Doenças neurodegenerativa

Prévia do material em texto

Doenças neurodegenerativa 
(Alzheimer e Parkison) 
 
As doenças neurodegenerativas do SNC são transtornos caracterizados pela degeneração celular de subconjuntos de 
neurônios que tipicamente estão relacionados por função em vez de localização física no cérebro. Muitos desses 
transtornos estão associados ao acúmulo de proteínas anormais que servem como marcos histológicos de 
transtornos específicos 
A demência é definida como o desenvolvimento de prejuízos de memória e outros déficits cognitivos 
suficientemente graves para diminuir a capacidade da pessoa afetada para funcionar no nível anterior, apesar de um 
nível de consciência normal. 
 
▪ Doença de Alzheimer 
▪ Doença de Parkinson 
▪ Esclerose Múltipla 
▪ Encefalopatia espongiforme transmissível 
▪ Doenças do neurónio motor 
▪ Doença de Huntington 
▪ Ataxia espinocerebelosa 
▪ Atrofia espinal muscular 
 
Degeneração do sistema nervoso central 
Morte/destruição de neurônio precocemente. 
Alzheimer 
▪ Alzheimer e demência não são sinônimos 
▪ Principal causa de demência senil 
▪ Doença neurodegenerativa (60-70%) 
▪ 10% dos indivíduos acima de 65 anos 
▪ 40% acima de 80 anos 
A doença se manifesta geralmente como início insidioso de prejuízo da função intelectual superior e alterações de 
humor e comportamento. 
O exame que pode contribuir para descartar outros diagnostico, mas não é utilizado para fechar o diagnóstico de 
Alzheimer, pois não tem características tão marcantes no exame. 
O que pode acontecer é notar uma redução da massa encefálica e uma atrofia (cuidado, pois em idoso essa atrofia já 
é algo fisiológico), além de um aumento dos sulcos. 
 
Demência Senil 
Diminuição progressiva das funções 
cognitivas e da memória. Pode acontecer 
em qualquer tempo da vida 
• ALZHEIMER 60-80% 
• VASCULAR – demência de forma 
escalar 
• CORPOS DE LEWY 
• FROTOTEMPORAL 
- Síndrome- Demência 
- Etiologia- Doença de Alzheimer 
▪ Problemas de linguagem: dificuldade de encontrar a palavra apropriada ou nome para uma pessoa da família, 
objeto ou lugar. 
▪ Perda da memória recente 
▪ Perda da noção de tempo e lugar 
▪ Diminuição das atividades diárias 
▪ Mudanças de personalidade 
 Fatores desencadeantes 
▪ Genéticos 
▪ Ambientais – poucos conhecidos 
 Epigenética- pego o meu gen/DNA mas se eu vou manifestar ou não vai depender de outros fatores, como o 
ambiental 
 Fisiopatogenia 
▪ Acetilcolina 
▪ Peptídeo Beta-amiloide e proteína Tau 
▪ Mecanismo mitocondrial e oxidativo 
▪ Mecanismo inflamatório 
▪ Mecanismo vascular 
 Patologia 
▪ Placas Senis 
▪ Degeneração neurofibrilar (córtex cerebral, o 
hipocampo, o córtex entorrinal e o estriado ventral) 
 Comportamento cognitivo e transtorno comportamental 
Fatores genéticos 
Existe dois tipos de Alzheimer: 
✓ Formas familiares de início precoce (<10%) 
o Autossômicas dominantes 
o Genética fator determinante- genes no cromossoma 14 
(pressenilina 1), no cromossoma 1 (pressenilina 2) 
✓ Formas esporádicas de início tardio (depois dos 65 anos) 
o Genética fator de risco – em 30% dos casos HF (pois quando vai checar sempre tem alguém na família que teve 
Alzheimer) 
o Cromossoma 19 (gene que codifica a apolipoproteina E -APOE), PICALM, CLU, CR1, BIN1 , TREM2 
Acetilcolina 
Alvo principal de tratamento 
Em paciente com DA encontramos uma quantidade menor de acetilcolina, mesmo em neurônios ativos. 
A acetilcolina é uma junção de Acetil-CoA + colina e essa junção é feita por uma enzima chamada colina- 
acetiltransferase, a qual é sua função reduzida nas pessoas com doença de Alzheimer 
• Redução da atividade da colina-acetiltransferase 
 
