FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL

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FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL
Dr. Carlos Maturana
8º termo - 2021.2
MENSTRUAÇÃO
● Importante marcador biológico da mulher.
● Termos:
○ Menarca: é o nome dado à primeira menstruação, ocorre por volta dos 9 aos 13-14
anos e marca o início da função reprodutora.
○ Menopausa: refere-se à última menstruação e marca o fim da vida reprodutiva.
○ Menacme: é o período entre a menarca e a menopausa.
● Fatores envolvidos na menstruação:
○ Equilíbrio psíquico
○ Alteração da distribuição de gordura corporal (ação do estrogênio)
○ Interação do eixo hipotálamo-hipófise-ovário-útero
EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-OVÁRIO-ÚTERO
O útero responde, através do ciclo menstrual, à função ovariana, a qual responde ao hipotálamo
na liberação das gonadotrofinas, a ocorrência da menstruação indica que há integração desse
eixo. Vale dizer que esse eixo recebe influência do meio ambiente, da luz e do estresse.
Hipotálamo: o SNC, através do hipotálamo, produz GnRH, o qual, através dos tanicitos, libera a
formação do FSH e LH (gonadotrofinas) pela hipófise.
● GnRH: fator liberador hipotalâmico envolvido na menstruação
● Tanicitos: produzido em padrão pulsátil
○ Em baixa frequência estimula o FSH (hormônio folículo estimulante)
○ Em alta frequência produz LH (hormônio luteinizante)
Hipófise:
● É subdividida em adenohipófise e neurohipófise
○ Neurohipófise: ocitocina (galactocinético) e vasopressina (antidiurético)
○ Adenohipófise: TSH, FSH, LH, ACTH, PRL e GH
● O que nos interessa no ciclo menstrual são as gonadotrofinas FSH e LH secretadas pela
adenohipófise, cada qual com a sua função:
○ FSH: foliculogênese e produção de hormônio
○ LH: ruptura do folículo e produção de hormônio
Ovário:
● É estimulado pelas gonadotrofinas e vai, através do folículo ovariano, promover a
produção de estrogênio e progesterona, além de inibina B e testosterona.
○ Estradiol (E2): estimula a proliferação do endométrio na primeira fase do ciclo.
■ Existem 3 tipos de estrogênio:
● Estrona (E1): produzido pela conversão periférica no tecido adiposo
a partir da androstenediona, é o responsável pelas características
sexuais primárias
● Estradiol (E2): produzido pelo ovário, é responsável pelas
características sexuais secundárias
● Estriol (E3): produzido e secretado pela placenta, é o principal
estrogênio da gestação.
○ Progesterona: é liberado no período da ovulação, vai ser responsável pela
manutenção da integridade do endométrio na segunda fase do ciclo menstrual
(hormônio pró-gestação)
○ Testosterona: é a matéria-prima para a síntese dos demais hormônios, é liberada
pelo ovário em pequenas quantidades.
○ Inibina B: tem como função fazer um retrocontrole/feedback negativo com a
hipófise após a ovulação, o que vai inibir o estímulo das gonadotrofinas.
● Evidentemente, quando na menopausa há uma perda da população folicular, vai perder-se
também os produtos da secreção desses folículos, dentre eles a inibina, que deixa de ser
produzida e, consequentemente, não há mais o feedback negativo para interrupção da
ação das gonadotrofinas, as quais passam a estar em concentração aumentada.
FLUXO MENSTRUAL
Intervalo: entre 26 a 34 dias
Duração: de 3 a 5 dias
Quantidade: de 40 a 90 gramas (descrevemos como fluxo baixo, normal ou alto)
*Obs: pacientes com intervalos menores do que 30 dias terão mais ciclos menstruais do que aquelas com
intervalos acima de 30 dias, são as polimenorreicas: tem mais ciclos menstruais durante 01 ano. As
mulheres com intervalos maiores do que 30 dias possuem menos ciclos menstruais durante 01 ano, sendo
chamadas de oligomenorreicas.
CICLO MENSTRUAL - FASES
Para fins didáticos, consideramos um ciclo de 28 dias.
