NEOPLASIAS - PROSTATA ( HIST UC10)

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Histopatologia – UC10/P4
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Neoplasias da Próstata
Próstata
Localizada na pelve, a próstata envolve o colo vesical e a uretra e fica em contato com o reto. No período embrionário, é dividida em lobos laterais, anterior e posterior. Em adultos, o limite entre os lobos é impreciso, não existindo feixes de tecido conjuntivo que os delimitem.
A próstata pode ser dividida também em grupos glandulares interno e externo. No grupo interno, estão as glândulas mucosas e as submucosas e, no externo, as glândulas externas ou prostáticas propriamente ditas. 
* Há ainda uma outra designação topográfica em três zonas:
1. A zona de transição corresponde à região que envolve a uretra proximal; 
2. a zona central, à porção que acompanha os ductos ejaculadores; 
3. a zona periférica (maior), à parte que envolve a uretra distal e que corresponde à região posterior da próstata;
· As glândulas prostáticas são constituídas de ácinos e ductos excretores revestidos por células cúbicas ou cilíndricas altas
· Os núcleos dessas células são basais, e o citoplasma mostra, à imuno-histoquímica, forte positividade para o antígeno específico da próstata (PSA)
Abaixo destas, há uma camada contínua ou descontínua de células basais positivas para ceratinas de alto peso molecular. 
Admite-se que as células basais da próstata, ao contrário do que ocorre na mama e nas glândulas salivares, não tenham função mioepitelial, atuando apenas como células de reserva e diferenciando-se em células epiteliais secretoras. 
Próximo à uretra prostática, o epitélio de revestimento dos ductos excretores é do tipo urotelial. 
* O estroma, constituído de tecidos fibroso e muscular liso, com quantidade variável de fibras elásticas, tem importante função na regulação da proliferação e diferenciação do epitélio glandular por meio da produção e liberação de diferentes polipeptídios: 
a. fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)
b. fator de crescimento de fibroblastos (FGF)
c. fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) 
d. fator de crescimento transformante (TGF)
A próstata está sob influência hormonal. O hormônio luteinizante (LH), produzido na adeno-hipófise por ação do hormônio liberador do LH (LHRH) sintetizado no hipotálamo, estimula as células de Leydig do testículo a produzir testosterona (T). 
· O epitélio glandular prostático responde à ação da di-hidrotestosterona (DHT), que resulta da ação da enzima 5α-redutase sobre a testosterona nas células estromais
A testosterona tem função na libido e na potência sexual, enquanto a di-hidrotestosterona atua na proliferação e na função do epitélio glandular da próstata.
Hiperplasia Nodular Prostática
· A hiperplasia nodular da próstata (HNP) consiste em crescimento nodular do órgão resultante de proliferação não neoplásica do estroma e das glândulas prostáticas
Os nódulos hiperplásicos originam-se nos lobos laterais e médio, a partir do grupo glandular interno (glândulas mucosas e submucosas); os lobos anterior e posterior não são comprometidos. 
· Considerando-se a divisão da próstata em zonas, a HNP origina-se da zona de transição
	Aspectos Macroscópicos:
	· Na maioria das vezes, tanto os lobos laterais como o médio estão comprometidos; com menor frequência, somente os lobos laterais estão afetados
· Quando aumentado de volume, o lobo médio faz saliência no assoalho da bexiga, formando como que uma valva atrás, ao lado ou em torno do orifício uretral interno
· O volume atingido é muito variável, sendo descritos casos de próstatas hiperplásicas que podem pesar 20 vezes o normal
Em estudo realizado pelo autor em necrópsias, o peso médio da próstata normal é de 18,8 g, com limites inferior e superior de 10,5 g e 30 g. 
· Próstatas com mais de 30 g sempre apresentam algum processo patológico
A superfície de corte mostra de modo constante nódulos de diferentes diâmetros (de minúsculos a 1 a 2 cm), cujos aspecto e consistência variam conforme a constituição histológica: 
· duros e de aspecto fasciculado quando constituídos predominantemente de estroma;
· menos consistentes e de aspecto esponjoso quando predomina o componente glandular;
	Aspectos Microscópicos:
	· Na HBP, a próstata apresenta nódulos hiperplásicos bem delimitados, em sua maior parte constituídos por estroma e glândulas (nódulos estrômato-glandulares) - A
· Podem também, menos frequentemente, ser puramente estromatosos ou glandulares
· As células epiteliais são colunares, com citoplasma claro de aspecto mucoso, e são mais altas que as da próstata normal - B
· As dobras do epitélio glandular são também mais pronunciadas que na glândula normal
· Em muitos lugares é possível observar que as glândulas são formadas por uma dupla camada de células epiteliais: a mais interna, de células colunares proeminentes, e uma camada periférica de células basais achatadas, que pode ser descontínua - C
· O encontro da dupla camada tem importância para definir a benignidade do processo (ou seja, que se trata de hiperplasia, e não neoplasia) já que nos carcinomas há perda da dupla camada.  