• Redução dos níveis de acetilcolina (sinapses) 
• Redução transmissão colinérgicas 
 
 
Peptídeo beta – amiloide (principal) 
 
Vai ser produzido e formar as placas senis no espaço extracelular 
Na via fisiológica tem uma enzima chamada alfa secretase que 
cliva a proteína beta amiloide (neurotóxico) ao meio, essa está 
formando uma parte de uma proteína transmembrana, a parte 
extracelular vai ser utilizada como fator neuroprotetor. 
Na pessoa com Alzheimer vai haver uma mutação na enzima 
alfa secretase e passará ter duas enzimas beta e gama 
secretase e essas enzimas vão clivar de forma incorreta essa 
proteína transmembrana, deixando a proteína beta amiloide 
intacta, apenas descolando ela das outras partes da proteína 
transmembrana. E essa proteína beta amiloide não consegue 
ser degradada pelo organismo e começa a se acumular 
formando os oligômeros, que depois forma as placas senis no 
meio extracelular que pode causar uma diminuição da 
vascularização do neurônio, dificultar a sinapse, atrai 
processos inflamatórios gerando um estresse oxidativo no 
local o que leva a morte dos neurônios. 
 
▪ Gene apo-E ou apolipoproteina 
Captura colesterol/TG de para dentro do neurônio, formação da membrana 
neuronal 
Quebra da proteína beta-amiloide 
Em situações normais o RNAm da apoE vai gerar a proteína apoE2 que gera uma 
melhoria da memória e proteção neuronal. 
Mutação → isoforma ApoE-4 
- Aumenta o colesterol e beta secretase 
- Ineficaz em degradar a proteína beta-amiloide 
- Ativa fosforilação tau → proteína importante dos microtúbulos do citoesqueleto dos neurônios. 
 A proteína Tau ao ser fosforilada muda sua conformação e se desprende dos microtúbulos → alteração 
do citoesqueleto neuronal (emaranhado neurofibrilar) → deformação do neurônio 
 Desestabilização do citoesqueleto → emaranhado neurofibrilar → morte celular 
 Essa proteína livre também é toxico. 
Mecanismo mitocondrial e oxidativo 
❑ Lesões oxidativas no DNA mitocondrial (mDNA) 
 
❑ Disfunção mitocondrial 
 
❑ FALHAS na remoção proteica - AMILOIDOSE 
❑ ACUMULO DE RADICAIS LIVRES (STRESS OXIDATIVO) 
 
As falhas na remoção proteica mais o acúmulo de radicais livres aumenta a vulnerabilidade a tóxicos (fosforilação) e 
induz apoptose. E ainda aumentam ainda mais as lesões oxidativas no DNA mitocondrial (gerando um ciclo) 
A mitocôndria ajuda na remoção das proteínas, mas quando começa as lesões vai perdendo essa propriedade. 
 
 
 
Mecanismo inflamatório 
❑ Níveis elevados de PBA e Placas Senis 
❑ Emaranhados neurofibrilares 
 
❑ Ativação de astrócitos e da micróglia 
 
❑ liberação de citocinas, IL, TNFα, IFNƔ, 
neurotransmissores, espécies reativas do oxigênio (ROS) 
 
❑ Mobilizam macrófagos e linfócitos através da BHE 
 
 
 Astrócitos produz beta amiloide 
Mecanismo vascular 
❑ A deposição de PBA na túnica média e adventícia de artérias de pequeno e médio calibre é causa de micro-
hemorragias 
❑ Anormalidades vasculares cerebrais 
❑ Suprimento de nutrientes celulares 
❑ Alteram a remoção de produtos metabólicos 
❑ Provocam microinfartos 
❑ Ativam mecanismos inflamatórios gliais 
 
 
Alvos terapêuticos 
▪ MELHORAR A FUNÇÃO COGNITIVA 
➢ INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE – DONEZEPIL, RIVASTIGMINA, GALANTAMINA 
 Essa enzima acetilcolinesterase degrada a acetilcolina 
 Atua inibindo a degradação de acetilcolina, aumentando a quantidade de acetilcolina na 
sinapse. 
➢ Antagonista de receptores de glutamato (NMDA) evitando um influxo excessivo de cálcio (diminui 
excitotoxicidade pós Ach)- MEMANTINA 
▪ MELHORAR ALTERAÇÕES COMPORTAMENTAIS 
➢ DEPRESSÃO (INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA) 
➢ ANTI-PSICÓTICOS ou PSICOESTIMULANTES 
▪ AGIR EVOLUÇÃO DA DOENÇA (EM PESQUISA) 
➢ ATIVIDADE ANTI-AMILOIDOGÊNICA 
➢ ANTI-INFLAMATÓRIOS (INIB SELETVOS COX2) 
 
