Hipersensibilidade - mapa mental 4

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Hipersensibilidade
Ocorre quando não há o controle adequado da resposta
imune adaptativa, causando lesão tecidual e doenças.
 A incapacidade ou dificuldade em eliminar
um Ag gera um feedback positivo,
amplificando os mecanismos efetores.
Características da hipersensibilidade
imediata:
 São chamadas, na área clínica, de alergias ou atopias;
Doenças causadas pelas respostas imunes contra
alérgenos;
Ocorre a ativação das células Th2 e produção de IgE pelos
plasmócitos;
Há uma predisposição genética, além de estar ligada a
fatores ambientais;
Mastócitos* e basófilos* participam.
*presentes na mucosa, tecido
conjuntivo e abaixo do epitélio
Hipersensibilidade tipo I
(imediata);
Hipersensibilidade tipo II;
Hipersensibilidade tipo III;
Hipersensibilidade tipo IV.
Na interação plasmócito-mastócito
teremos o 2º sinal: entre moléculas
coestimuladoras e o 3º sinal:
citocinas. 
A partir disso, o mastócito ou basófilo
vai conseguir reconhecer o alérgeno.
Reações alérgicas
Acontece pelo cross-linking dos
receptores FcεRI. Da mesma forma
que ocorre com os linfócitos B, essas
células precisam de uma cascata de
sinalização para que o sinal
intracelular seja forte.
Apresenta infiltrado leucocitário;
Espirro;
Rinorréia;
Obstrução das vias nasais;
Prurido nasal, faríngeo e da conjuntiva;
Sazonal ou perene (pólipos);
Diferente de rinite infecciosa (vírus).
Rinorréia é um edema exudativo
hialino rico em IgA, IgE e
eosinófilos.
Parte dos casos é mediado por Th2 (IgE) e em
outros está associada a resposta Th17;
Hipertrofia e hiperplasia da musculatura
brônquica (PAF e LTC4) e das glândulas da
submucosa;
Destruição das células epiteliais da mucosa;
Asfixia pode acontecer devido aos
broncoespasmos, produção exacerbada de
muco ou angioedema da epiglote, da laringe e
da traqueia
 Urticária
Pápula e eritema;
Resposta direta ao contato com o
alérgeno (via cutânea, intestino ou
circulação);
Pode persistir por algumas horas →
alérgeno ainda no plasma.
Falhas nos mecanismos de
autotolerância →
autoimunidade;
Reações exacerbadas ou
infecções crônicas em respostas
contra microrganismos;
Respostas contra Ags ambientais
→ alérgenos.
Causas: Propriedades dos alérgenos
A IL-4, liberada pela
célula T, vai induzir a
célula B a secretar IgE.
Quando as pessoas são alérgicas a um
alérgeno particular, há uma grande
quantidade de IgE específicas acopladas a
essas células. 
Os receptores de FcεRI, então,
irão reconhecer o complexo
IgE-alérgeno.
Baixo peso molecular;
Estabilidade;
Alta solubilidade;
Maioria são enzimas;
Pequenas PTNs glicosiladas → principalmente
alérgenos alimentares;
Baixas doses de exposição repetidas vezes →
favorece a diferenciação de célula T em Th2.
Tipos de hipersensibilidade:
 
Os mecanismos de lesão tecidual são iguais
aos que acontecem em uma resposta normal
contra um patógeno.
*caso o patógeno chegue
pela corrente sanguínea
Locais mais comuns das
reações de hipersensibilidade
imediata.
Natureza dos patógenos que causam a
hipersensibilidade imediata
Proteínas do pólen;
Ácaros da poeira doméstica → enzima
liberada com as fezes do patógeno;
Pelos dos animais;
Produtos químicos → formação de
conjugados carreador-hapteno
Os indivíduos são sensibilizados
após repetidas exposições ao
alérgeno, com exceção da PTN do
veneno da abelha.
