Imunologia - AULA 17 - Imunidade Aos Tumores

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Imunidade aos Tumores
 Samia Mascarenhas B. Marques
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# O câncer é um dos principais problemas mundiais de saúde e uma das causas mais importantes de morbidade e de mortalidade em crianças e adultos.
# Os cânceres derivam da proliferação descontrolada e propagação de clones de células transformadas.
# O crescimento de células malignas é determinado em grande parte pela capacidade proliferativa das células tumorais e pela capacidade dessas células invadirem os tecidos do hospedeiro e metastizarem-se em sítios distantes.
# Além disto, admite-se que os tumores malignos são capazes de evadir ou superar os mecanismos de defesa do hospedeiro.
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 A possibilidade de que os cânceres possam ser erradicados pelas respostas imunes específicas tem constituído o ímpeto para um grande volume de trabalho da imunologia tumoral.
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 Atualmente está esclarecido que o sistema imune não reage contra muitos tumores, e a exploração dessas reações para destruírem especificamente os tumores permanece como um importante objetivo dos imunologistas oncologistas.
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 Características Gerais da Imunidade ao Câncer
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1. Os tumores expressam antígenos que são reconhecidos como estranhos pelo sistema imune do hospedeiro.
- Embora as células tumorais sejam derivadas das células do hospedeiro, os tumores despertam respostas imunes.
 Pode-se induzir um sarcoma em um camundongo pincelando-se sua pele com o carcinógeno químico metilcolantreno – MCA. Se o tumor induzido for excisado e transplantado para outro camundongo, o tumor se desenvolve. Ao contrário, se o tumor for transplantado novamente no hospedeiro original, este rejeita o tumor. O mesmo camundongo que se tornou imune ao seu tumor é incapaz de rejeitar tumores induzidos por MCA em outras camundongos. Além disto, as células originárias do animal portador do tumor podem transferir imunidade protetora ao tumor a outro animal livre do tumor.
- A imunogenicidade dos tumores implica em que as células tumorais expressam antígenos que são reconhecidos como estranhos pelo sistema imune.
 
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As respostas imunes aos tumores exibem as características que definem a imunidade adquirida: a especificidade e memória, e são mediadas pelos linfócitos.
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2. As respostas imunes freqüentemente não evitam o crescimento dos tumores.
- As células tumorais são derivadas das células do hospedeiro e por isso, sob muitos aspectos, lembram as células normais; ou seja, a maioria dos tumores expressa somente apenas alguns antígenos que podem ser reconhecidos como não-próprios e, como resultado, a maioria dos tumores tende a ser fracamente imunogênica. Os tumores que provocam fortes respostas imunes são os que expressam antígenos estranhos ou formas de proteínas próprias aumentadas; esses tumores incluem os que são induzidos por vírus oncogênicos , nos quais as proteínas virais são ags estranhos.
- O rápido crescimento e a propagação dos tumores poderão superar a capacidade do sistema imune para erradicar as células tumorais, e o controle de um tumor requer que todas as células malignas sejam eliminadas.
- Muitos tumores dispõem de mecanismos para evadirem-se do sistema imune do hospedeiro.
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3. O sistema imune pode ser estimulado para matar eficazmente as células tumorais e erradicar os tumores.
- O objetivo é o aumento da resposta antitumor do hospedeiro.
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Antígenos tumorais
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# Uma variedade de antígenos que podem ser reconhecidos pelos LT e LB tem sido identificada nos cânceres humanos e animais.
# É importante detectar os antígenos tumorais, porque poderão ser usados como componentes de vacinas antitumorais e porque os anticorpos e as células T efetoras geradas contra esses ags podem ser usados pela imunoterapia.
# Classificação: baseada nos seus tipos de expressão – TSAs e TAAs; na grande maioria das vezes, esses ags são constituintes celulares normais que são expressos de modo aberrante ou desregulado nos tumores.
A classificação moderna baseia-se na estrutura molecular e fonte do antígeno.
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Um importante avanço foi o desenvolvimento de técnicas para identificar antígenos que são reconhecidos pelos linfócitos T específicos de tumores.
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Tipos de antígenos tumorais que são reconhecidos pelas células T
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Produtos de genes mutados e de genes supressores
- Alguns ags tumorais são produzidos por mutantes oncogênicos de genes celulares normais.