· Pode haver infiltrado linfocitário no estroma dos nódulos e entre os nódulos - D
Próstata Normal:
Hiperplasia Benigna da Próstata
A
B
C
D
Etiopatogênese
A patogênese da hiperplasia nodular é controversa e não completamente conhecida. Há duas hipóteses principais:
· Fatores de Crescimento:
Interações entre estroma e epitélio glandular parecem cruciais na patogênese da HNP. Admite-se que, no início, os nódulos sejam estromatosos por ação de provável produção local de fatores de crescimento. 
a. Com o tempo, parece que as células estromais da região periuretral induzem proliferação intranodular de ductos e ácinos, surgindo, assim, os nódulos estromatoglandulares
Segundo essa hipótese, porém, é difícil explicar a existência de nódulos constituídos quase exclusivamente por glândulas. Esta teoria, por outro lado, tem apoio em dados experimentais e de embriogênese. 
Como o mesênquima embrionário urogenital tem a propriedade de induzir proliferação glandular, o estroma na região periuretral pode estimular a proliferação das glândulas adjacentes por um processo chamado “novo despertar das propriedades embrionárias”.
· Fatores Hormonais:
A frequência da HNP aumenta com a idade. Na senilidade há redução progressiva da testosterona; Apesar de nos idosos haver redução da testosterona, os valores da di-hidrotestosterona (DHT) permanecem normais. 
A DHT, que modula a proliferação e a função do epitélio glandular, resulta da conversão da testosterona (T) pela enzima 5αredutase, principalmente nas células do estroma prostático. 
· A DHT é mais potente do que a testosterona porque tem maior afinidade pelos receptores de andrógenos nas células e forma um complexo mais estável com esses receptores
Ligação da DHT ao receptor induz a expressão de genes que codificam fatores de crescimento (p. ex., FGF, TGF-β), que promovem proliferação de células epiteliais e do estroma prostático. 
A propósito, a utilização de inibidores da enzima 5α-redutase dá bons resultados no tratamento não cirúrgico dos pacientes. Com o bloqueio da conversão de T para DHT, há hipotrofia glandular e diminuição do volume prostático.
Aspectos Clínicos
* Os nódulos hiperplásicos provocam compressão da uretra prostática ou funcionam como uma valva no orifício uretral interno; consequentemente, causam retenção urinária. 
* A obstrução da uretra determina dificuldade de urinar que se manifesta por um conjunto de sinais e sintomas denominado prostatismo: 
1. aumento da frequência para urinar
2. noctúria
3. urgência miccional
4. jato urinário fraco
5. hesitação
6. intermitência
7. gotejamento urinário
8. esvaziamento incompleto 
9. micção em dois tempos
A falta de esvaziamento completo da bexiga é fator predisponente para infecções urinárias. Em alguns pacientes, pode haver retenção urinária aguda necessitando de cateterização de urgência, na maioria das vezes causada por aumento súbito da glândula por edema secundário a infarto prostático. 
Os sinais e sintomas do prostatismo nem sempre decorremde HNP, pois podem resultar de distúrbios relacionados com a contratilidade da bexiga.
Adenocarcinoma Prostático
Adenocarcinoma é a neoplasia maligna constituída pela proliferação de células epiteliais dos ácinos e/ou ductos prostáticos. O adenocarcinoma prostático é o terceiro tumor maligno mais frequente no gênero masculino e uma das principais causas de morte por câncer no Ocidente. 
Quanto à apresentação clínica e ao comportamento biológico, a neoplasia é classificada nos seguintes tipos:
· Adenocarcinoma clínico
É o que dá manifestações locais; os achados clinicam levam à suspeita de neoplasia. Se não for tratado, evolui com infiltração local e metástases, podendo levar o paciente à morte.
· Adenocarcinoma oculto 
Corresponde ao adenocarcinoma clínico cujas manifestações decorrem das metástases e não do crescimento local da neoplasia.