1) Fase Folicular:
● Início no 1º dia de menstruação
● Término no início do pico de gonadotrofinas (ovulação)
○ A ovulação ocorre pela ação do estradiol, que serve como gatilho para um pico de
LH, determinando um feedback positivo.
● A duração dessa fase é variável a depender da duração do ciclo completo, no caso em um
ciclo de 28 dias a duração é de 14 dias.
○ Ex: 26 - 14 = 12, a duração da fase folicular é de 12 dias. Isso porque a 2ª fase,
que é iniciada com a ovulação, tem duração fixa de 14 dias, então a gente subtrai
14 do tempo de cada ciclo, para determinar a duração da fase folicular.
● Essa fase é caracterizada pelo recrutamento dos folículos ovarianos pela ação do FSH.
● Ainda na fase folicular, a partir do 7º dia do ciclo, estabelece-se a dominância folicular, que
ocorre pelo aumento dos níveis de estradiol
○ Funções do estradiol:
■ Útero: proliferação do endométrio
■ Cérvice: aumento da produção de muco, deixando o meio vaginal mais
fluído para a movimentação dos espermatozoides.
■ Vagina: predomínio de células acidófilas, mantendo um pH favorável para a
sobrevivências do espermatozóides
● A alcalinização da vagina, favorece o desenvolvimento de infecções.
2) Fase Ovulatória:
● Entre a fase folicular e a fase lútea, nós temos a fase ovulatória, também chamada de fase
folicular tardia, com duração de 2-3 dias.
● O pico de estrogênio ocorre entre 24 a 36 horas antes da ovulação, a partir dele ocorre um
feedback positivo que vai estimular o pico de LH, sendo que o pico de LH promove a
ruptura do folículo ovariano.
○ O pico de LH ocorre de 10 a 12h antes da ovulação
● O LH promove a luteinização da granulosa, levando à formação do corpo lúteo e através
da formação do corpo lúteo inicia-se a produção de progesterona.
● Faz um feedback positivo para o pico de LH, que ocorre de 10 a 12h antes da ovulação.
● O LH promove a luteinização da granulosa (formação do corpo lúteo), que vai dar início a
produção de progesterona.
3) Fase Lútea::
● Tem duração fixa de 14 dias, independente da duração do ciclo.
● É o momento de ação do corpo lúteo: produção de progesterona.
● Corpo Lúteo: tem o mais alto fluxo de sangue por unidade de massa do corpo
○ Coroa de Cristo: é o sinal ultrassonográfico do folículo ovulatório, é identificável
pelo alto fluxo de sangue ao doppler.
PROGESTERONA
● Distende a parede do folículo: favorece a rotura do mesmo pelo LH.
● Produz prostaglandinas (E e F)
● Angiogênese: o endométrio proliferado pela progesterona é muito vascularizado
● Contração de células musculares lisas do ovário para que ocorra a extrusão do oócito
FORMAÇÃO DO FOLÍCULO
Folículo = unidade morfofuncional do ovário
● Na 20ª semana de gestação, o feto feminino tem 6-7 milhões de folículos primordiais. E ao
nascimento, cerca de 2 milhões. Na puberdade: aproximadamente 400 mil. No menacme
(15-45 anos): 1000 para 1, ou seja, 99,9% sofrem atresia
● Apenas 400 folículos primordiais tornam-se dominantes, ou seja, teoricamente, a mulher
tem 400 ciclos menstruais ao longo da vida
● Aos 45 anos restam 8 mil folículos.
○ Dos 45 aos 55 anos, a mulher entra em um período pré-menopausal, ela começa a
se preparar para uma vida sem hormônios.
○ Como aos 45 anos restam apenas 8 mil folículos, teoricamente, a mulher só teria
mais 8 ciclos menstruais, porém muitas mulheres menstruam até os 50 anos e até
esse período ainda podem engravidar.
○ Isso acontece porque a resposta do padrão folicular é incompatível com a
foliculogênese, ou seja, nem todos os folículos respondem aos estímulos do FSH,
então a mulher começa a ter muitos ciclos anovulatórios.