 Esses genes são produzidos por mutação pontual, deleções, translocações cromossômicas ou por inserções virais envolvendo proto-oncogenes celulares ou genes supressores de tumor para formar oncogenes cujos produtos possuem atividades transformadoras. Como esses genes alterados não estão presentes nas células normais, não induzem tolerância e os peptídeos deles derivados podem induzir respostas de células T no hospedeiro.
- Entretanto, na maioria dos pacientes com uma variedade de tumores essas proteínas não parecem representar os alvos principais das CTLs específicas de tumores.
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Produtos de outros genes mutados
- Antígenos tumorais podem ser produzidos pelos genes mutados cujos produtos não estão relacionados com o fenótipo transformado e não têm função conhecida.
 Esses ags tumorais são peptídeos derivados de autoproteínas mutadas e apresentadas na forma de complexos peptídeo-MHC I, capazes de estimular os CLTs.
- Esses ags são extremamente diversos, pq os carcinógenos que induzem tumores podem mutar, ao acaso, qq gene hospedeiro, e a via de apresentação do ag do MHC I pode exibir peptídeo de qq proteína citosólica mutada de cada tumor.
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Proteínas celulares normais expressa aberrantemente
- Os antígenos tumorais podem ser proteínas celulares normais que são expressas excessiva ou aberrantemente nas células tumorais.
 São proteínas normais produzidas em baixos níveis nas células normais e superexpressas nas células tumorais.
- Outros ags tumorais podem ser derivados de genes que não são expressos nos tecidos normais ou são expressos somente no início do desenvolvimento e são desregulados como uma conseqüência da transformação maligna de uma célula. A transformação poderá resultar na expressão imprópria dos genes normais nos tecidos errados ou no tempo errado, e as proteínas produzidas podem se comportar como ags tumorais e evocar respostas imunes.
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Antígenos tumorais codificados por genomas de vírus oncogênicos
- Os produtos de vírus oncogênicos atuam como ags tumorais e provocam respostas de células T específicas que podem erradicar tumores.
 Como os peptídeos virais são ags estranhos,os tumores induzidos pelos vírus de DNA estão entre os tumores mais imunogênicos conhecidos.
- Por isso, um sistema imune competente poderá exercer um papel na vigilância contra tumores induzidos por vírus, por sua capacidade de reconhecer e matar as células infectadas por esses microorganismos.
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Antígenos oncofetais
- Antígenos oncofetais são proteínas expressas em altos níveis nas células cancerosas e em tecido normais do feto porém, não em adultos.
 Acredita-se que os genes que codificam essas proteínas estão silenciosos durante o desenvolvimento e são liberados sob transformação maligna.
 Os mais bem caracterizados são o antígeno carcinoembrionário (CEA) e a alfa-feto proteína (AFP).
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Antígenos glicolipídicos e glicoproteínas alterados
- A maioria dos tumores humanos e experimentos expressa glicoproteínas ou glicolipídeos de superfície em níveis mais altos do que os normais e/ou em formas anormais, que podem servir de marcadores diagnósticos e de alvos para a terapia.
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Antígenos de diferenciação específicos de tecidos
- Os tumores expressam moléculas que estão normalmente presentes nas células de origem.
 Essas moléculas são classificadas como ags de diferenciação pq são específicas para linhagens particulares ou estágios de diferenciação de vários tipos celulares.
 Sua importância reside no fato de servirem de alvos potenciais para a imunoterapia e para identificar os tecidos
de origem dos tumores.
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Respostas imunes aos tumores
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Linfócitos T
 O principal mecanismo da imunidade tumoral é a morte das células tumorais pelos CTLs CD8.
 O papel das células CD4 na imunidade tumoral é menos claro. Essas células podem exercer um papel nas respostas imunes por fornecer citocinas para o desenvolvimento eficiente dos CD8. Além disto, estas células podem secretar o TNF e o IFN gama que aumentam a expressão das células tumorais do MCH I, aumentando a sensibilidade para a lise pelos CTLs.
- “Instrução cruzada”
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Anticorpos
 Podem destruir células tumorais pela ativação do complemento ou por citotoxicidade celular dependente de anticorpo, na qual macrófagos portadores de Fc ou células NK podem mediar a morte celular.
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Células matadoras naturais (NKs)
 As NKs podem destruir muitos tipos de células tumorais, especialmente as que possuem uma expressão reduzida do MHC de classe I e podem escapar da lise pelos CTLs.