· Adenocarcinoma latente
Também chamado dormente ou indolente, é um adenocarcinoma apenas histológico, que não evolui necessariamente para carcinoma clínico. Pode ser encontrado incidentalmente em necrópsia, RTU ou prostatectomia aberta para tratamento de HNP e em biópsias por agulha. 
Por o tumor ser muito pequeno, o paciente não tem manifestações clínicas. Esta forma peculiar de neoplasia é quase exclusiva da próstata. O adenocarcinoma latente é muito mais frequente do que o adenocarcinoma clínico.
* Considerando-se que a carcinogênese ocorre por uma sucessão de alterações celulares, admite-se que o adenocarcinoma latente corresponde a uma neoplasia que não atingiu todas as etapas necessárias para que as células neoplásicas adquiram o potencial de infiltração local e metastatização. 
a. A etapa 1 da carcinogênese prostática corresponde ao surgimento das lesões pré-cancerosas; 
b. a etapa 2, ao adenocarcinoma histológico; 
c. a etapa 3, ao adenocarcinoma clínico;
Ao longo dessa sequência, atuam vários elementos, dos quais têm importância fatores genéticos, ambientais, alimentares, idade, raça e hormônios.
Etiologia
· Idade:
Inquestionavelmente, é um fator associado tanto ao adenocarcinoma clínico como ao adenocarcinoma histológico. A maioria dos pacientes com adenocarcinoma clínico encontra-se na 7 a ou 8 a décadas de vida; a frequência de adenocarcinoma histológico aumenta com a idade, chegando a ser de cerca de 70% em indivíduos com mais de 80 anos.
· Raça:
O adenocarcinoma da próstata é mais frequente em brancos e negros do que em amarelos, particularmente japoneses; nos EUA, também é mais comum em negros do que em brancos. Tais diferenças raciais são observadas apenas no carcinoma clínico, pois a frequência de adenocarcinoma histológico é semelhante nas três raças.
· Fatores Genéticos:
Embora ainda pouco documentados, parecem estar envolvidos em 90% dos adenocarcinomas que surgem em indivíduos abaixo de 55 anos de idade. Em algumas famílias, a herança é de padrão autossômico dominante; 
Nesses casos, o risco de um homem desenvolver adenocarcinoma prostático se o pai ou um irmão tiverem o tumor é duas vezes maior e, se ambos o têm, nove vezes maior.
· Alterações Genômicas:
Assim como em vários outros cânceres, também no da próstata ocorrem alterações genéticas e epigenéticas em genes associados a neoplasias. As anormalidades mais encontradas no adenocarcinoma prostático são: 
a. amplificação de oncogenes, como o MYC; 
b. deleção de genes supressores de tumor, como RB, TP53 e PTEN; 
c. silenciamento gênico por mecanismo epigenético (p. ex., GSTP1, TP53, CDKN2A, APC e genes de reparo do DNA);
· Hormônios:
Os andrógenos são necessários para o crescimento e o desenvolvimento da próstata normal, da HNP e do adenocarcinoma prostático. Indivíduos castrados antes da puberdade têm risco mínimo de desenvolver câncer da próstata. 
Alguns estudos clínicos mostram que andrógenos circulantes em níveis aumentados são capazes de estimular o crescimento do câncer prostático (por estímulo androgênico, o volume tumoral pode aumentar). Não se conhece, entretanto, o papel exato dos andrógenos na carcinogênese da próstata. 
a. Paradoxalmente, com o avançar da idade os níveis de testosterona (T) diminuem, enquanto a incidência de carcinoma prostático aumenta
Uma explicação é que os eventos carcinogênicos que requerem ou envolvem estimulação androgênica teriam ocorrido muito antes do aparecimento da neoplasia, num momento em que os níveis de testosterona ainda eram elevados. 
Outra possibilidade é a maior disponibilidade dos receptores de andrógenos nas células prostáticas, possivelmente por amplificação dos genes que os codificam. 
De qualquer modo, a influência androgênica em nível tecidual local é controversa. Alguns estudos mostram que as células neoplásicas da próstata contêm relativamente mais testosterona e menos di-hidrotestosterona (DHT). 
Os estrógenos, em princípio, parecem não ter ação direta, mas podem atuar através da inibição da liberação do hormônio luteinizante (LH) pela adeno-hipófise (mecanismo de feedback negativo), resultando em diminuição dos níveis de andrógenos. 
