Respostas Celulares ao Estresse e às Agressões Tóxicas Adaptação, Lesão e Morte

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Respostas Celulares ao Estresse e às Agressões Tóxicas – Adaptação, Lesão e Morte 1
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Respostas Celulares ao Estresse 
e às Agressões Tóxicas – 
Adaptação, Lesão e Morte
Introdução ao estudo da patologia
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7f8-888a-660cb275342e/Questionrio_1__Introduo__Patologia.pdf
A patologia estuda alterações estruturais e funcionais ocasionadas por uma doença, 
bem como a sua causa e o seu mecanismo (fisiopatologia). Dessa maneira, a função 
primordial de um patologista é a determinação de um diagnóstico final, e não a 
terapêutica da doença.
Rudolf Virchow, pai da patologia celular: "toda célula vem de outra célula; e a doença, 
por conseguinte, se dá em razão de uma alteração da estrutura e da função normais 
desta" → biópsia e patologia cirúrgica.
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💡 Lesão inflamatória: diz respeito ao dano tecidual decorrente de injúrias 
físicas, químicas, infecciosas, etc; podendo ser predisponentes para câncer
O que conhecemos por saúde é, na verdade, uma capacidade ampla de adaptação. 
Por conseguinte, a doença se discrimina como um estado em que esta é afetada.
Histopatologia/anatomia patológica: estuda alterações estruturais dos tecidos 
humanos para que, a partir disso, se defina um diagnóstico. Por ser extremamente útil 
e eficiente, é utilizado em maior escala que o exame citológico (que, contudo, também 
é fundamental).
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Classificação das lesões de acordo com o que agridem: pode ser letal ou não letal 
(necrose ou apoptose),o que depende da qualidade, da intensidade e da duração da 
lesão; quando não-letal, a diferenciação celular é o mecanismo por meio do qual a 
célula tenta se adaptar à agressão sofrida), componentes intercelulares ou intersticiais, 
circulação sanguínea/linfática e, por fim, inervações.
Tipos de biópsia (bx):
1. Biópsia incisional: apenas uma parte da lesão é retirada; como exemplos, 
temos a punção com agulha grossa (para biópsia de órgãos profundos) e a 
endoscopia
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2. Biópsia excisional: a lesão é completamente retirada com finalidade curativa e 
diagnóstica; havendo, pois, aquilo que chamamos de margem de ressecção 
cirúrgica;
3. Peça cirúrgica: órgão ou fragmento de órgão;
As peças cirúrgicas podem ser pequenas (0,1 a 1,0cm), médias (retalhos de 
pele, nódulos subcutâneos, órgãos de pequenas dimensões como a tuba 
uterina, o apêndice cecal, a vesícula biliar, etc.), grandes não radicais (como o 
útero e segmentos do intestino) e radicais (ressecção em bloco de um órgão ou 
de mais de um órgão - pneumonectomia, cistectomia, gastrectomia, etc.)
💡 Todo o material encaminhado ao setor de patologia de um hospital para 
exame histopatológico precisa estar acondicionado em um frasco com 
formol 10% tamponado (em 8 a 10 vezes o volume da peça). É necessário 
fixar o tecido de modo a preservar as suas características estruturais e 
bioquímicas; ou seja, antes da macroscopia é indispensável o 
processamento do material biológico. Contudo, deve-se ter em mente que, 
após fixação, o tecido tende a retrair em média de 1 a 3cm. Observação: 
quando retirada a peça pelo cirurgião, é de consenso que este a perfure com 
um fio em sua porção superior, e com dois fios em seu lado medial; desse 
modo, o patologista é capaz de se orientar e de compreender a posição da 
peça no corpo.
Processamento histológico
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1. Fixação (formol 10% tamponado);
2. Desidratação (múltiplas soluções alcoólicas de graus de concentração 
distintos);
3. Clarificação (xilol - suga o que resta de água, de modo que a parafina penetre 
o tecido);
4. Inclusão em parafina;
5. Microtomia;
6. Coloração;
7. Montagem.
Além da tradicional coloração hematoxilina/eosina, há uma série de colorações 
especiais que são, portanto, utilizadas de acordo com a necessidade. 
1. Coloração de Giemsa: utilizada sempre para investigar células sanguíneas, 
bacilos espiralados e leishmania;
2. Coloração de Ziehl Neelsen: exame BAAR de escarro;
3. Tricrômico de Masson: cora o tecido conjuntivo e o colágeno de verde/azul e o 
citoplasma de vermelho, sendo útil para a identificação de doenças que produzem 
fibrose, com a cirrose;
4. Grocott: para verificar a presença de fungos e de bacilos, ou para corar fibras 
elásticas, colágeno e tecido conjuntivo.