 As NKs podem ter como alvo as células revestidas por acs IgGs .
 A capacidade tumoricida das células NK é aumentada por citocinas, incluindo interferons, IL 2 e 12. As células NK ativadas pela IL2 são chamadas LAK – células matadoras linfocino-ativadas.
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Macrófagos
 Podem lisar muitas células tumorais.
 Os possíveis mecanismos incluem o reconhecimento direto de alguns ags de superfície das células tumorais e a ativação dos macrófagos pelos IFN gama das células T.
 Matam através da liberação de enzimas lisossômicas, intermediários reativos do oxigênio e de óxido nítrico.
 Produzem tb TNF.
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 Evasão das respostas imunes pelos tumores
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1. A expressão do MHC I poderá ser regulado negativamente nas células tumorais de modo que não possa ser reconhecida pelos CTLs.
 Os vírus desenvolveram mecanismos para diminuir a expressão do MHC I e a união com os peptídeos, desse modo bloqueando a apresentação dos antígenos virais às CTLs.
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2. Os tumores perdem a expressão dos ags que provocam respostas imunes.
 São comuns em tumores de crescimento rápido.
 Considerando a alta taxa mitótica das células tumorais e sua instabilidade genética, são comuns as mutações ou deleções de genes que codificam ags tumorais. Se esses ags não forem necessários para o crescimento dos tumores ou para a manutenção do fenótipo transformado, as células de tumores ags negativos têm a vantagem do crescimento no hospedeiro.
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3. Os tumores podem deixar de induzir CTLs pq a maioria das células tumorais não expressa co-estimuladores nem moléculas do MHC II.
4. Os produtos das células tumorais podem suprimir as respostas imunes antitumorais.
TGF beta
FasL
5. Os ags tumorais podem induzir tolerância imunológica específica
 Isto ocorre pq os ags do tumor são ags próprios encontrados pelo sistema imune em desenvolvimento.
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Imunoterapia dos tumores
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 A principal razão para o interesse na abordagem imunológica é que as terapias atuais para o câncer baseiam-se em drogas que matam as células em divisão ou bloqueiam a divisão das células, e essas terapias exercem severos efeitos sobre as células normais que estão proliferando nos pacientes de câncer.
 Como resultado, o tratamento acaba causando alto índice de morbidade e mortalidade.
 As respostas imunes aos tumores deverão ser específicas para os ags tumorais e não deverão lesar a maioria das células normais.
 Por isso, a IT tem o potencial de ser o tratamento mais específico para os tumores.
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Estimulação das respostas imunes do hospedeiro aos tumores
1. Vacinação com células tumorais e antígenos tumorais
 A imunização dos pacientes portadores de tumores com células tumorais mortas ou com antígenos tumorais poderá resultar no aumento das respostas imunes contra o tumor.
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2. Aumento da imunidade do hospedeiro aos tumores com citocinas e co-estimuladores
 A imunidade celular aos tumores pode ser aumentada expressando-se co-estimuladores e citocinas nas células tumorais e tratando os tumores com citocinas que estimulem a proliferação e diferenciação de linfócitos T e de células NK.
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3. Estimulação inespecífica do sistema imune
 As respostas imunes aos tumores podem ser estimuladas pela administração local de substâncias antiinflamatórias ou pelo tratamento sistêmico com agentes que atuam como ativadores policlonais dos linfócitos.
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Imunoterapia passiva para tumores com células T e anticorpos
 A imunoterapia passiva consiste em transferir, para os pacientes, os efetores imunes, incluindo células T específicas de tumores e anticorpos.
 É rápida porém não induz imunidade de longa duração.
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1. Terapia celular adotiva
 A imunoterapia celular adotiva consiste em cultivar células imunes que tenham atividade antitumoral e injetá-las em um hospedeiro portador de tumor.
 As células a serem transferidas são expandidas de linfócitos de pacientes com o tumor.
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2. Terapia com anticorpos antitumorais
 Para a imunoterapia específica dos tumores os anticorpos monoclonais tumor-específicos poderão ser úteis.
 Os acs antitumorais erradicam os tumores pelos mesmos mecanismos efetores que são usados para erradicar microorganismos: opsonização e fagocitose, ativação do complemento.
 Os acs monoclonais tumor-específicos podem ser conjugados a moléculas, a radioisótopos e a drogas antitumorais para promover a liberação desses agentes citotóxicos especificamente no tumor.
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instrução cruzada: