bilaterais.
A maioria dos pacientes com STA não tem uma única causa identificável. A infecção é a etiologia mais conhecida, mas apenas 30% dos episódios de STA têm escarro ou cultura broncoalveolar positiva, sendo os patógenos mais comuns S. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia sp. O evento mais frequente anterior à STA é um episódio doloroso que requer tratamento com opioides sistêmicos. Êmbolos gordurosos, decorrentes da medula óssea infartada, também foram sugeridos como causa da STA, podendo ser fatais se grandes quantidades forem liberadas para os pulmões.
Doença renal e enurese
Sete nefropatias relacionadas com a doença falciforme foram identificadas:
· hematúria macroscópica;
· necrose papilar;
· síndrome nefrótica;
· infarto renal;
· hipostenúria;
· pielonefrite;
· carcinoma medular renal.
Como esperado, a apresentação desses quadros clínicos é variada, mas pode incluir hematúria, proteinúria, insuficiência renal, defeitos de concentração ou hipertensão. 
Complicações cognitivas e psicológicas
Crianças e adolescentes com anemia falciforme também apresentam pior qualidade de vida, medida em avaliações padronizadas, em comparação com seus irmãos e crianças com outras doenças crônicas. Além disso, crianças com doença falciforme têm maior risco de dificuldade na escola, e a taxa de conclusão do ensino médio é de 20%. 
Outras complicações
Retinopatia falciforme, atraso no início da puberdade e úlceras da perna. O tratamento ideal para cada uma dessas clínicas não foi determinado e um tratamento individual requer avaliação de um especialista nessa doença específica, um hematologista e um médico de atenção primária.
Considerações terapêuticas
Hidroxiureia
Um agente mielossupressor, é o único medicamento comprovadamente eficaz na redução da frequência de episódios dolorosos. A hidroxiureia pode ser indicada em outras complicações relacionadas com a doença falciforme, especialmente em pacientes que não conseguem tolerar outros tratamentos.
A toxicidade em longo prazo associada ao início da hidroxiureia em crianças muito jovens ainda não foi estabelecida. No entanto, todas as evidências dos dados sugerem que os benefícios superam os riscos em vários graus. Por esses motivos, as crianças com menos 2 anos de idade que recebem hidroxiureia precisam de pais bem informados e cuidados médicos por hematologistas pediátricos ou, pelo menos, de serem assistidas por um médico com experiência em medicamentos imunossupressores. 
Transplante de células-tronco hematopoiéticas
O único meio de curar a anemia falciforme é o transplante de células-tronco hematopoiéticas compatíveis com antígenos leucocitários humanos (HLA), obtidas de um irmão ou de um doador não aparentado. As indicações mais comuns para o transplante são STA recorrente, acidente vascular encefálico e anormalidade no DTC.
Transfusões de eritrócitos
São muito utilizadas em crianças com anemia falciforme, tanto no tratamento de complicaçõesagudas como STA, crise aplástica, sequestro esplênico e acidente vascular encefálico agudo, quanto em cirurgias para evitar complicações como STA e acidente vascular encefálico em pacientes com achados anormais no DTC ou na RM (acidente vascular encefálico silencioso). 
Três métodos de tratamento de transfusão sanguínea são utilizados para o tratamento de complicações agudas e crônicas associadas à anemia falciforme: eritrocitaférese automatizada, transfusão de troca manual (flebotomia de uma quantidade definida de eritrócitos do paciente, seguida da rápida administração de um concentrado de eritrócitos doados) e transfusão simples. 
O preparo de crianças com doença falciforme para a cirurgia requer um esforço coordenado entre o hematologista, o cirurgião e o prestador de cuidados primários. A STA e a dor são as duas complicações pós-operatórias mais comuns, sendo a primeira um fator de risco significativo para a morte pós-operatória. 
Armazenamento excessivo de ferro nos tecidos
O efeito tóxico primário do tratamento de transfusão de eritrócitos está relacionado com o armazenamento excessivo de ferro nos tecidos, que pode causar danos em órgãos e morte prematura. O armazenamento excessivo de ferro ocorre após a transfusão de 100 mL/kg de eritrócitos ou aproximadamente dez transfusões. 
O tratamento primário do armazenamento excessivo de ferro nos tecidos resultante da transfusão de eritrócitos envolve a quelação do ferro por meio de tratamento medicamentoso. 
Orientação prévia
Palpação do baço;
Penicilina profilática;
Imunizações;
Ultrassonografia Doppler transcraniana;
Hidroxiureia;
Tratamento da transfusão sanguínea regular;
Complicações pulmonares e asma;
Retinopatia;
Complicações renais;
Ecocardiograma. 