Adaptação celular, depósitos e calcificações
Adaptação → Ocorre em função de uma demanda funcional alterada; pode ser 
fisiológica ou patológica
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Distúrbios adaptativos: 
Alteração no tamanho→ atrofia e hipertrofia
Alteração no número→ hiperplasia
Transformação na diferenciação fenotípica→ metaplasia
Alteração da arquitetura celular→ Displasia
Hipertrofia
É o aumento no tamanho de células maduras (e dos órgãos a que pertencem), sem 
que seja alterado o número destas; pode ser fisiológica (ocorre com os hepatócitos 
na gravidez) ou patológica (miocárdio e musculatura lisa em caso de hipertensão, 
estenose aórtica e insuficiência mitral)
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Aumento da quantidade de proteínas estruturais e das organelas;
Ocorre em populações celulares sem capacidade proliferativa
Hipertrofia cardíaca: não há alteração do número de células, mas sim aumento 
progressivo do tamanho das fibras
Estímulo mecânico ou fator de crescimento → Ativação da síntese de proteínas → 
Aumento do volume celular
Atrofia
Redução do tamanho ou do volume das células e, por consequência, do órgão que 
compõem (haja em vista que ocorre uma diminuição da síntese proteica e o maior 
processo de degradação destas (proteólise); o processo progressivo de autofagia 
de organelas - como as mitocôndrias e os retículos endoplasmáticos - forma nas 
células corpos residuais que se coram por lipofucsina); pode ser fisiológica (em 
razão do envelhecimento, por exemplo) ou patológica (desnutrição por catabolismo 
proteico; isquemia por aterosclerose; desuso; neuropático; compressão do órgão e 
de sua microcirculação - com comprometimento da oxigenação e da nutrição 
celulares; privação hormonal; obstrução de ductos e atrofia de glândulas; traumas).
Condição adversa → Degeneração de proteínas (proteólise) por autofagia → 
Diminuição das proteínas constituintes → Diminuição do volume celular
Hiperplasia
Há aumento do número de células maduras por mecanismo de mitose (razão pela 
qual não ocorre em tecidos permanentes); as causas para tal podem ser 
fisiológicas (como, por exemplo, a estimulação hormonal na puberdade e a 
regeneração compensatória) ou patológicas (excesso de hormônios ou de fatores 
de crescimento - hiperplasia de endométrio, de próstata e por infecção viral do 
HPV); quando cessa o estímulo hormonal ou o estímulo pelos fatores de 
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crescimento, a hiperplasia pode estacionar e regredir ou, então, evoluir para 
carcinoma.
💡 O carcinoma é o tipo de câncer mais comum nos seres humanos, 
podendo surgir em praticamente todos os tecidos do nosso corpo. 
Chamamos de carcinoma o câncer que se origina de um tecido 
epitelial, ou seja, o tecido que recobre nossa pele e a maioria dos 
nossos órgãos.
Fatores de crescimento/hormônios se ligam aos receptores → Ativação de via 
intracelular com aumento dos fatores de transcrição → Ativação gênica → 
Produção de proteínas → Proliferação celular
Metaplasia
De maneira a suportar um estresse, as células de um tecido já maduro e 
especializado se transformam fenotipicamente, igualando-se às células de um 
outro tecido também maduro; apesar de reversível, a persistência do estímulo pode 
permitir progressão. Há,portanto, um processo de reprogramação genética da 
célula-tronco
Exemplos: mediante a nocividade do fumo prolongado, o epitélio respiratório 
colunar e ciliado é substituído por células escamosas - constituindo-se, assim, 
uma metaplasia escamosa; em razão da acidez do refluxo gástrico, o epitélio 
pavimentoso estratificado do esôfago inferior se transforma em epitélio colunar 
(esôfago de barrett); na miosite ossificante, há formação de osso no meio de um 
músculo.
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Metaplasia epitelial
Metaplasia mesenquimal (óssea, cartilaginosa, glandular)
Acúmulos celulares: intracelulares, estes representam lesões subletais e 
reversíveis que ocorrem em razão de alterações metabólicas da célula lesada.
Ocorrem a partir de 4 vias:
1. Substância normal/anormal e taxa metabólica inadequada para 
removê-la→ degeneração gordurosa do fígado;
2. Acúmulos por defeitos adquiridos/genéticos→ deficiência de alfa-1-
antitripsina;
3. Acúmulo por defeito herdado em uma enzima→ doença do 
armazenamento;
4. Substância exógena anormal, para a qual a célula não dispõe de 
maquinaria enzimática de degradação→ Sílica, carbono, etc.
Acúmulo intracelular de triglicerídeos
Intracelular de triglicerídeos (no fígado, no coração, no músculo esquelético e 
no rim); vacúolos claros no citoplasma
Este processo ocorre principalmente no Fígado - haja em vista que é nos 
hepatócitos que ocorre a esterificação dos ácidos graxos livres em 
triglicerídeos - mas também pode ser observado no coração, nos músculos 
Esôfago de Barrett - O epitélio escamoso estratificado do esôfago inferior é substituído 
por células colunares com células caliciformes; é uma condição pré-maligna, devendo-
se, pois, procurar por displasias.
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esqueléticos e nos rins. Suas principais causas são: obesidade, DM, toxinas 
que alteram a função das mitocôndrias, hipóxia (que inibe a oxidação dos 
ácidos graxos) e dieta deficiente em proteínas.