 
 
Parkinson 
▪ Segunda DND mais comum 
▪ 3% em maiores de 65 anos 
▪ 70% das síndromes parkinsonianas 
 
 Síndrome parkinsoniana → diagnóstico clínico (tremor, rigidez e 
bradicinesia) 
 Etiologia principal é a doença de Parkinson (primária, idiopática) 
 
▪ A ressonância é indicada para excluir outros diagnósticos 
diferenciais 
▪ A doença tem um diagnóstico clínico 
 
Fatoresdesencadeantes 
 Genéticos 
 Ambientais 
Fisiopatogenia 
 Presença de corpos de Lewy 
 Neuroinflamação 
PARKINSONISMO OU SÍNDROME 
PARKINSONIANA 
1. PRIMÁRIO ou idiopático – doença 
de Parkinson 
2. SECUNDÁRIO ou adquirido 
▪ Infecção-parkinsonismo pós 
encefálico; 
▪ Toxinas-manganês e monóxido 
de carbono 
▪ Medicamentos –reserpina, alfa-
metildopa, metoclorapramida, 
cinarizina, flunarizina 
▪ Vascular; trauma e tumor. 
 
 Estresse oxidativo e disfunção mitocondrial 
Patologia 
 Morte progressiva de neurônios dopaminérgicos nigrais dos gânglios basais 
 Queda dopamina 
 Geram um comprometimento motor e comprometimento cognitivo. 
Fatores genéticos 
 Forma familiares (<10%) 
▪ Genética -15 genes conhecidos 
 Formas esporádicas 
▪ FATORES AMB - exposição crônica a neurotoxinas – pesticidas, herbicidas, manganês, mercúrio, 
cianeto, dissulfeto de carbono, solventes e produtos petroquímicos 
Corpos de Levy 
▪ Erro no dobramento protéico α-sinucleína 
▪ Resíduos hidrofóbicos das proteínas expostos 
▪ Agregados citoplasmáticos proteínas neurofilamentares (Corpos de Lewy) 
 
Neuroinflamação 
 
Stress oxidativo e disfunção mitocondrial 
▪ Radicais reativos de oxigênio atacam moléculas-chave 
o enzimas, fosfolipídios e DNA 
▪ Degradação da dopamina em ácido 3,4-dihidrofenilacético pela MAO →peróxido de hidrogênio (na presença 
de ferro) → radicais livres hidroxila → NEUROTOXICIDADE 
 
Morte de neurônios 
▪ MORTE DE NEURÔNIOS DA VIA NIGROESTRIATAL (mecanismos ainda não tão conhecidos) 
- CORPOS CELULARES NA SUBSTÂNCIA NEGRA 
- AXÔNIOS PARA NUCLEOS CAUDADO E PUTAMEN 
  
▪ DESPIGMENTAÇÃO (neuromelanina) 
▪ DIMINUI NÍVEL DE DOPAMINA 
 
 
Diminuição níveis de Dopamina 
Dopamina  
▪ neurotransmissor - controle motor, cognição, compensação, prazer, humor e algumas funções endócrinas 
▪ receptores dopaminérgicos (D1, D2, D3, D4 e D5) -distribuídos SNC 
  
  Ativ da ACETILCOLINA (contração muscular) 
 
Alvos terapêuticos 
 
▪ Levodopa (L-DOPA) 
▪ Precursor metabólico da dopamina 
▪ Nas terminações pré-sinápticas de neurônios dopaminérgicos do estriado, convertida em dopamina 
por descarboxilação 
▪ Agonistas Dopaminergicos e Inibidores da Monoaminoxidase (MAO) 
▪ induzir a atividade de enzimas removedoras de radicais livres, inibe a auto-oxidação de dopamina, e 
retarda a morte por apoptose de células nervosas 
▪ Anti-colinérgicos