Traço falciforme (hemoglobina AS)
É identificado pela primeira vez na maioria das crianças durante o rastreamento realizado ao nascimento. A comunicação do indivíduo acometido, dos familiares e dos prestadores de saúde sobre a situação do traço falciforme da infância até o início da idade adulta é muitas vezes inconsistente, sendo que muitos adultos jovens não têm conhecimento sobre o seu estado de traço falciforme. 
A expectativa de vida de pessoas com traço falciforme é normal, e complicações graves são extremamente raras. Os resultados do hemograma completo encontram-se dentro dos intervalos normais.
 A análise da hemoglobina tem valor diagnóstico, revelando uma predominância de HbA, normalmente superior a 50%, e HbS inferior a 50%. As complicações raras do traço falciforme estão associadas à morte súbita durante exercício físico rigoroso, infarto esplênico em altitudes elevadas, hematúria, hipostenúria, trombose venosa profunda e suscetibilidade a lesão ocular com formação de hifema. O carcinoma medular do rim também está associado ao traço falciforme e ocorre predominantemente em adultos jovens e crianças. 
As crianças com traço falciforme não exigem limitação das atividades físicas. A morte súbita durante o exercício físico em condições extremas em pessoas com traço falciforme está provavelmente associada a um segundo fator genético e/ou a fatores ambientais, e não à presença do próprio traço falciforme. 
Deficiência de ácido fólico
Consiste em ácido pteroico conjugado ao ácido glutâmico. Para formar compostos funcionais, os folatos devem ser reduzidos a tetraidrofolatos em um processo catalisado pela enzima diidrofolato redutase. Como tal, eles são essenciais para a replicação do DNA e a proliferação celular. À semelhança de outros mamíferos, os seres humanos não podem sintetizar folato e dependem de fontes alimentares, incluindo vegetais verdes, frutos e órgãos de animais (fígado, rins). 
Os folatos viajam na corrente sanguínea e são absorvidos por células principalmente na forma de metiltetraidrofolato não conjugado, que é posteriormente reconjugado (poliglutamilado) na célula. 
Etiologia
A deficiência de ácido fólico pode ocorrer como consequência da ingestão inadequada de folato, redução da absorção de folato ou distúrbios congênitos e adquiridos do metabolismo ou do transporte de folato.
Ingestão inadequada de folato
A suplementação de folato é recomendada desde o início da gravidez para prevenir defeitos do tubo neural e para atender às necessidades do feto em desenvolvimento. Felizmente, mães com deficiência de folato geralmente não têm bebês com deficiência clínica de folato porque há transferência seletiva de ácido fólico para o feto através de receptores placentários de folato.
O crescimento rápido após o nascimento aumenta as demandas de ácido fólico, e bebês prematuros ou doentes e aqueles com certos distúrbios hemolíticos terão elevadas necessidades de folato. O leite humano, as fórmulas infantis e o leite de vaca pasteurizado fornecem quantidades adequadas de ácido fólico. A desnutrição é a causa mais comum de deficiência de folato em crianças mais velhas, e aquelas com hemoglobinopatias, infecções e/ou má absorção estão em maior risco. Como os estoques corporais de folato são limitados, a deficiência pode se desenvolver rapidamente em indivíduos malnutridos. Com uma dieta livre de ácido fólico, a anemia megaloblástica ocorrerá em 2 a 3 meses.
Absorção diminuída de folato 
A má absorção causada por estados de diarreia crônica ou doença inflamatória difusa pode levar à deficiência de folato. Em ambas as situações, alguma deficiência na absorção de folato pode ocorrer em virtude da atividade prejudicada da folato conjugase. A diarreia crônica também interfere na circulação êntero-hepática do folato e, assim, aumentando as perdas de folato devido à rápida passagem pelo intestino. 
Determinados fármacos anticonvulsivantes (fenitoína, primidona, fenobarbital) podem prejudicar a absorção do ácido fólico, e muitos pacientes tratados com esses fármacos apresentam baixos níveis séricos da vitamina. A anemia megaloblástica evidente é rara e responde rapidamente à terapia com ácido fólico, mesmo quando a administração do fármaco ofensor é continuada. O abuso de álcool também está associado à má absorção de folato.
Anormalidades congênitas no metabolismo e transporte de folato 
Erros inatos do metabolismo ou transporte de folato são raros, mas podem ser fatais. Aqueles associados à anemia megaloblástica incluem má absorção de folato hereditária e certas deficiências enzimáticas extremamente incomuns. 