💡 A infiltração gordurosa é uma típica resposta hepática à 
exposição prolongada a estímulos nocivos, incluindo hipóxia, 
toxinas, inflamação sistêmica, malignidades, deficiências 
nutricionais, inanição e vários distúrbios metabólicos.
Para que saia do fígado, é necessário que os triglicerídeos formem 
complexos entre apoproteínas e lipoproteínas.
Morfologicamente, visualizamos no citoplasma celular: vacúolos claros, 
aumento do tamanho do órgão (que pode, inclusive, apresentar 
coloração amarelada - caso a degeneração seja muito severa).
Esteatose hepática: em linhas gerais, diz respeito ao acúmulo de 
gorduras (depósito de triglicerídeos) nas células do fígado, podendo 
Há várias condições que impedem esse ciclo normal de processamento dos Ácidos 
Graxos. Por exemplo: o álcool etílico (que gera uma hepatotoxina a partir do 
acetaminofem), a desnutrição (em razão da baixa produção de proteínas, há maior 
absorção de ácidos graxos no fígado), anóxia (inibe a oxidação dos ácidos graxos), 
inanição (mobiliza mais AG).
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ser microvacuolar ou macrovacuolar (cenários que condicionam 
apresentações clínicas distintas). Tem como principais causas o 
alcoolismo (esteatose alcoólica), a DM e a obesidade. Apesar de 
reversível, se não tratada, a esteatose pode evoluir para 
esteatohepatite, para esteatohepatite fibrótica e, por fim, pode gerar 
quadro de doença cirrótica.
💡 Pacientes com obesidade mórbida apresentam uma 
prevalência de mais de 90% de alterações na histologia 
hepática. O principal achado histológico é esteatose hepática, 
o grau mais leve da doença hepática gordurosa não-alcoólica 
(DHGNA). A obesidade está aumentando de forma alarmante 
em várias regiões do mundo, e paralelamente há um aumento 
de DHGNA. Mais recentemente, a esteatose vem sendo 
relacionada com fator de risco para cirrose.
Acúmulo de colesterol e de ésteres de colesterol
Quando os níveis de colesterol estão muito altos, as células fagocíticas ficam 
sobrecarregadas com o processamento desses lipídios - precisando, então, 
depositar o substrato em algum lugar. 
O principal sítio de depósito desse colesterol/éster de colesterol é a parede dos 
vasos sanguíneos, quadro que recebe o nome de aterosclerose. A formação 
de placas de gordura no endotélio vascular provoca o endurecimento dos 
vasos e, consequentemente, danos funcionais e teciduais. Pode, por exemplo, 
gerar úlceras - que estimulam a cascata de coagulação e provocam a formação 
de trombos. 
Ainda, os depósitos podem ocorrer em forma de xantomas (depósito na 
mucosa gástrica), de xantelasmas (depósito no subcutâneo) ou de 
colesterolose (depósito na mucosa/parede da vesícula biliar). Nesses locais, a 
deposição pode gerar processos fibróticos ou mesmo de calcificação.
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Acúmulo de proteínas
Forma-se em decorrência de um fornecimento excessivo de proteínas à célula, 
ou em função da síntese celular excessiva.
Síndrome nefrótica → Em um indivíduo hígido, as proteínas plasmáticas 
não são filtradas no corpúsculo renal, pois não conseguem transitar pelas 
fenestras dos capilares glomerulares (glomérulo renal + cápsula de 
Bowman). Quando os vasos do glomérulo renal são lesados, essa filtração 
pode ocorrer - de modo que o sistema renal tenta reabsorver as proteínas 
no túbulo contorcido distal. Nesse sítio, portanto, podem se formar 
acúmulos proteicos.
Doença de Alzheimer → Acúmulo de proteína TAU;
Corpúsculo de Mallory → O álcool, se ingerido em altas doses, pode levar 
à precipitação de proteínas do citoesqueleto, que normalmente não são 
visíveis em microscopia óptica. Estas formam então os corpúsculos hialinos 
de Mallory, um manifestação morfológica altamente característica, mas não 
patognomônica, da ação tóxica do etanol sobre o fígado. Além dos 
corpúsculos de Mallory, estes hepatócitos mostram também esteatose, ou 
seja, acúmulo de gorduras neutras no citoplasma, na forma de vacúolos 
grandes, arredondados e opticamente vazios. O material hialino está muitas 
vezes junto aos vacúolos de gordura. A esteatose é outra manifestação dos 
transtornos metabólicos causados pelo álcool.
Depósito gorduroso na mucosa da vesícula biliar (colesterolose).
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Acúmulo de glicogênio
Associado ao metabolismo da glicose ou do próprio glicogênio, ocorre em 
pacientes que portam DM (quadro em que o acúmulo se dá no epitélio dos 
túbulos renais - devido à glicosúria, no epitélio dos miócitos cardíacos e, por 
fim, nas células beta das ilhotas de Langerhans) ou doença do armazenamento 
do glicogênio.
Acúmulo de pigmentos
Aquilo que referimos por pigmentação é, na verdade, um acúmulo de 
pigmentos em alguma região do organismo. Este pode ser normal (como a 
melanina constituinte das células, que dá cor à nossa pele) ou patológica (um 
pigmento normal em excesso, ou então anormal - que se acumula por 
alteração de rota bioquímica).