Na senilidade, há aumento relativo de estrógenos por diminuição dos andrógenos circulantes. Apoiando essa possível ação dos estrógenos, existe a observação de menor incidência de adenocarcinoma prostático clínico em indivíduos com cirrose hepática.
Lesões Pré-Cancerosas
A denominação neoplasia intraepitelial prostática (NIP) é usada para designar lesões atípicas do epitélio de revestimento de ductos e ácinos que apresentam, em princípio, maior risco de evoluir para adenocarcinoma histológico ou clínico.
	Microscopicamente:
	· A neoplasia intraepitelial prostática caracteriza-se por células atípicas, irregularmente dispostas, com núcleos volumosos e nucléolos evidentes, no epitélio de revestimento ductal ou acinar
· Não há desarranjo arquitetural, e as células basais estão presentes
· Existem quatro tipos arquiteturais de NIP: plano, ondulado, micropapilar e cribriforme, este último muito parecido com o adenocarcinoma de arranjo cribriforme; 
· O elemento mais importante nessa distinção é a existência de células basais, cuja presença exclui o diagnóstico de adenocarcinomaA
Células basais presentes (seta)
	Macroscopia dos Adenocarcinomas Prostáticos:
	· O carcinoma clínico confinado à próstata (estádio pT2) pode se apresentar em forma de um nódulo endurecido detectado pelo toque retal; a consistência dura, não raro pétrea, deve-se à presença de estroma fibroso abundante (aspecto cirroso)
· Em alguns casos, contudo, o componente fibroso pode faltar (aspecto medular) e o nódulo não é endurecido
· Por outro lado, nódulos endurecidos nem sempre correspondem a carcinoma, podendo ser causados por cálculos, tuberculose, infarto e prostatite xantogranulomatosa
· Com a evolução do tumor, a próstata normal é substituída progressivamente pela neoplasia, observando-se na superfície de corte tecido homogêneo e esbranquiçado ou branco-amarelado (pela riqueza de lipídeos nas células)
· A lesão pode invadir tecidos adjacentes, bexiga e vesículas seminais
	Microscopia dos Adenocarcinomas Prostáticos:
	· O exame histológico revela adenocarcinoma constituído, em geral, por pequenos ácinos que se infiltram difusamente no estroma - A
· Os núcleos das células neoplásicas mostram-se em geral vesiculosos e com nucléolos evidentes - D
· O tumor é constituído por células pequenas e claras com discreto pleomorfismo nuclear. Podem estar em arranjo sólido (sem formar glândulas) ou formar microácinos glandulares dispostos muito proximamente entre si (chama-se a isto caráter medular) – B e C
· Um dos aspectos peculiares e frequentes é o arranjo cribriforme, em que a neoplasia mostra glândulas no interior de glândulas, conferindo aspecto crivado - C
B
C
D
A
Aspectos Clínicos
A maioria dos adenocarcinomas da próstata é assintomática. Em 60 a 75% dos casos, o tumor origina-se no lobo posterior e, na maioria das vezes, nas glândulas externas (zona periférica). 
Como a maioria dos carcinomas origina-se no lobo posterior e na região periférica da glândula, as manifestações clínicas relacionadas com comprometimento dauretra podem faltar e, quando presentes, são mais tardias do que as da hiperplasia nodular. 
· Suspeita-se de tumor quando se encontra um nódulo endurecido ao toque retal ou quando há sintomas urinários, sobretudo dificuldade para iniciar ou terminar o jato urinário, disúria, aumento da frequência para urinar e hematúria
· Quando há metástases ósseas, os pacientes queixam-se de dor
Aliás, lesões osteoblásticas nos ossos da bacia ou de vértebras lombares em indivíduos idosos são muito sugestivas de metástases de adenocarcinoma prostático. O diagnóstico de adenocarcinoma deve sempre ser confirmado por biópsia. 
Além dos dados clínicos, achados de imagens e exames laboratoriais são igualmente importantes. A ultrassonografia transrretal ajuda bastante no diagnóstico e complementa o toque retal, possibilitando a detecção de lesões não palpáveis. 
A imagem mais comum é de um nódulo hipoecoico na zona periférica, embora somente 20 a 30% dessas lesões tenham diagnóstico de malignidade confirmado por biópsia. 
· A dosagem do antígeno específico da próstata (PSA) no soro é outro recurso propedêutico valioso
Produzido pelas células epiteliais das glândulas prostáticas, o PSA se eleva já nas fases iniciais da doença, sendo seus níveis séricos proporcionais à extensão da neoplasia. 