A má absorção hereditária de folato (MAHF) é um distúrbio autossômico recessivo que está associado a várias mutações de perda de função no gene SLC46A1 que codifica o transportador de folato acoplado à proteína. A MAHF está associada a uma incapacidade de absorver o ácido fólico, 5-tetraidrofolato, 5-metiltetraidrofolato ou 5-formiltetraidrofolato (ácido folínico). Pode se tornar aparente aos 2-6 meses de idade com anemia megaloblástica e outras deficiências, incluindo infecções e diarreia. Anormalidades neurológicas no sistema nervoso central, atribuíveis à deficiência de folato, incluem convulsões, atraso de desenvolvimento e retardo mental. O transporte de folato é prejudicado tanto no intestino quanto no plexo coroide do cérebro. Os níveis de folato no soro e no líquido cefalorraquidiano (LCR) são muito baixos, com uma perda da proporção normal de folato de 3:1 no LCR para o soro. O tratamento, especificamente no contexto da MAHF, geralmente envolve folato por via parenteral, embora a administração oral tenha sido útil em alguns casos. Folatos reduzidos são mais eficazes do que o ácido fólico.
A deficiência funcional de metionina sintase pode resultar de mutações que afetam a função da metionina sintase redutase ou metionina sintase. Esses distúrbios são autossômicos recessivos e são caracterizados não apenas por anemia megaloblástica, mas também por atrofia cerebral, nistagmo, cegueira e tônus muscular alterado. Ambas respondem à hidroxicobalamina mais betaína com sucesso clínico variável. 
Anormalidades induzidas por drogas no metabolismo do folato 
Um número de drogas tem atividade antifólica como principal efeito farmacológico e produz regularmente anemia megaloblástica. O metotrexatoliga-se ao diidrofolato redutase e evita a formação de tetraidrofolato, que é a forma ativa do ácido fólico. A pirimetamina, utilizada na terapia da toxoplasmose, e a trimetoprima, utilizada para o tratamento de várias infecções, pode induzir a deficiência de ácido fólico e, ocasionalmente, a anemia megaloblástica. A terapia com ácido folínico (5-formiltetraidrofolato) geralmente é benéfica.
Manifestações clínicas
Além das características clínicas associadas à anemia, lactentes e crianças com deficiência de folato podem manifestar irritabilidade, diarreia crônica, e/ou ganho de peso insatisfatório. Hemorragias por trombocitopenia podem ocorrer em casos avançados. A má absorção congênita de folato e outras etiologias raras de deficiência de folato podem, ainda, estar associadas à hipogamaglobulinemia, infecções graves, insuficiência de crescimento, anormalidades neurológicas e atrasos cognitivos.
Achados laboratoriais
A anemia é macrocítica (volume corpuscular médio >100 fL). Variações na forma e no tamanho das hemácias ou eritrócitos são comuns. A contagem de reticulócitos é baixa, e hemácias nucleadas com morfologia megaloblástica são frequentemente visualizadas no sangue periférico. Neutropenia e trombocitopenia podem estar presentes, particularmente em pacientes com deficiências graves e de longa duração. Os neutrófilos são grandes, alguns com hipersegmentação nuclear. A medula óssea é hipercelular devido à hiperplasia eritroide, e alterações megaloblásticas são proeminentes. Formas neutrofílicas grandes, anormais (metamielócitos gigantes) com vacuolização citoplasmática também são observadas. 
Níveis normais de ácido fólico no soro são de 5-20 ng/mL; com a deficiência, os níveis ficam menores do que 3 ng/mL. Os níveis eritrocitários de folato são os melhores indicadores de deficiência crônica.
Tratamento
Quando o diagnóstico da deficiência de folato é estabelecido, o ácido fólico pode ser administrado por via oral ou parenteral a uma dose de 0,5-1,0 mg/dia. Se o diagnóstico específico for duvidoso, doses menores (0,1 mg/dia) podem ser utilizadas durante uma semana como um teste diagnóstico, pois uma resposta hematológica pode ser esperada dentro de 72 horas. Doses de folato maiores do que 0,1 mg podem corrigir a anemia por deficiência de vitamina B12, mas podem agravar quaisquer anormalidades neurológicas associadas.
Deficiência de vitamina B12
A cobalamina é sintetizada exclusivamente por micro-organismos e os seres humanos devem confiar em fontes alimentares (produtos de origem animal, incluindo carnes, ovos, peixe e leite) para atender às suas necessidades. Ao contrário do que ocorre com o folato, crianças mais velhas e adultos têm estoques suficientes de vitamina B12 para 3-5 anos. Em recém-nascidos de mães com estoques baixos de vitamina B12, sinais clínicos de deficiência de cobalamina podem se tornar evidentes nos primeiros 6-18 meses de vida.