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Os pigmentos podem ser endógenos ou exógenos (que entram no corpo pela 
via respiratória, digestiva ou parenteral e, em seguida, se deposita, nos 
tecidos).
Endógenos
Lipofuscina → Pigmento de desgaste intracelular e castanho-
amarelado; pode ser observado no coração, no fígado e no cérebro; 
é um importante marcador de lesão antiga por radicais livres; marca 
a autofagia característica dos processos de atrofia.
Melanina → De coloração preto-acastanhada, é produzida nos 
melanócitos da epiderme (tendo função protetiva contra raios UV);
Hemossiderina → Derivada da degradação hemoglobina (com 
ferro), possui cor amarelada; presente em tecidos com excesso de 
ferro, é quase sempre patológica e tem como causa principal as 
hemorragias teciduaise a hemossiderose.
Bilirrubina → Substância amarelada encontrada na bile, que 
permanece no plasma sanguíneo até ser eliminada; deriva da 
degradação da hemoglobina (sem ferro).
💡 Colestase: fluxo biliar diminuído ao longo dos canalículos 
e secreção reduzida de bile; paciente pode apresentar 
icterícia, prurido, xantomas cutâneos.
Exógenos
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O mais frequente é o carbono - sendo muito presente em populações 
de grandes centros urbanos (devido à inalação da poluição) e em 
indivíduos que fumam ativamente há muitos anos; fagocitado por 
macrófagos, esse pigmento é transportado por linfócitos aos linfonodos 
e depositado no parênquima pulmonar, causando antracose. Um 
acúmulo maior de carbono pode condicionar enfisema e 
pneumoconiose.
💡 Antracose é uma lesão pulmonar caracterizada por 
pigmentação por partículas de carvão, observada em 
mineiros, populações de grandes centros urbanos ou de 
áreas poluídas, além de fumantes.
💡 O enfisema pulmonar é uma doença respiratória na qual 
os pulmões perdem a elasticidade devido à exposição 
constante a poluente ou tabaco, principalmente, o que 
leva à destruição dos alvéolos, que são estruturas 
responsáveis pela troca de oxigênio.
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💡 Pneumoconiose é uma doença pulmonar ocupacional com 
padrão restritivo causada pela inalação de poeiras 
inorgânicas, geralmente associada a trabalho em 
metalúrgicas, construtoras, mecânicas ou minas.
Outros: sílica, asbesto (depositando-se no pulmão, aumenta as chances 
de câncer pulmonar/pleural).
Calcificação: depósito de sais de cálcio (em combinação com ferro, magnésio e 
outros materiais minerais); macroscopicamente, é visualizada como grânulos brancos; 
na histologia, tem coloração basofílica.
Distrófica: ocorre em tecidos mortos ou que estão em processo de morte 
(área de necrose, de ateroma, etc.). Exemplo: calcificação da válvula aórtica.
Metastática: reflete um distúrbio do cálcio (hipercalcemia), ocorrendo em 
tecidos normais (rins, estômago, intestinos, pulmões, artérias e veias). Causas: 
doença da paratireoide, destruição de osso em doenças ósseas, distúrbios de 
vitamina D (que provocam um aumento da absorção do Ca+²) e insuficiência 
renal (hiperfosfatemia e aumento consequente da secreção de paratormônio).
Lesões reversíveis e lesões de reperfusão
Dano celular: diz respeito à exposição de uma célula a um fator estressor que, 
ultrapassando sua capacidade de adaptação, prejudica a sua normalidade de 
estrutura e de função - podendo, inclusive, provocar injúria irreversível (morte celular - 
que ocorre, principalmente, em função de danos à membrana celular e às 
mitocôndrias); o estímulo estressor pode ser intrínseco ou extrínseco.
Quais são as principais características morfológicas da lesão reversível? 
Degeneração hidrópica e gordurosa.
Causas de lesão celular
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1. Hipóxia/isquemia tecidual → Privação de O²;
*Hipóxia: baixa [O²] em tecidos orgânicos;
*Isquemia: falta de fornecimento sanguíneo para um tecido orgânico devido 
à obstrução causada por um trombo - seja ele formado por placas 
gordurosas (aterosclerose) ou por coágulos sanguíneos; tem como 
consequência a ausência de O² e de nutrientes para o tecdio.
2. Agentes físicos → Radiação, trauma;
3. Agentes químicos → O², glicose, CO, drogas, venenos;
4. Agentes infecciosos → Bactérias [destaque para a Helicobacter pylori, 
envolvida em processos distintos de adoecimento, como: inflamação do 
estômago (gastrite), úlcera, metaplasia, displasia (alteração arquitetural) e 
neoplasia], vírus, fungos, parasitas
5. Reações imunológicas → Doenças autoimunes;
6. Alterações genéticas → Anemia falciforme
7. Desequilíbrios nutricionais: obesidade e desnutrição;
8. Envelhecimento → Produção de radicais livres
Patogênese de uma lesão celular
💡 Quais as principais alterações? Respiração aeróbica, síntese 
proteica, integridade de membrana e do material genético.
Fatores pertinentes ao agente e ao hospedeiro
1. Tipo, duração e severidade da injúria (dose):
Dose pequena de toxina ou de isquemia → dano reversível;
Dose grande ou contínua → dano irreversível (morte celular).
2. Estado de adaptabilidade celular (suscetibilidade à lesão, estado 
nutricional e metabólico):
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O músculo esquelético tolera hipóxia por alguns minutos; o 
músculo cardíaco, contudo, atinge a morte celular muito mais 
rápido - pois sua necessidade do nutriente para manutenção de 
suas funções e de sua estrutura é muito maior.
Fenômenos bioquímicos e moleculares: dano à mitocôndria e redução 
consequente da produção de ATP; dano à membrana celular; geração de 
radicais livres tóxicos.
O dano celular tem como consequência direta a alteração de função das 
mitocôndrias e, conjuntamente, a depleção de ATP. Essa baixa produção 
de energia condiciona alterações de permeabilidade da membrana, 
inibindo o funcionamento da bomba de Na/K (dependente de ATP). Desse 
modo, a [K+] no meio intracelular diminui, enquanto que a [Na+] aumenta 
(havendo, como consequência, tumefação celular). Ademais, dá-se um 
influxo e a retenção intracelular de íons de cálcio e a simultânea utilização 
de glicogênio para produção de ATP (pela via glicolítica oxidativa) - 
processo que gera grandes concentrações de ácido láctico e de espécies 
reativas de oxigênio. As ERO levam a uma redução do pH celular e ao 
stress oxidativo. Por fim, acontecem a peroxidação lipídica das membranas 
e das organelas (mecanismo pelo qual os radicais livres capturam elétrons 
dos lípidios nas membranas celulares e provocam a degradação das 
mesmas) e a oxidação de proteínas e do DNA. 
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💡 A depleção de ATP é fase inicial do processo de injúria 
celular - uma vez que é indispensável às trocas que ocorrem na 
membrana celular, à síntese proteica e lipídica e, por fim, ao 
metabolismo fosfolipídico. As principais causas para sua 
ocorrência são: hipóxia, isquemia, exposição à toxinas e dano 
mitocondrial. Em situações normais, sua obtenção ocorre por via 
da fosforilação oxidativa (respiração aeróbia → efetuada nas 
mitocôndrias, requer oxigênio para converter o ADP→ATP); por 
outro lado, quando há falta de O² a célula é obrigada a aderir a 
via glicolítica oxidativa (que utiliza glicose ou glicogênio como 
substratos, dispensando o O²). Esse último processo gera 
enorme quantidade de ácido láctico e de ERO.
Como consequência de toda essa cadeia de processos, se dá a formação 
de poros de transição na membrana mitocondrial - os quais permitem a 
ativação da necrose e da via de apoptose.
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Efeito dos poros de transição nas mitocôndrias celulares: necrose → faz 
inflamação; apoptose → induzida pelo Citocromo C, é a morte celular programada sem 
inflamação.
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💡 O estresse oxidativo decorre de um desequilíbrio entre a 
geração de compostos oxidantes e a atuação dos sistemas de 
defesa antioxidante. A geração de radicais livres e/ou espécies 
reativas não radicais é resultante do metabolismo de oxigênio (a 
mitocôndria, por meio da cadeia transportadora de elétrons, é a 
principal fonte geradora). O sistema de defesa antioxidante tem a 
função de inibir e/ou reduzir os danos causados pela ação 
deletéria dos radicais livres e/ou espécies reativas não radicais. 
Esse sistema, usualmente, é dividido em enzimático (superóxido 
dismutase, catalase e glutationa peroxidase) e não-enzimático. 
No último caso, é constituído por grande variedade de 
substâncias antioxidantes, que podem ter origem endógena ou 
dietética. A instalaçãodo processo de estresse oxidativo decorre 
da existência de um desequilíbrio entre compostos oxidantes e 
antioxidantes, em favor da geração excessiva de radicais livres 
ou em detrimento da velocidade de remoção desses. Tal 
processo conduz à oxidação de biomoléculas com consequente 
perda de suas funções biológicas e/ou desequilíbrio 
homeostático, cuja manifestação é o dano oxidativo potencial 
contra células e tecidos. A cronicidade do processo em questão 
tem relevantes implicações sobre o processo etiológico de 
numerosas enfermidades crônicas não transmissíveis, entre elas 
a aterosclerose, diabetes, obesidade, transtornos 
neurodegenerativos e câncer. Dentre os efeitos do estresse 
oxidativo, pode-se citar: peroxidação de lipídios (que 
degenera membranas), oxidação de proteínas (alterações do 
enovelamento e fragmentação), além de oxidação do DNA 
(quebras e mutações).
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Perda da homeostase do cálcio: o influxo de cálcio nas células provoca o aumento da 
permeabilidade de membrana (mitocondrial, inclusive - o que condiciona depleção de 
ATP) e ativa uma série de enzimas danosas à estrutura e à função da célula. A 
fosfolipase causa danos à membrana; a protease degenera proteínas e condiciona o 
desmantelamento do citoesqueleto; a endonuclease age sobre a cromatina; a ATPase 
acelera ainda mais a depleção de ATP; e, por fim, a caspase induz a apoptose.
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Alterações diretas em proteínas e no DNA: geradas por uma 
insuficiência do mecanismo de reparo do material genético e pelo defeito 
de enovelamento de proteínas, a lesão celular provoca um excesso 
produtivo de proteínas do estresse (proteínas de choque térmico, 
chaperonas) e, por fim, leva à apoptose.
Alterações ultraestruturais
Pode-se visualizar: membranas-bolhas, irregularidade das microvilosidades 
celulares, afrouxamento das pontes intracelulares, figuras de mielina, 
tumefação (edema, acúmulo de água dentro da célula) e rarefação das 
mitocôndrias e do retículo endoplasmático.
No vaso sanguíneo, vê-se a formação de um trombo como decorrência do processo de 
aterosclerose (→cascata de coagulação). Nessa situação, a isquemia leva à redução da 
fosforilação oxidativa na mitocôndria, com consequente baixa da produção de ATP. 
À esquerda vemos uma membrana celular normal; à direita, uma estrutura 
membranosa lesada, com a perda das microvilosidades (torna-se mais linear) e com 
a formação de bolhas.
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Tipos de degeneração microscópica
1. Hidrópica/vacuolar: alterações da ultraestrutura devido ao 
acúmulo de água no citoplasma, que faz com que a célula fique 
volumosa e pálida; ocorre em decorrência da desregulação da 
bomba de sódio-potássio.
2. Gordurosa/esteatose: acúmulo de lipídios no interior da célula; 
o fígado é o órgão mais afetado (uma vez que é nele que 
ocorre o metabolismo destes nutrientes), podendo essa 
degeneração provocar morte do hepatócito, alteração de função 
do órgão ou mesmo cirrose.
Causas: ingesta de ácidos graxos em excesso, diminuição da 
síntese proteica (sendo menor a capacidade do fígado de fazer 
a ligação entre triglicerídeos e apoproteínas, fica mais difícil de 
Rarefação do retículo endoplasmático e das mitocôndrias
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'tirar' essas gorduras do órgão), diminuição da oxidação do 
ácido graxo, aumento da esterificação de ácidos graxos para 
triglicerídeos (em decorrência da toxina gerada pelo consumo 
de álcool, por exemplo), aumento de triglicerídeos plasmáticos 
(diabetes).
💡 Esteatose → esteatohepatite (esteatose com 
inflamação) → esteatohepatite com fibrose → cirrose 
(irreversível)
3. Hialina (depósito de proteínas):
Corpúsculo de Russel → coagulados de proteína se 
formam nos plasmócitos de tipo 1, a partir de uma 
agregação de globulinas em colar de pérolas - provocando 
distensão das cisternas do RER.
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Corpúsculos de Crooke → ocorre em células basófilas da 
adenohipófise, na síndrome de Cushing.
Corpúsculos hialinos de Mallory → acomete, hepatócitos e 
podem ser gerados por alcoolismo crônico ou por hepatites 
virais A e B.
Corpúsculos de Zenker → músculos esqueléticos
Amiloidose → depósito extracelular de proteínas
4. Glicogênica (depósito de carboidratos).
5. Mucoide: pode ocorrem em função do desenvolvimento de 
tumores (mixoma, neurofibroma, sarcoma), mixedema (pele), 
em vasos (aneurisma dissecante da Síndrome de Marfan) e, 
por fim, em articulações e cistos.
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Lesão de isquemia/hipóxia e reperfusão: a isquemia, que caracteriza a redução 
de fluxo sanguíneo para um determinado tecido (com a consequente baixa do 
fornecimento de oxigênio e de nutrientes a este), se soma à hipóxia (baixa [O²] em um 
tecido orgânico) como as causas mais comuns de lesão aguda - haja em vista que 
comprometem a nutrição do tecido por substratos e provocam o acúmulo de 
metabólitos e de radicais livres.
O que a isquemia/hipóxia provocam? Diminuição de ATP (falhas nas bombas de 
Na/K, depleção de glicogênio e acúmulo de ácido láctico, redução da síntese 
proteica) , lesão mitocondrial, acúmulo de ERO, acúmulo citoplasmático de H²O, 
Na+ e Ca+².
Reperfusão: processo pelo qual, ao reoxigenar o tecido que sofreu processo 
isquêmico ou de hipóxia, tenta-se restaurar a função normal das células. Contudo, 
nem sempre a reperfusão atinge o seu objetivo; em certas situações, pode 
inclusive gerar lesão irreversível, ou seja, morte celular.
1. Lesão por aumento de ERO, que são produzidas por células endoteliais e 
parenquimais e por leucócitos infiltrantes (oxidases);
2. Inflamação → influxo de leucócitos e de proteínas plasmáticas;
3. Ativação do sistema complemento → na luz dos vasos, as ERO estimulam 
a agregação plaquetária e a liberação de vasoconstritores.
Morte celular
Estado de lesão celular irreversível
Necrose, apoptose e autólise (necrose de célula que está externa ao corpo ou pos-
mortem)
Alterações após morte celular → gangrena, calcificação (distrófica, em tecidos que 
estão morrendo, e metastática), patológica.
Necrose
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Sempre patológica. Em síntese, é um processo irreversível que acarreta a interrupção 
de função das células e do órgão a que pertencem, acompanhada de processo 
inflamatório e de alteração das membranas:
Irreversível; parada funcional; alterações morfológicas; degradação hidrolítica
1. Lise das membranas lisossômicas: extravasamento de enzimas lisossômicas 
para o citoplasma e digestão enzimática das organelas;
2. Lise da membrana celular externa: extravasamento de enzimas para o meio 
extracelular e para o plasma, repercutindo em aumento sérico do nível 
enzimático (conhecido por ser o marcador da morte).
Exemplo: no infarto agudo do miocárdio (IAM), observa-se elevação dos 
níveis séricos das enzimas Creatinina quinase (CK; de aumento imediato e 
queda rápida), troponina (de elevação mais tardia, mantém-se elevada por 
período prolongado), transaminase glutâmico oxalacética (GOT) e lactato 
desidrogenase (LDH).
Autólise: necrose de células que que estão externas ao organismo ou pos-mortem 
por ação de enzimas hidrolíticas lisossomais; ocorre sem quem haja reação 
inflamatória - e se dá mais rapidamente nos tecidos ricos em enzimas (pâncreas, 
por exemplo).
Alterações morfológicas
1. Eosinofilia → devido à desnaturação de proteínas, que apresentam forte afinidade 
com o corante eosina;
Rim infartado: lesão de necrose coagulativa com coloração branco-amarelada.
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2. Citoplasmavacuolado → sinal de desequilíbrio hidroeletrolítico (lesão hidrópica);
3. Calcificação distrófica → o material necrótico tem atração por sais de cálcio;
4. Alterações nucleares
Picnose: núcleo pequeno e corado, demonstrando a perda de transcrição do 
DNA;
Cariorexe: núcleo fragmentado;
Cariólise: núcleo pálido, dissolvido.
Consequências
1. Fagocitose dos restos particulados por leucócitos (haja em vista que todo processo 
necrótico ativa uma inflamação aguda e crônica); 
2. Reparo tecidual cicatricial (formação de tecido de granulação e de regeneração - 
esse processo não ocorre em todos os tecidos); 
3. Calcificação
Tipos de necrose
1. Coagulação/isquêmica: mais frequente (principalmente no coração, nos rins e no 
baço), mantém por algum tempo a arquitetura do tecido (até o momento em que 
esta se dissolve).
Macroscopicamente, vê-se o órgão mais pálido, firme e inchado - podendo 
também ficar amarelado, mole e contraído; 
Microscopicamente, vê-se a sombra da arquitetura tecidual (silhueta de células 
inchadas e eosinofílicas); os núcleos celulares em picnose, cariorrexis ou 
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cariólise.
2. Liquefativa: nesse tipo de necrose, a ação enzimática faz com que se formem 
abcessos - região do tecido que adquire aspecto mole, com centro líquido e parede 
fibrosa (aspecto inflamatório, região de pus bem delimitada). 
Processo infeccioso → resposta inflamatória → enzimas proteolíticas → destruição 
maciça do tecido.
3. Caseosa (!): ocorre em tuberculose e em doenças fúngicas; nesse tipo de necrose, 
ocorre uma soma da liquefação e da coagulação; macroscopicamente, vê-se uma 
área branca e amolecida que lembra um queijo - mole e granular; nessa situação, 
sempre se procura por bacilos (BAAR) e fungos.
Na imagem, vê-se um foco necrótico (silhuetas celulares inchadas e eosinofílicas, com 
núcleos diminuídos, rompidos ou lisados) circundado por células inflamatórias.
A necrose liquefativa ocorre principalmente no cérebro, em quadros de isquemia e de infarto do 
SNC.
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💡 Pacientes HIV-positivos ou imunodeprimidos podem ter tuberculose ou 
infecção fúngica e, mesmo assim, não desenvolver granuloma. Nesses 
casos, o diagnóstico patológico deve ser feito com análise em colorações 
especiais - baseando-se fortemente na história clínica.
4. Gordurosa: ocorre no pâncreas, nas mamas e no mesentério - com ruptura celular 
por hidrólise e formação de pontos amarelados branco-gredosos (devido à 
saponificação da gordura)
Necrose caseosa em pulmão
Granuloma linfótico da tuberculose: vê-se células gigantes multinucleadas dispostas no centro 
necrótico; em torno da lesão vemos a formação de uma inflamação granulomatosa (condensação 
de macrófagos ativados - células epitelioides - e linfócitos).
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Agressão do pâncreas → ativação de enzimas → degradação de células → morte 
celular → calcificação → saponificação
5. Fibrinóide: depósito de (material semelhante à hialina) na parede dos vasos; 
necrose característica de doenças autoimunes (como o lúpus).
Áreas branco-gredosas, que indicam calcificação e saponificação da gordura liberada após a 
hidrólise celular.
Tecido adiposo já sem núcleos, mantendo somente as sombras celulares.
