Regeneração e reparo tecidual

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1 Beatriz Erdtmann Silveira – Medicina Unifacimed – TXIX 
Patologia I – Prof. Silvio – Aula 05 
Regeneração e reparo dos tecidos
Ossos após a fratura e o epitélio após ferida 
superficial são exemplos de alguns tecidos que 
podem ser completamente reconstituídos após 
uma lesão 
A regeneração pode ocorrer por meio da: 
• Proliferação de células adjacentes de 
sobrevivência 
• Pela atividade das células tronco do 
tecido 
 
Na maioria dos casos, a capacidade de 
restauração é limitada e a lesão grave do tecido 
resulta em um dano extensivo dos elementos do 
parênquima e/ou dos elementos estromais – não 
pode curar por regeneração 
• Nesse cenário a resposta fibroproliferativa 
(fibrose) deposita colágeno e outros 
componentes da MEC (cicatriz) = 
remedam em vez de recuperar o tecido 
• A resolução dos exsudatos inflamatórios 
também leva à fibrose – processo 
chamado de organização 
Na maioria dos casos, a cura é a combinação 
da regeneração e da cicatriz 
• Resultado afetado pela capacidade 
proliferativa do tecido danificado, 
integridade da MEC e a cronicidade da 
inflamação associada 
• A MEC promove suporte mecânico, o 
arcabouço para renovação celular e 
controle de proliferação e diferenciação 
Os principais mecanismos associados ao sistema 
proliferativo celular acontecem, pois, múltiplos 
tipos de células proliferam durante o reparo do 
tecido 
• As células remanescentes do tecido 
lesionado e as endoteliais 
• Ações conjuntas: angiogênese para 
fornecer os nutrientes necessários para o 
reparo e os fibroblastos como fonte de 
MEC da cicatriz 
A habilidade das células, que não são fibroblastos 
nem endoteliais, de restaurar o tecido normal, 
depende da capacidade proliferativa intrínseca: 
• Tecidos lábeis ou instáveis (que se dividem 
continuamente): as células são 
constantemente substituídas pela 
proliferação de células maduras e/ou pela 
maturação de células-tronco do tecido, 
desde que a membrana de base 
subjacente esteja intacta 
• Exemplos: células hematopoiéticas da 
medula e a maior parte do epitélio 
superficial 
Nos tecidos estáveis as células são quiescentes: se 
encontram na fase G0 do ciclo celular, com 
atividade proliferativa basal mínima 
• Podem se dividir após uma lesão ou perda 
da massa tecidual 
• Exemplos: maioria do parênquima tecidual 
sólido (fígado, rim, pâncreas, fibroblastos, 
células musculares lisas) 
Tecidos permanentes possui células 
terminantemente diferenciadas e não são 
 
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proliferativas na vida após o nascimento, como os 
cardiomiócitos e a maioria dos neurônios 
• Há replicação limitada de células-tronco e 
diferenciação no coração e no cérebro, 
sendo insuficiente para produzir qualquer 
regeneração tecidual significativa 
• Ou seja, lesões cardíaca e cerebral são 
tipicamente irreversíveis, resultando em 
cicatriz 
• Áreas de gliose – tecido nervoso necrótico 
O músculo esquelético é classificado, em geral, 
como “permanente”, pois há estado de 
hiperplasia 
• Algumas células-satélite fixadas à bainha 
endomisial são responsáveis pela 
capacidade regenerativa – 
extremamente limitada 
• A proliferação da célula é induzida por 
fatores de crescimento, sintetizados por 
macrófagos, células epiteliais e estromais e 
por sinais derivados da integrina com a 
MEC 
➢ Músculo liso tem capacidade de 
regeneração, embora áreas extensas 
sofram cicatrização 
A regeneração do tecido parenquimatoso, 
composto em sua maior parte de populações 
celulares, em geral, é limitada 
• Pâncreas, glândulas adrenais, tireoide e 
pulmão 
• Exceção: fígado = tem capacidade 
regenerativa extraordinário 
Independentemente da capacidade de 
proliferação do fígado, o dano tecidual extensivo 
leva a uma regeneração incompleta 
acompanhada de cicatrização 
• Um abcesso no fígado levará a formação 
de cicatriz, embora as células 
remanescentes dele tenham a 
capacidade de regenerar 
A regeneração do fígado ocorre por meio de 2 
mecanismos principais: 
1. Proliferação dos hepatócitos 
remanescentes – desencadeada por 
citocinas e fatores de crescimento de 
polipeptídeos 
2. Repopulação das células progenitoras 
➢ Haverá proliferação dos hepatócitos após 
hepatectomia parcial 
ETAPAS NA FORMAÇÃO DA CICATRIZ 
Os macrófagos removem os agentes agressivos e 
o tecido morto e fornecem fatores de crescimento 
para a proliferação celular, além de secretarem 
citocinas que estimulam a proliferação de 
fibroblastos e síntese e deposição de tecido 
conjuntivo 
O reparo começa dentro do período de 24 após 
a lesão 
 