Metabolismo
Em circunstâncias normais, a cobalamina é liberada a partir de proteínas de alimentos no estômago através da digestão péptica. A cobalamina, então, liga-se à haptocorrina (HC), uma glicoproteína salivar. Esse complexo se move para o duodeno, onde a HC é digerida por proteases pancreáticas e a cobalamina é liberada. A cobalamina, em seguida, liga-se ao fator intrínseco (FI), outra glicoproteína que é produzida pelas células parietais gástricas. O complexo cobalamina-FI entra subsequentemente nas células da mucosa do íleo distal por endocitose mediada pelo receptor. Após a internalização nos enterócitos, o FI é degradado no lisossomo e a cobalamina é liberada. O transportador ABCC1 (também conhecido como MRP1) exporta cobalamina ligada à proteína de transporte transcobalamina (TC), para fora da célula. Na corrente sanguínea, a cobalamina está associada à TC (aproximadamente 20%) ou à HC. O transporte da vitamina B12 é mediado pela TC através das células após a formação de complexo com o receptor de TC, que é internalizado no lisossomo. A degradação lisossômica de TC libera cobalamina que permanece na célula, onde é adicionalmente processada. Duas proteínas de membrana distintas transportam cobalamina através da membrana lisossômica para dentro do citoplasma. Lá, cobalaminas são processadas a um intermediário comum que pode ser inserido às vias de síntese da metilcobalamina e adenosilcobalamina para atender às necessidades celulares.
Etiologia
A deficiência de vitamina B12 pode resultar da ingestão inadequada de Cbl na dieta, da falta de FI, absorção intestinal deficiente de Cbl–FI ou ausência da proteína de transporte da vitamina B12.
Ingestão inadequada de vitamina B12
A deficiência de vitamina B12 em lactentes é mais frequentemente nutricional, resultante dos baixos níveis de Cbl no leite materno de mães com deficiência de B12. A anemia megaloblástica associada com frequência aparece durante o primeiro ano de vida. A deficiência materna pode ser causada por anemia perniciosa ou distúrbios gastrointestinais, tais como a infecção por Helicobacter pylori, doença celíaca, doença de Crohn ou insuficiência pancreática. A cirurgia prévia de bypass gástrico, o tratamento com inibidores da bomba de prótons ou a ingestão inadequada a partir de uma dieta vegetariana estrita também têm sido envolvidos. 
Felizmente, como resultado do transporte placentário ativo de Cbl in utero, a maioria dos filhos de mães deficientes mantém níveis suficientes de Cbl para suporte do adequado desenvolvimento pré-natal. Esses bebês nascem com estoques baixos, cuja depleção está associada a um início gradual de manifestações clínicas.
Absorção prejudicada 
Cirurgia gástrica ou medicamentos que prejudicam a secreção de ácido gástrico podem resultar em deficiência de FI, levando à diminuição da absorção de vitamina B12. A insuficiência pancreática também pode levar à deficiência de Cbl como consequência da clivagem prejudicada e formação do complexo com FI. Pacientes com enterocolite necrosante neonatal, doença intestinal inflamatória, doença celíaca ou remoção cirúrgica do íleo terminal também podem ter a absorção de vitamina B12 prejudicada. Um supercrescimento de bactérias intestinais dentro de divertículos ou duplicações do intestino delgado pode causar deficiência de vitamina B12 pelo consumo de (ou competição pela) vitamina ou pela separação desta de seu complexo com FI. 
A deficiência hereditária do fator intrínseco (DHFI) é uma doença autossômica recessiva rara causada por uma variedade de mutações no gene do FI que produzem a falta de FI gástrico ou um FI funcionalmente anormal. Não está associada a anticorpos ou anormalidades endócrinas. 
Os sintomas tornam-se proeminentes em tenra idade (6-24 meses), de acordo com o esgotamento dos estoques de vitamina B12 adquiridos in utero. À medida que a anemia se agrava, ocorre fraqueza, irritabilidade, anorexia e apatia. A língua torna-se lisa, vermelha e dolorosa. Manifestações neurológicas incluem ataxia, parestesias, hiporreflexia, sinais de Babinski e clônus. 
A síndrome de Imerslund-Grasbeck é uma doença pediátrica rara, hereditária recessiva resultante de uma má absorção seletiva de vitamina B12 no íleo, e consequente deficiência de vitamina B12. Geralmente torna-se clinicamente aparente nos primeiros 6 anos de vida. Além da anemia megaloblástica, o paciente também pode ter defeitos neurológicos (tais como hipotonia, atraso do desenvolvimento, atrofia cerebral, distúrbios do movimento e demência) e/ou proteinúria.