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Gangrena: necrose com infecção bacteriana e processo 
inflamatório intenso.
Necrose coagulativa → infecção bacteriana → necrose liquefativa
Na parede desse vaso (circundado por inúmeras células inflamatórias), vê-se a deposição de 
fibrina.
Seca: ocorre por isquemia, vasculites ou trauma em extremidades; lesão seca, encolhida, preta e 
mumificada - com linha de separação a
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Apoptose
Via de morte celular controlada e programada internamente (de modo que precisa 
de ATP, por ser iniciada na mitocôndria) - podendo ser este processo fisiológico ou 
patológico.
Apoptose fisiológica
1. Desenvolvimento embrionário; 
2. Involução fisiológica dos tecidos hormônio-dependentes, como o timo, o 
endométrio (descamamento para menstruação) e a mama pós-lactação;
3. Renovação e substituição celular (epitélio);
4. Processo de reparo e de inflamação.
Apoptose patológica
Por ação de quimioterápicos, em respostas imunes (ex: morte de linfócitos T 
em reações de rejeição), infecções crônicas (ex: morte de linfócitos T CD4+ em 
Úmida: ocorre em órgãos e tecidos úmidos ou ricos em glicose (intestino, pulmão, boca, vulva).
Gasosa: infecção por Clostridium sp.
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pacientes imunocomprometidos, por exemplo), atrofia patológica, doenças 
neurodegenerativas.
Na apoptose, não acontece processo inflamatório, pois a remoção de células 
mortas se dá a partir do reconhecimento da fosfatildiserina. Esse componente 
fosfolipídico é mantido no folheto interno da membrana (lado citosólico) por uma 
enzima. Todavia, quando a célula sofre apoptose, a fosfatidilserina se torna exposta 
na superfície da célula - permitindo a fagocitose.
Processo: (1) Via extrínseca / (2) via intrínseca / (3) granzima B→ fase de 
execução → fagocitose
1. Via extrínseca → apoptose desencadeada pela ligação de ligantes 
específicos a receptores de membrana (mediada pela proteína FAS, com o 
receptor do TNF), que é capaz de ativar caspases iniciadoras, em seguida, 
efetoras e endonucleases e o colapso do citoesqueleto.
2. Via intrínseca → morte iniciada por ativação de P53, em razão de dano 
por radiação, toxinas ou radicais livres; a lesão direta do DNA causa a 
ativação do P53 (por hiperexpressão de BAX, BAK e BIM e inativação de 
BCL-2 E BCL-X).
3. Granzima B → é um grânulo serino-protease do linfócito T citotóxico, que 
é liberado quando esta célula reconhece um antígeno estranho presente na 
superfície das células infectadas do hospedeiro. Ao reconhecer o antígeno, 
os Linfócitos T citotóxicos liberam a perforina, uma molécula que forma 
um poro transmembrânico por onde entra a Granzima B. Ela possui a 
habilidade de clivar proteínas e é capaz de ativar várias caspases 
celulares.
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Ativação das caspases pelos receptores de morte; clivagem das proteínas da 
membrana, do citoplasma e do núcleo; ativação de DNAs que degradam o 
DNA nuclear; alteração mitocondrial; a membrana plasmática expressa 
substâncias que se tornam alvos de fagócitos - acompanhada de proteólise do 
citoesqueleto; quebra das pontes intracelulares; picnose e fragmentação do 
núcleo; fagocitose por macrófagos
Microscopia óptica
Formam-se corpos apoptóticos com ou sem material nuclear basofílico; 
redução do número de células sem que se altere a arquitetura tecidual.
O sinal negativo, que impede a apoptose, é a expressão dos genes BCL-2 e BCL-X e 
inibição de BAX, BAK e BIM. Acontecendo isso, não há saída do Citocromo C - de modo que 
o complexo APAF1+BCL-2 não é desfeito e que, portanto, não há ativação das caspases. 
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💡 A apoptose na AIDS: quando uma célula é invadida pelo vírus do 
HIV, ela deixa de fabricar as suas proteínas para produzir, em 
primazia, as do invasor. Em decorrência disso, as células do 
indivíduo infectado passam a traduzir o RNA do vírus e a fabricar a 
proteína virótica gp120. Essa proteína infecta os linfócitos T CD4+ 
(auxiliares) a partir do receptor CD4. Estes, então, induzirão células 
saudáveis à apoptose. 
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Necroapoptose
Compartilha aspectos da apoptose e da necrose: a morfologia e a bioquímica são 
muito semelhantes à necrose (depleçãode ATP, tumefação celular e de organelas, 
geração de ERO, liberação de enzimas lisossomais, ruptura de membrana); mas a 
patogênese e a genética são semelhantes à apoptose (pois é um formato de morte 
celular programada, desecandeado por ligante TNFR1 e efetuado por proteína 
RIP1 e RIP2).
Pode ser fisiológica (formação da placa de crescimento do osso) ou patológica 
(esteatohepatite, pancreatite aguda, lesão de reperfusão, doenças 
neurodegenerativas).
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Piroptose: ocorre em células infectadas a partir da liberação da interleucina 1 (que 
causa febre).
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