Após 3 a 5 dias, o tecido de granulação fica 
aparente e se inicia a angiogênese com vasos 
não vedados por causa das junções endoteliais e 
pelo VEGF (fator de crescimento vascular 
endotelial) que aumenta a permeabilidade 
vascular 
• Fenômeno responsável pela formação de 
edema nas feridas que estão curando 
Tecido de granulação se forma por meio da 
migração e da proliferação de fibroblastos e 
deposição do tecido conjuntivo frouxo, 
combinado a novos 
vasos e aos leucócitos 
espalhados 
A quantidade de 
tecido de granulação 
depende do tamanho 
do déficit tecidual 
criado pela ferida e da 
intensidade da 
inflamação 
Há remodelagem do 
tecido conjuntivo, que 
aumenta 
progressivamente ao 
redor do tecido de 
granulação, formando a cicatriz, que pode se 
remodelar ao longo do tempo 
 
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ANGIOGÊNESE 
Angiogênese é o processo do surgimento de 
novos vasos sanguíneos a partir de vasos 
existentes, seguindo as seguintes etapas: 
• Vasodilatação em resposta ao NO (óxido 
nítrico e a permeabilidade aumentada em 
resposta a VEGF 
• Separação de pericitos da parede dos 
vasos pela ruptura da membrana basal 
que permite o surgimento do broto 
vascular 
• Migração das células endoteliais em 
direção à área de lesão do tecido 
• Proliferação de células endoteliais 
• Remodelagem em tubos capilares 
• Recrutamento de células priendoteliais 
com os periquitos formando capilares 
pequenos e o aparecimento de células do 
músculo liso para vasos maiores 
• Supressão da proliferação e migração 
endotelial, com a deposição da 
membrana basal 
A sinalização na angiogênese envolve a VEGF 
(maioria A), FCF (fatores de crescimento do 
fibroblasto - maioria 2) e a angiopoetina (Ang) 1 e 
2 
• VEGF: estimula a migração e a 
proliferação de células endoteliais 
• FCF: estimula a proliferação de células 
endoteliais e a migração de macrófagos, 
células epiteliais e fibroblastos 
• Ang 1 e 2: conduzem à maturação 
estrutural de novos vasos, recrutando 
periquitos e células do músculo liso e 
conduzindo a deposição do tecido 
conjuntivo 
• Ang 1: interage com o receptor de tirosina 
quinase sobre as células endoteliais 
chamadas Tie2 
Sinalização notch – regula o brotamento e a 
ramificação de novos vasos e assegura o 
espaçamento apropriado para efetivamente 
fornecer os tecidos de cura 
Proteínas da MEC – através das interações com os 
receptores de integrina nas células endoteliais 
propiciam um arcabouço mecânico 
MMPs = metaloproteinases da matriz – degradam 
a MEC, permitindo a remodelagem e a extensão 
do tubo vascular 
DEPOSIÇÃO DO TECIDO CONJUNTIVO 
Ocorre por meio da migração e da proliferação 
do fibroblasto, seguida da deposição de MEC 
TGF-beta – é o fator + importante, pois estimula a 
migração e a proliferação de fibroblastos, síntese 
crescente de colágeno e fibronectina e a 
degradação decrescente de MEC ao inibidor 
MMPs 
• Seus níveis são regulados pela ativação 
pós-transcricional de TGF-beta latente, 
taxa de secreção da molécula ativa e 
fatores de MEC (integrinas que aumentam 
ou diminuem atividade da citocina) 
Os fibroblastos se tornam progressivamente menos 
proliferativos e mais sintéticosao longo do 
processo de cura, aumentando a deposição da 
MEC – colágeno particularmente crítico à força 
da ferida 
O tecido de granulação se torna uma cicatriz ao 
longo do processo de cura, contendo fibroblastos 
fusiforme, colágeno denso e outros componentes 
da MEC 
Há progressiva regressão vascular, aparecendo 
uma cicatriz amplamente avascular 
Contração da cicatriz, com alguns fibroblastos 
desenvolvendo características semelhantes ao 
músculo liso – mioblastos 
REMODELAGEM DO TECIDO CONJUNTIVO 
É alcançada por MMps distinta da catepsina G, 
plasmina, elastase neutrófina e outras serino-
proteases que também podem degradar a MEC 
MMPs – Tem zinco em seu local ativo 
• São produzidas por uma variedade de 
tipos de células 
• São reguladas por fatores de crescimento 
e citocinas 
• São produzidas por precursores inativos 
(zimogênios), que são ativados por 
proteases, propensas a estarem presentes 
apenas nos locais da lesão 
• São inibidas pelos inibidores teciduais de 
metaloproteinases (TIMPs), que são 
produzidos pelas células mesenquimais 
 