A anemia perniciosa clássica (gastrite autoimune) geralmente ocorre em idosos, mas pode raramente afetar crianças. Esse distúrbio (anemia perniciosa juvenil) em geral apresenta-se durante a adolescência. Nesses casos, a doença está associada a vários anticorpos detectáveis, incluindo aqueles contra o FI e a bomba de prótons, adenosina trifosfato de potássio e hidrogênio nas células parietais gástricas. Essas crianças podem ter outras anormalidades imunológicas, candidíase cutânea, hipoparatireoidismo e outras deficiências endócrinas. Pode haver atrofia da mucosa gástrica e acloridria. Vitamina B12 parenteraldeve ser administrada regularmente.
Ausência de proteína de transporte da vitamina B12
A deficiência de TC é uma causa rara de anemia megaloblástica. Uma deficiência congênita é herdada como condição autossômica recessiva resultando na falha para absorção e transporte da Vitamina B12. A maioria dos pacientes não tem TC, mas alguns apresentam formas funcionalmente defeituosas. Essa doença geralmente se manifesta nas primeiras semanas de vida. Caracteristicamente, há uma insuficiência de crescimento, diarreia, vômitos, glossite, anormalidades neurológicas e anemia megaloblástica.
Erros inatos do metabolismo da colabamina
A conversão de Cbl a metilcobalamina (MeCbl) e adenosilcobalamina (AdoCbl) envolve um número de passos, cujas anormalidades foram ligadas a diversos distúrbios alfabeticamente identificados distintos. 
Na CblE e CblG, a N5-metiltetraidrofolato-homocisteína metiltransferase defeituosa não consegue produzir MeCbl. Os pacientes apresentam-se na infância com anemia megaloblástica, vômitos e retardo mental, e verifica-se que têm homocistinúria e hiper-homocisteinemia. Eles não têm acidúria metilmalônica ou acidemia metilmalônica.
A AdoCbl e a MeCbl são afetadas pela CblC (o mais comum dos erros inatos da Cbl), CblD e CblF. Os pacientes podem se apresentar no início da infância até a adolescência. Recém-nascidos têm letargia, insuficiência do crescimento e problemas neurológicos. Pacientes mais velhos podem se apresentar com dificuldades neurológicas, demência e problemas psicológicos. A anemia megaloblástica ocorre em cerca de metade dos casos.
Manifestações clínicas
Crianças com deficiência de Cbl frequentemente apresentam manifestações inespecíficas como fraqueza, letargia, dificuldades de alimentação, insuficiência de crescimento e irritabilidade. Outros achados comuns incluem palidez, glossite, vômitos, diarreia e icterícia. Sintomas neurológicos podem incluir parestesia, déficits sensoriais, hipotonia, convulsões, atraso no desenvolvimento, regressão do desenvolvimento e alterações neuropsiquiátricas. Problemas neurológicos decorrentes da deficiência de vitamina B12 podem ocorrer na ausência de quaisquer anormalidades hematológicas.
Achados laboratoriais
As manifestações hematológicas da deficiência de cobalamina e folato são idênticas. A anemia resultante da deficiência de Cbl é macrocítica, com macro-ovalocitose proeminente das hemácias. Os neutrófilos podem ser grandes e hipersegmentados. Em casos avançados, podem ocorrer neutropenia e trombocitopenia, simulando anemia aplásica ou leucemia. Os níveis séricos de vitamina B12 estão baixos, e as concentrações séricas de ácido metilmalônico e homocisteína geralmente estão elevadas. As concentrações de ferro sérico e de ácido fólico sérico estão normais ou elevadas. A atividade da desidrogenase lática sérica está acentuadamente aumentada, um reflexo da eritropoese ineficaz. Elevações moderadas dos níveis séricos de bilirrubina (2-3 mg/dL) também podem ser encontradas.
A excreção excessiva de ácido metilmalônico na urina (quantidade normal, 0-3,5 mg/24 h) é um indicador confiável e sensível da deficiência de vitamina B12. 
Diagnóstico
Uma ampla história médica é essencial para o reconhecimento clínico de possível deficiência de Cbl. O exame físico pode revelar achados relevantes como irritabilidade, palidez ou sintomas neurológicos específicos. A deficiência de Cbl geralmente é identificada pela medida de vitamina B12 total ou ligada à TC no sangue. Embora um nível extremamente baixo muitas vezes seja diagnóstico, este pode não ser o caso, e falsos negativos e positivos são supostamente comuns quando utilizados os ensaios atualmente disponíveis. 
Embora aumentos modestos ocorram com a insuficiência renal, níveis elevados de ácido metilmalônico são outra forma bastante específica para deficiência de vitamina B12. Entretanto, é digno de nota que a homocisteína sérica também está elevada na deficiência de folato, na homocistinúria e na insuficiência renal. 
Tratamento
Os esquemas de tratamento em crianças não foram bem estudados. A causa da deficiência de vitamina B12 deve, em última análise, ditar a dose do tratamento bem como a duração da terapia.
Os ajustes de dose devem ser feitos em resposta ao estado clínico e valores laboratoriais. A exigência fisiológica para vitamina B12 é de cerca de 1-3 μg/dia. Respostas hematológicas foram observadas com doses pequenas, indicando que a administração de uma minidose pode ser utilizada como um teste terapêutico quando houver dúvida quanto ao diagnóstico de deficiência de vitamina B12 ou em circunstâncias nas quais a anemia é grave e as doses iniciais mais elevadas resultam em distúrbios metabólicos graves.
Anemia ferropriva
É a doença nutricional mais comum e difundida em todo o mundo. Estima-se que 30% da população mundial tenha anemia ferropriva, e a maior parte dela vive em países em desenvolvimento. 
É necessário absorver cerca de 1 mg por dia para manter o balanço positivo de ferro na infância. Como geralmente menos de 10% do ferro da dieta é absorvido, uma ingestão alimentar de 8-10 mg de ferro por dia é necessária para manter os níveis de ferro. 
Etiologia
A maior parte do ferro em recém-nascidos está na hemoglobina circulante. Como a concentração relativamente elevada de hemoglobina do recém-nascido cai durante os primeiros 2-3 meses de vida, uma quantidade considerável de ferro é reciclada. Essas reservas de ferro são normalmente suficientes para a formação do sangue nos primeiros 6-9 meses de vida de crianças nascidas a termo. As reservas são esgotadas mais cedo em bebês com baixo peso ao nascer ou lactentes com perda de sangue perinatal porque seus estoques de ferro são menores. O clampeamento retardado (em 1-3 minutos) do cordão umbilical pode melhorar os níveis de ferro e reduzir o risco de deficiência de ferro, enquanto o clampeamento precoce (em menos de 30 segundos) coloca a criança em risco de deficiência de ferro. 
Em bebês nascidos a termo, a anemia causada exclusivamente pela quantidade de ferro inadequado na dieta geralmente ocorre aos 9-24 meses de idade e é relativamente incomum depois disso. O padrão dietético habitual observado em bebês e crianças com anemia ferropriva na alimentação nos países desenvolvidos é o consumo excessivo de leite de vaca (baixo teor de ferro, perda de sangue por colite pela proteína do leite) em uma criança que geralmente apresenta sobrepeso. Mundialmente, a subnutrição geralmente é responsável pela deficiência de ferro. 
A anemia crônica por deficiência de ferro a partir de sangramento oculto pode ser causada por uma lesão do trato gastrointestinal (GI), como úlcera péptica, divertículo de Meckel, pólipo, hemangioma ou doença intestinal inflamatória. 
Aproximadamente 2% das meninas adolescentes têm anemia ferropriva, em grande parte como resultado do seu estirão de crescimento na adolescência e da perda de sangue menstrual. O maior risco de anemia ferropriva (> 30%) está entre as adolescentes que estão ou estiveram grávidas.
Manifestações clínicas
A maioria das crianças com deficiência de ferro é assintomática e elas são identificadas por triagem laboratorial recomendada aos 12 meses de idade, ou mais cedo se em alto risco. A palidez é o sinal clínico mais importante de deficiência de ferro, mas geralmente não é visível até que a hemoglobina caia para 7-8 g/dL. É mais facilmente observada como palidez nas palmas das mãos, nos vincos palmares, nas unhas ou na conjuntiva. Na deficiência de ferro leve a moderada (ou seja, níveis de hemoglobina de 6-10 g/dL), mecanismos compensatórios, incluindo aumento dos níveis de 2,3–difosfoglicerato e um deslocamento da curva de dissociação do oxigênio, podem ser tão eficientes que poucos sintomas de anemia, além da leve irritabilidade, são notados. Quando o nível de hemoglobina cai para <5 g/dL, desenvolve-se irritabilidade, anorexia e letargia, e murmúrios do fluxo sistólico são frequentemente ouvidos. Como a hemoglobina continua a cair, pode ocorrer taquicardia e insuficiência cardíaca de alto débito.