Este fato faz com que o PSA seja de grande utilidade clínica, pois serve para detecção precoce de adenocarcinoma prostático, estadiamento da neoplasia, avaliação prognóstica e monitoramento da resposta terapêutica. 
· A próstata normal libera pequenas quantidades de PSA na circulação (cerca de 0,3 ng/mL/g de tecido)
Como há relação entre a quantidade de parênquima prostático e a sua produção, cerca de 20% dos pacientes com hiperplasia nodular têm níveis aumentados de PSA. O uso de bloqueadores da 5α-redutase no tratamento medicamentoso da HNP reduz os valores do PSA. 
· Nos pacientes com carcinoma, as taxas séricas de PSA são muito elevadas (mais de 3 ng/mL/g de tecido)
· Nem toda elevação de PSA, todavia, é sinal de carcinoma prostático
Além da HNP, prostatites, infartos, biópsia e ressecção transuretral da próstata também podem elevar os níveis de PSA. A dosagem do antígeno parece não detectar neoplasia intraepitelial prostática, mas pode diagnosticar o carcinoma histológico. 
* Por causa da sobreposição dos valores do PSA em pacientes com HNP e carcinoma, têm sido propostos outros testes na tentativa de se obter maior especificidade: 
· densidade de PSA, velocidade de PSA, PSA ajustado à idade e relação entre PSA livre e PSA total 
A densidade de PSA, que consiste no valor do PSA por unidade de volume prostático determinado por ultrassonografia, tende a ser maior no carcinoma. A velocidade de PSA refere-se ao tempo decorrido para haver variações nos valores do PSA. 
O PSA total engloba o livre e o conjugado à α1-quimiotripsina. Relação PSA livre/PSA total menor que 0,15 fala em favor de carcinoma. Há também pacientes com carcinoma prostático avançado com valores normais de PSA. 
A maioria desses casos corresponde a tumores indiferenciados (contagem final no sistema Gleason de graduação) ou de células pequenas, com ou sem diferenciação neuroendócrina. 
Graduação Histológica
O sistema de graduação de Gleason é o mais utilizado e baseia-se no grau de diferenciação glandular e no padrão de crescimento em relação ao estroma. Consideram-se 5 graus de diferenciação: 
· nos graus 1 e 2, a neoplasia mostra apenas desarranjo arquitetural; 
· no grau 3 há infiltração do estroma; 
· no grau 4, fusão entre os ácinos; 
· no grau 5 o arranjo é sólido
Nesse sistema, não se consideram as atipias nucleares e, até hoje, não foi demonstrada superioridade da avaliação nuclear em relação ao padrão glandular. 
· Ao contrário de outros sistemas de graduação, considera-se tanto o padrão predominante como o padrão secundário
Assim, se o grau histológico de 90% da área examinada é 3 e dos restantes 10% é 5, o grau da neoplasia é 3 + 5, o que dá uma contagem final de 8. Caso o grau histológico seja 3 em toda a área examinada, repete-se o número; o grau é 3 + 3, e a contagem final, 6. De acordo com esse sistema, o grau histológico pode ser de 1 a 5, e a contagem final, de 2 a 10.
Estadiamento Clínico
Além da graduação histológica, o estadiamento clínico da neoplasia, para fins de prognóstico e de tratamento, tem enorme importância prática. De maneira simplificada, na próstata o sistema TNM (T refere-se a tumor; N, a metástases linfonodais, e M, a metástases a distância) consiste em:
	Estádio T1:
	É o câncer clinicamente inaparente (não palpável ou visível por imagem):
· T1a: Encontrado incidentalmente em 5% ou menos da amostra obtida por RTU ou por prostatectomia aberta para tratamento de hiperplasia nodular da próstata 
· T1b: Diagnosticado em mais de 5% da amostra obtida por RTU ou por prostatectomia aberta para tratamento de hiperplasia nodular da próstata 
· T1c: Detectado em biópsias de agulha da próstata de indivíduos avaliados para esclarecimento de PSA elevado. Hoje, é o estádio mais frequente. O carcinoma pode ser incipiente ou avançado
	Estádio T2:
	* Corresponde ao carcinoma clínico ainda confinado à próstata. Apresenta-se, em geral, como nódulo endurecido ao toque retal e, à ultrassonografia, corresponde a uma área de hipoecogenicidade.
	Estádio T3:
	Trata-se do carcinoma clínico que se estende para fora da glândula (T3a) ou invade a(s) vesícula(s) seminal(ais) (T3b).