■ Sangramentos uterinos anormais em detrimento de anovulação: puberdade
e transição menopausal.
ESTEROIDOGÊNESE OVARIANA
Folículo dominante: uma mulher gasta em média 1000 folículos por ciclo para que apenas 01
seja escolhido como dominante, mas como esse folículo é escolhido? R: o folículo dominante é
aquele com maior capacidade de converter androgênio (testosterona) em estrogênio.
● Quando ocorre o feedback negativo, ocorre a queda do FSH e apenas o folículo com
esteroidogênese mais eficaz é capaz de escapar do processo de atresia.
Como ocorre a esteroidogênese:
● Toda mulher necessita de gordura para a síntese de hormônios: o colesterol responsável
pela esteroidogênese ovariana é o LDL-colesterol, que possui ação centrífuga, ou seja, é
sintetizado no fígadoe tem ação na periferia. A molécula de LDL possui 29 carbonos.
● O LDL vai ser convertido nas células da TECA em testosterona, sob ação do LH, através
da perda de carbonos: o LDL de 29 carbonos é catalisado pelo LH em testosterona, que
possui 21 carbonos (colesterol 29 → testosterona 21)
○ Aqui descobrimos a segunda função do LH: rotura folicular e catalização de LDL
em testosterona.
● A testosterona é convertida em estradiol, o qual possui 17 carbonos (testosterona 21 →
estradiol 17). Isso acontece nas células da granulosa, sob ação do FSH.
○ Funções do FSH: foliculogênese e conversão da testosterona em estradiol na
camada granulosa.
● O estradiol produzido na granulosa cai na corrente sanguínea e vai ser direcionado para
seus sítios de ação.
Menopausa:
● Na menopausa, a camada da granulosa deixa de existir (é uma camada finita) e,
consequentemente, não há mais síntese de estradiol, progesterona e inibina B. Sem
inibina B, não ocorre o mecanismo de feedback negativo, então as gonadotrofinas LH e
FSH continuam sendo liberadas pela hipófise, então a concentração vai aumentar na
corrente sanguínea. Com o aumento da concentração de LH, começa a ocorrer uma maior
conversão do LDL em testosterona, logo, a mulher passa a desenvolver sintomas
androgênicos, como alteração da distribuição de pelos e de gordura corporal.
● O estradiol tem um papel importante na distribuição de gordura, como na menopausa ele
deixa de ser produzido, a mulher tem alteração desta distribuição, então a cintura
abdominal aumenta e fica maior do que a cintura de quadril. Consequentemente, a mulher
aumenta a concentração de LDL circulante e maior conversão em testosterona,
aumentando os sintomas androgênicos e os riscos cardiovasculares.
GRÁFICO DO CICLO MENSTRUAL !!!
● O ciclo menstrual tem início no primeiro dia da menstruação.
● A primeira gonadotrofina que se eleva no ciclo menstrual é o FSH, que é responsável pela
foliculogênese: dos 1000 folículos recrutados, 1 folículo será dominante e os outros 999
sofrerão atresia.
● O pico de FSH ocorre no 2º dia do ciclo menstrual, sua concentração nesse momento é de
em torno de 300 ng/mL e a tendência é que vá decaindo no transcorrer do ciclo até o
24-25º dia, quando começa a se elevar novamente para o início do próximo ciclo.
○ Pesquisa de infertilidade → dosagem de FSH: o ideal é que seja feita no 2º dia do
ciclo, considerando um ciclo de 28 dias.
● A segunda função do FSH é converter a testosterona em estradiol na TECA, então a gente
vai visualizar uma elevação dos níveis de estradiol na primeira fase do ciclo.
● O pico do estradiol ocorre no 12º dia do ciclo, com concentração média de 700 pg/mL.Esse
pico nós chamamos de “gatilho do estradiol”
○ Pesquisa do ciclo menstrual → dosagem de estrogênio: o ideal é que seja feita no
12º dia do ciclo (considerando sempre um ciclo de 28 dias).
● O pico de estradiol precede em 24-36h o pico do LH, o qual vai levar à rotura folicular no
14º dia do ciclo, determinando a ovulação.