Tantoa deficiência de ferro quanto a anemia ferropriva estão associadas à função neurocognitiva prejudicada na infância. Há também uma associação de anemia ferropriva e, mais tarde, defeitos cognitivos, possivelmente irreversíveis.
Outras consequências não hematológicas da deficiência de ferro incluem pica (do latim pega) ou alotriofagia, o desejo de ingerir substâncias não nutritivas, e pagofagia, o desejo de ingerir gelo. A pica pode resultar na ingestão de substâncias contendo chumbo e resultar concomitantemente no saturnismo. 
As principais consequências da deficiência de ferro são:
· Comprometimento do sistema imune, com aumento da predisposição a infecções;
· Aumento do risco de doenças e mortalidade perinatal para mães e recém-nascidos;
· Aumento da mortalidade materna e infantil;
· Redução da função cognitiva, do crescimento e desenvolvimento neuropsicomotor de crianças com repercussões em outros ciclos vitais;
· Diminuição da capacidade de aprendizagem em crianças escolares e menor produtividade em adultos.
Achados laboratoriais
Em primeiro lugar, as reservas de ferro do tecido estão esgotadas. Essa depleção é refletida pela diminuição da ferritina sérica, uma proteína de armazenamento de ferro, que fornece uma estimativa das reservas de ferro do corpo, na ausência de doença inflamatória. Em seguida, os níveis séricos de ferro diminuem, a capacidade de ligação de ferro do soro (transferrina sérica) aumenta e a saturação da transferrina cai abaixo do normal. À medida que diminuem os estoques de ferro, o ferro se torna indisponível para o complexo com a protoporfirina para formar heme. Protoporfirinas eritrocitárias livres se acumulam, e a síntese de hemoglobina é prejudicada. Neste ponto, a deficiência de ferro evolui para anemia ferropriva. Com menos hemoglobina disponível em cada célula, as hemácias tornam-se menores e com tamanhos variados. 
A porcentagem de reticulócitos pode ser normal ou moderadamente elevada, mas a contagem absoluta indica uma resposta insuficiente para o grau de anemia. O esfregaço de sangue revela hemácias microcíticas hipocrômicas com variação substancial no tamanho da célula. Hemácias elípticas (eliptocitose) ou em forma de charuto são frequentemente observadas. A detecção do aumento do receptor solúvel de transferrina e da diminuição da concentração de hemoglobina dos reticulócitos fornecerá indicadores muito úteis e precoces de deficiência de ferro, mas sua disponibilidade é mais limitada.
A contagem de leucócitos é normal, e trombocitose com frequência está presente. Ocasionalmente é observada uma trombocitopenia com a deficiência de ferro, confundindo potencialmente o diagnóstico com distúrbios da medula óssea. A presença de sangue oculto nas fezes deve ser verificada para excluir perda de sangue como a causa da deficiência de ferro.
Um diagnóstico presuntivo de anemia ferropriva é realizado com maior frequência por um hemograma demonstrando uma anemia microcítica com uma amplitude alta de distribuição de hemácias, reduzida contagem de hemácias, contagem de leucócitos normal e contagem normal ou elevada de plaquetas. Outros estudos laboratoriais, como a redução da ferritina sérica, diminuição do ferro sérico e aumento da capacidade total de ligação de ferro, geralmente não são necessários a menos que a anemia grave requeira um diagnóstico mais rápido, outros fatores clínicos complicadores estejam presentes ou a anemia não responda à terapia com ferro. Um aumento na hemoglobina ≥ 1 g/dL após um mês de terapia com ferro é geralmente o meio mais prático para estabelecer o diagnóstico. 
Um diagnóstico de deficiência de ferro na ausência de anemia é mais desafiador. A ferritina sérica é uma medida útil cujo valor é aumentado com a medida, também, da proteína C reativa para ajudar a identificar resultados falso–negativos devido à inflamação concomitante.
Diagnóstico diferencial
Prevenção
A deficiência de ferro deve ser mais bem prevenida para se evitar tanto as suas manifestações sistêmicas quanto a anemia. A amamentação deve ser incentivada, com a adição de ferro suplementar aos 4 meses de idade. Os bebês que não são amamentados só devem receber fórmula fortificada com ferro (12 mg de ferro por litro) no primeiro ano e, daí em diante, o leite de vaca deve ser limitado a <600–700 mL diariamente.
Quando tais medidas preventivas falham, a triagem de rotina ajuda a evitar o desenvolvimento de anemia grave. A triagem de rotina utilizando hemoglobina ou hematócrito é feita aos 12 meses de idade, ou mais cedo se aos 4 meses de idade a criança for avaliada como de alto risco para deficiência de ferro. Posteriormente, a triagem deve continuar se fatores de risco forem identificados.
Tratamento
A administração oral de sais ferrosos simples (mais frequentemente sulfato ferroso) proporciona uma terapia de baixo custo e eficaz. Não há nenhuma evidência de que a adição de algum metal traço, vitamina ou outra substância hematínica aumente significativamente a resposta aos sais ferrosos simples. Além do sabor desagradável de ferro, a intolerância ao ferro oral é incomum em crianças pequenas. Em contraste, as crianças mais velhas e adolescentes, algumas vezes, têm queixas gastrointestinais. 
A dose terapêutica deve ser calculada em termos de ferro elementar. Uma dose diária total de 3-6 mg/kg de ferro elementar dividido em 3 doses é adequada, com a dose mais elevada sendo utilizada em casos mais graves. A dose máxima seria de 150-200 mg de ferro elementar por dia. O sulfato ferroso contém 20% de ferro elementar por peso e idealmente é administrado entre as refeições com suco, embora esses intervalos, em geral, não sejam rigorosos com uma dose terapêutica. Preparações parenterais de ferro são utilizadas apenas quando a má absorção está presente ou quando a adesão é insatisfatória, pois a terapia oral é tão rápida, tão eficaz, muito menos dispendiosa e menos tóxica. Quando necessária, a administração parenteral de ferro-sacarose, carboximaltose férrica e complexo de gluconato férrico tem um menor risco de reações graves do que o ferro dextrano, embora apenas o último seja aprovado pela FDA para uso em crianças.
Além da terapia com ferro, em geral o aconselhamento dietético é necessário. A ingestão excessiva de leite, especialmente o leite de vaca, deve ser limitada. A deficiência de ferro em meninas adolescentes secundária à menorragia é tratada com ferro e controle menstrual com a terapia hormonal. 
A medicação com ferro deve ser continuada por 2-3 meses após os valores sanguíneos normalizarem para restabelecer as reservas de ferro. O bom acompanhamento é essencial para garantir uma resposta à terapia. Quando a anemia responde mal ou não responde de modo nenhum à terapia com ferro, existem várias considerações, incluindo outros diagnósticos diferentes da deficiência de ferro. 
No Brasil, de acordo com os protocolos estabelecidos pelo Ministério da Saúde, serão diagnosticadas com anemia as crianças entre 6 meses e 5 anos que apresentarem Hb abaixo de 11 g/dL, as entre 5 e 11 anos com Hb abaixo de 11,5 g/dL e as entre 12 e 14 anos com Hb abaixo de 12 g/dL. No caso de crianças com anemia ferropriva confirmada, o sulfato ferroso é considerado a melhor opção de tratamento com doses recomendadas de 3 a 6 mg/kg/dia de ferro elementar, dependendo da gravidade da anemia, sem ultrapassar 60 mg/dia.
Prevenção/suplementação
Dentre as políticas nacionais que visam a prevenção da anemia ferropriva em crianças, cita-se a fortificação de alimentos, adotada em consonância com a OMS e que visa abordagem sustentável e custo-efetiva para a prevenção da anemia ferropriva, a estratégia NutriSus (oferta de sachês com 15 micronutrientes em pó para acréscimo às preparações da criança na rotina escolar), e a fortificação da água potável com ferro. A política nacional de fortificação de alimentos foi recentemente atualizada pela ANVISA, prevendo atualmente a fortificação das farinhas de trigo e milho com fumarato ferroso e sulfato ferroso (de boa disponibilidade) em 4 a 9 mg para cada 100g de farinha. 
A recomendaçãovigente da Sociedade Brasileira de Pediatria orienta a suplementação profilática com dose de 1mg de ferro elementar/kg ao dia dos três aos 24 meses de idade, independentemente do regime de aleitamento. Para lactentes nascidos pré-termo ou com baixo peso (menor de 1500g), a recomendação é de suplementação com 2mg/kg/dia a partir do 30º dia até os 12 meses. Já para os prematuros com baixo peso (entre 1000g e 1500g) a recomendação de suplementação é de 3mg/kg/dia até os 12 meses; e para recém-nascidos com menos de 1000g, de 4mg/kg/dia. Após o 1º ano de vida, a suplementação em todos os casos reduz-se para a dose de 1mg/kg/dia por mais 12 meses. 
Para gestantes, a recomendação profilática é de 40mg/dia de ferro elementar para mulheres não anêmicas, 60-120mg/dia para gestantes com anemia, por mínimo de 60 dias.