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ADAMs = desintegrina e mateloproteinas – família 
de enzimas relacionadas com MMPs, sendo 
ancoradas à membrana plasmática e clivam e 
liberam os domínios extracelulares das citocinas e 
dos fatores de crescimento associados a células 
FATORES QUE INFLUENCIAM O REPARO 
TECIDUAL 
Estado nutricional do hospedeiro, estado 
metabólico (DM posterga a cura), estado 
circulatório ou adequação vascular e hormônios 
(glicocorticoides impedem o processo 
inflamatório e reparador) 
Tamanho e localização – tecidos bem 
vascularizados curam + rápido e a inflamação nos 
espaços dos tecidos desenvolvem exsudatos que 
podem resolver ou passar pela organização 
Tipo de tecido – tecidos lábeis e estáveis tem uma 
regeneração melhor do tecido e os permanentes 
formam apenas cicatriz 
Fatores locais podem adiar a cura – infecções, 
isquemia, forças mecânicas e corpos estranhos 
EXEMPLOS CLÍNICOS 
Cura por 1ª intenção (união 1ª) – ocorre quando a 
lesão envolve apenas a camada epitelial 
• O reparo é basicamente realizado pela 
regeneração epitelial 
• Ex: incisão cirúrgica – sutura 
• A ferida ativa as vias de coagulação: 
cessa o sangramento e age como um 
arcabouço para a migração de células 
Cura por 2ª intenção (união 2ª) – acontece 
quando a perda de tecido é mais extensa, 
envolvendo o reparo de regeneração e 
cicatrização 
• Reação inflamatória + intensa 
• Tecido de granulação abundante 
• Acúmulo aumentado de MEC e formação 
de uma grande cicatriz 
Fibrose – ocorre em órgãos parenquimatoso com 
deposição excessiva de colágeno e de outros 
componente da MEC em um tecido 
• Mesmos mecanismos de formação da 
cicatriz 
• Pode causar disfunção significativa dos 
órgãos ou até falência 
Formação deficiente de cicatriz – deiscência da 
ferida ou à ulceração, com tecido de granulação 
inadequada ou deposição de colágeno e 
remodelagem 
 
Reparo excessivo – tecido excessivo de 
granulação “carne esponjosa” 
• Protruso (acima da pele circundante), 
bloqueia a reepitelização com acúmulo 
excessivo de colágeno, que gera uma 
cicatriz hipertrófica 
• Pode gerar o queloide – progressão além 
da área original da lesão sem regressão 
subsequente 
Contraturas – processo exagerado de contração 
da ferida, gerando deformidade e limitando a 
mobilidade