○ O estradiol em baixa concentração não permite o pico do LH, ou seja, sem a
concentração adequada de estradiol a paciente não vai ovular, porque se não tem
LH, não tem rotura folicular.
● O pico do LH é acompanhado de um “plus de FSH”, isso ocorre porque a área física de
estímulo do LH é a mesma do FSH na hipófise. Como o LH é liberado por pulsos de alta
frequência, esse pulso acaba estimulando a liberação do FSH.
○ É importante que o pulso de LH seja de alta frequência porque do contrário ele não
consegue romper o folículo.
● O pico de LH é muito rápido, então tanto o LH quanto o FSH voltarão rapidamente para os
seus níveis basais (ação descendente no ciclo)
● Como o FSH produz estradiol a partir das testosteronas, esse aumento rápido dos níveis
de FSH seguido da queda brusca pelo desestímulo do LH, vai levar a um declínio
momentâneo do estradiol no meio do ciclo.
○ É comum que nesse momento as pacientes relatem uma dor abdominal aguda
acompanhada de um pequeno sangramento de escape marcando a metade do
ciclo, é a chamada Síndrome de Mittelschmerz, popularmente conhecida como
“dor/sangramento do meio”, a qual decorre da queda dos níveis de FSH e estradiol.
● Com a estabilização da secreção de FSH, os níveis de estradiol voltam a subir.
● Como ocorreu a ovulação, o corpo lúteo inicia a produção de progesterona, que é o
hormônio da 2ª fase do ciclo menstrual, sendo responsável pela preparação do endométrio
para uma possível gestação e pela manutenção da mesma.
● Antes da secreção total da progesterona pelo corpo lúteo, ocorre uma pequena elevação
da concentração desse hormônio, que é responsável pela diminuição da tensão superficial
do folículo, permitindo a ruptura do mesmo pelo LH (essa elevação antecede o pico do LH)
● O pico da progesterona ocorre no 21º dia do ciclo, com quantidade esperada de 8 ng/mL.
○ Portanto, o dia indicado para dosagem de progesterona é o 21º dia de um ciclo de
28 dias.
● No gráfico, é possível visualizarmos que na 2ª metade do ciclo, existem altas
concentrações tanto da progesterona quanto do estrogênio. Mesmo com a alta taxa do
estrogênio, é a ação da progesterona que prevalece, pois uma das ações da progesterona
é ser anti-estrogênica, porque ocupa os receptores de estrogênio.
● Então, na 2ª fase do ciclo menstrual nós temos progesterona e estrogênio altos e
gonadotrofinas baixas. Com as gonadotrofinas baixas, não é possível que o FSH faça a
foliculogênese, e é nessa ideia que são baseados os anticoncepcionais hormonais: são
compostos de estrogênio e progesterona que em altas doses vão inibir a elevação de FSH
e LH, impedindo que ocorra a ovulação.
○ O hormônio com ação contraceptiva é a progesterona.
CICLO OVÁRICO E UTERINO
● Na fase folicular ocorre o
desenvolvimento do
folículo às custas do FSH,
o qual produz o estrogênio
levando à proliferação do
endométrio.
● As artérias do endométrio
na fase proliferativa são
retas e poucas, já na fase
secretora/luteínica, pela
ação de angiogênese da
progesterona, as artérias são tortuosas e mais volumosas.
● A progesterona vai converter o endométrio proliferado em epitélio glandular, o que
favorece a fixação/nidação do ovo fecundado.
● Do 14º ao 28º dia ocorre a ação do corpo lúteo, que ao final do ciclo vai involuir,
transformando-se em corpo albicans.
SANGRAMENTO: CICLO OVULATÓRIO x ANOVULATÓRIO
● Sangue vivo com coágulos: é decorrente da descamação de um endométrio proliferado,
somente pela ação do estrogênio, pois as artérias são retas → ciclo anovulatório.
● Sangue vermelho escuro e líquido: é característico da segunda fase do ciclo, onde todos
os vasos estão alterados pela ação da progesterona → ciclo ovulatório
*Obs: mulher no climatério referindo sangramento ⇒ atrofia de endométrio.