As PTNs glicosiladas permitem que
a PTN não seja degradada e
favoreça a absorção do alérgeno
no intestino.
Rinite alérgica;
Urticaria;
Dermatite atópica;
Asma;
Alergia alimentar;
Anafilaxia.
Processo de sensibilização
Ativação e diferenciação
das células Th2 
1.
Entrando em contato
com nossa pele, a
enzima irá quebrar as
junções fortes das
células epiteliais. Assim,
ela vai entrar na
lâmina própria. 
Na camada de lâmina
própria, existem DCs e
mastócitos, que irão
reconhecer o
microrganismo. Após
identificar o alérgeno,
a DC vai até os
linfonodos para
apresentar o patógeno
à célula T CD4+.
Teremos, então, os 3 sinais
de ativação da célula T.
No 3º sinal, a DC irá liberar
IL-4. Essa citocina irá
induzir a diferenciação de
parte das células T virgem
em Th2 e outra em Tfh2.
2. Ativação das células
B-2 foliculares
 
Dentro do linfonodo,
então, vai ocorrer a
interação entre as
células B e T.
Citocinas liberadas pela Th2 e suas
funções 
IL-3 → induz a proliferação de mastócitos nas áreas de
contato com o alérgeno;
IL-4 → induz a troca de classe de Ig para IgE;
IL-5 → induz a medula óssea a fabricar mais eosinófilos e
ativa esses leucócitos;
IL-13 → aumenta a secreção de muco (intestinos e vias
aéreas);
Eotoxinas → quimioatração de eosinófilos, basófilos e
células Th2.
3. Sensibilização dos mastócitos e
basófilos
A IgE produzida agora vai se ligar ao
FcεRI, receptor que é expresso pelos
mastócitos e basófilos. 
Quando ativado, o mastócito libera IL-4,
que vai sustentar a produção de IgE
pelo plasmócito por um feedback
positivo → amplificar a reação mediada
por IgE.
Os mastócitos e basófilos contém
grânulos citoplasmáticos, que possuem
o principal mediador das reações
alérgicas; produzem citocinas e
medidores químicos.
Os mastócitos são residentes, já os
basófilos costumam estar em baixa
quantidade no sangue, sendo recrutados
durante uma resposta inflamatória.
Ativação dos mastócitos e
basófilos
 
Assim, após a ativação, essas
células irão liberar os
mediadores lipídicos, citocinas e
vão degranular.
Nos grânulos temos as proteases e
histamina. Os grânulos não
possuem as citocinas e mediadores
lipídicos. 
Mastócitos e basófilos:
mediadores inflamatórios
Aminas biogênicas (histamina e
serotonina);
Enzimas dos grânulos e
proteoglicanos (heparina);
Mediadores lipídicos (PAF,
prosteoglandinas e
leucotrienos);
Citocinas (tríade inflamatória,
IL-3, I-4, IL-5, IL-13, MIP-1α e
MIP-1β).
1.
2.
3.
4.
Rinite alérgica
 Asma
Causada pela reação tardia a um alérgeno
cutâneo → cronificação da urticária;
Inflamação sustentada pelas citocinas
liberadas pela Th2;
Características: eritema, edema, pápulas,
vesiculação e exudação;
Pode progredir para descamação e fissura .
 Dermatite atópica
 Alergia alimentar
Mais comum na infância;
Sinais e sintomas: vômitos, diarreias, dores abdominais, podendo apresentar
angioedema, urticária, asma e anafilaxia associados;
Alérgenos alimentares mais comuns: amendoim, frutos do mar, ovo
(albumina), leite da vaca (caseína e PTN do soro do leite) e soja;
Diferente de intolerância alimentar.
 Anafilaxia
Resulta da presença sistêmica do alérgeno introduzido por infeção,
picada de inseto ou absorção através da superfície epitelial da mucosa
intestinal;
Há a ativação de mastócitos e basófilos em diversos tecidos;
Não sabemos o principal mediador;
Sintomas e sinais: angioedema, edema da laringe, urticária,
broncoconstrição e excesso de muco, dor abdominal, diarreia, nausea e
vômito
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O choque anafilático é caracterizado pela
hipotensão e taquicardia, podendo gerar uma
parada cardíaca. Além dos sintomas e sinais
característicos da anafilaxia.
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Aminas biogênicas e
seus efeitos
1.
No endotélio vascular: contração
celular, indução de síntese e
liberação de prostaciclinas e NO;
Intestino e brônquios: contração do
músculo liso → aumento da
peristalse e broncoespasmos);
Contração celular → aumento da
permeabilidade arteriolar;
Prostaglandinas e NO → vasodilatação
venular - relaxamento do músculo liso.
2. Enzimas dos grânulos
Principais: triptase e
quimase;
Danos teciduais → DAMPs
→ inflamação.
2.1. Proteoglicanos
Estão dentro dos
grânulos;
Matrizes de
armazenamento
de aminas
biogênicas,
proteases e outros
mediadores;
Impedem a saída
dessas moléculas
no citoplasma da
célula produtora.
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Prostaglandina D2: vasodilatador
venular e broncoconstritor;
Leucotrieno C4 (LTC4):
broncoconstrição prolongada;
PAF: contraçãodas células do
endotélio vascular (arteríolas),
vasodilatação venular,
broncoconstrição e ativação de
leucócitos.
Responsáveis pela indução da
reação da fase tardia
(quimioatração e indução da
inflamação)
Leucotrieno C4 é o principal
mediador da asma
3. Mediadores lipídicos
 4. Citocinas
Reação imediata
A reação imediata acontece com
a reexposição do indivíduo ao
alérgeno, ou seja, após a
sensibilização do indivíduo.
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Normalmente presentes nos tecidos periféricos,
especialmente mucosa do trato respiratório,
gastrintestinal e genituritário;
Sua concentração no tecido aumenta devido à
quimioatraçao durante a inflamação;
IL-5 é um potente ativador de eosinófilos;
Quando ativados produzem e liberam mediadores
lipídicos;
Composição dos grânulos: hidrolases lisossomais, proteína
básica principal, proteína eosinófila catiônica e
peroxidase.
IgG e/ou IgM contra Ags de superfície celular ou da
matriz extracelular;
Danos às células ou aos tecidos que apresentam Ag;
Majoritariamente são auto-Acs → reação cruzada com
Ags patogênicos ;
Alergias a fármacos;
Reações de transfusão sanguínea (sistema ABO e fator
Rh);
Participa da reação de rejeição a transplante (tipo II e
IV).
Um exemplo é a Doença de Graves,
em que o IgG4 estimula a produção
e liberação de T3 e T4 pela tireoide,
levando ao hipertireoidismo. Então,
por feedback negativo, a glândula
pituitária será inibida a produzir TSH,
fazendo com que esse hormônio se
apresente em baixas quantidades.
Ocorre após 3 a 9h da reação
imediata;
Consiste em um infiltrado
leucocitário tecidual →
principalmente eosinófilos e Th2;
Inflamação máxima por cerca de
24h e vai diminuindo
gradativamente.
Fase tardia
O soro antiofídico pode desencadear reações
adversas após a aplicação;
É comum o relato de coceira e vermelhidão na
pele, vômitos, tosse e crise de asma;
Pode ocorrer choque anafilático;
Pode ocorrer uma reação tardia (Doença do
soro), surgindo após 5 a 24 dias depois da
administração do soro;
Podemos ter deposição nas arteríolas (vasculite),
no glomérulo renal (glomerulonefrite) e sinóvia
das articulações (artrite).
Na fase tardia, os eosinófilos
irão causar danos teciduais
Transfusão sanguínea
3.2. Ac inibe a ligação do ligante a seu
receptor
Eosinófilos
Eotaxinas, LTB4 e PAF atraem
os eosinófilos 
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Hipersensibilidade do tipo II
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Principais mecanismos de ação da IgG e/ou IgM
Fagocitose (IgG1 e IgG3) por opsonização direta ou
ativação do complemento
1.
Após a produção de Acs pelo plasmócito, ocorre o
mecanismo de opsonização que permite a
fagocitose do complexo Ag-Ac pela ligação do
receptor do fagócito com a porção Fc. A
fagocitose também pode acontecer pela ligação
do receptor CR1 com a C3b. O macrófago
residente, inicialmente, vai então fagocitar o
complexo imune e reconhecer o patógeno.
2. Inflamação e dano tecidual (IgM,
IgG1 e IgG3)
Nesse mecanismo vai ocorrer a
ativação da via clássica do
complemento.
2.1. Ativação dos mastócitos
As anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a) irão
ativar os mastócitos, fazendo com que
eles liberem os mediadores
inflamatórios.
2.2. Recrutamento e ativação dos neutrófilos e
monócitos
Entrando no tecido, os leucócitos irão ser
ativados e vão liberar NO, o que vai
aumentar a vasodilatação, extravasamento
de líquidos e promovendo o dano tecidual.
No caso dos neutrófilos, a NETose leva ao
dano tecidual, enquanto os macrófagos, se
não conseguirem fagocitar, podem liberar
enzimas que contribuem para o dano
tecidual.
2.3. Recrutamento e ativação das
células NK (ADCC)
Nesse recrutamento apenas a IgG1 e IgG3
participam. A porção Fc da Ig irá se ligar ao
receptor da célula NK e vai reconhecer o Ag.
Após sua ativação, a NK vai degranular
perfurinas e granzinas. Levando, então, a
célula que apresenta o Ag de superfície a
apoptose.
Reação a fármacos
Os metabólitos do fármaco ou o próprio fármaco
podem se ligar às plaquetas, formando um complexo
hapteno-plaqueta. O hapteno, agora expresso na
superfície das plaquetas, vai alterar estruturas da
plaqueta. Com isso, haverá a formação de Acs.
Os haptenos não são imunogênicos,
precisando estar acoplado a outras
estruturas, que irão provocar uma
resposta imunológica.
O Ac ligado ao hapteno consegue ativar o sistema
complemento.
Sistema ABO
Tipo O → Ag H; Ac anti-A
e B;
Tipo A → Ag A; Ac anti-B;
Tipo B → Ag B. Ac anti-A;
Tipo AB → Ag A e Ag B.
 Fator Rh
Caso haja uma transfusão e o indivíduo possua Ac
contra o Ag do tipo sanguíneo, os Acs irão
reconhecer as hemácias que chegaram como
patógeno, fazendo com que ocorra a ativação do
sistema complemento, formação do MAC e causando
anemia hemolítica.
Ag D
A eritroblastose fetal ocorre
quando a mãe é Rh- e o pai Rh+,
que possui o Ag D. Caso o bebê
seja Rh+, os eritócitos do feto
podem entrar em contato com a
mãe, fazendo com que haja uma
resposta imune e produção de Acs
contra o Ag D. Numa segunda
gravidez, a mãe já irá possuir Acs
e a IgG, por passar pela placenta,
pode causar anemia no feto e
levá-lo a óbito. 
A transfusão sanguínea também pode
fazer com que a mãe produza Acs contra
Ag D mesmo antes de engravidar.
3. Respostas fisiológicas anormais sem
lesão tecidual ou celular (IgG4)
Quando o Ac se acopla ao receptor,
ele age como agonista, estimulando
a produção de hormônios. 
3.1. Ac estimula receptor Quando o Ac se acopla ao receptor,
ele age como antagonista. 
Um exemplo é a Miastemia grave, em
que o Ac, se for anti-receptor
nicotínico de acetilcolina, ele vai
inibir a contração muscular. Como
consequência a pessoa terá uma
fraqueza muscular progressiva. 
Outros exemplos são a diabetes
insulino-resistente (antagonista), a
hipoglicemia (agonista) e a anemia
perniciosa, sendo todas essas
doenças autoimunes.
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Hipersensibilidade do tipo III
IgG ou IgM contra Ags solúveis → formação de imunocomplexos;
Ags próprios ou não-próprios;
A patogenia depende do local de deposição dos imunocomplexos;
A fixação do complemento leva a inflamação;
Tende a ser sistêmico;
Doença do soro e Reação de Arthus.
Os melhores complexos imunes
para deposição são aqueles que
apresentam tamanho
intermediário e fixam
complemento.
Doença do soro
Desencadeia caceira, febre,
aumento de gânglios, dores
articulares e compromentimento
neurológico e renal.
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Essas deposições podem ocorrer
com qualquer Ag que esteja solúvel.
Reação de Arthus
Ocorre com uma injeção subcutânea de um Ag em um
indivíduo que já possui Ac contra esse Ag. Assim, terá a
formação de imunocomplexos no local, ocasionando a
ativação do complemento com a liberação de C3a e C5a.
Com isso, acontece a inflamação local com influxo de
fluidos e PTNs no tecido e oclusão do vaso sanguíneo.
Ocorre eventualmente;
Começa após 2 a 8 horas da vacinação de
reforço da antitetânica;
Ocorre mais frequentemente em adultos → já
foram sensibilizados;
Sinais e sintomas: febre, extenso inchaço
doloroso do ombro até o cotovelo.
Hipersensibilidade do tipo IV
Mediada por células T efetoras Ag-específicas;
As células T podem ser autorreativas ou específicas para Ags
proteicos estranhos, presentes dentro ou na superfície das
células ou tecidos do hospedeiro;
A reação de inflamação associada é crônica e forte.
 
Mecanismos das doenças mediadas por
células T efetoras
Hipersensibilidade do tipo tardio (DTH) →
células T CD4+ (Th1 com ou sem o auxílio
de Th17) e T CD8+;
Citólise mediada por CTL → indução de
apoptose diretamente nas células-alvo;
acontece na rejeição de transplantes.
As células T irão responder a Ags
teciduais liberando citocinas que
estimulam a inflamação e ativa os
fagócitos, levando a danos teciduais.
DTH
DTH crônicas produzem fibrose, devido a
secreção de citocinas e fatores de
crescimento pelos fagócitos;
Doenças autoimunes: Diabetes mellitus;
Artrite reumatóide; Esclerose múltipla;
Doençainflamatória intestinal (Doença de
Crohn, Colite ulcerativa e Doença celíaca).
Diabetes → Ags das células B das ilhotas
de Langerhans; Artrite → Sinóvia das
articulações; Esclerose → PTN básica da
mielina; Doença celíaca → gliadina.
Tipos de reações
Dermatite de contato1.
 Fenômeno epidérmico;
Caracterizada clinicamente por
eczema no local de contato com o
alérgeno;
Ags normalmente são haptenos
reativos e lipofílicos;
Principais agentes: cosméticos para
cabelos; Hera venenosa; Látex;
Tintura de cabelo; Sais de níquel;
Neomicina. 
Os haptenos penetram pela
epiderme e se conjugam às PTNs
normais do organismo.
2. Granuloma
Acontece pela tentativa de isolar um
sítio de infecção persistentes;
Ocorrem liberação contínua de
citocinas pelos linfócitos T
sensibilizados, levando ao acúmulo
de grandes quantidades de
macrógafos;
Os marófagos podem originar
grupos de células epiteloides ou se
fundir e formar células enormes;
Granuloma crônico: Cápsula de
fibrose.
3. Hipersensibilidade
tuberculínica
A reação é caracterizada
clinicamente por
enduração e eritema da
pele no local da lesão;
É diferente do granuloma.
 A tuberculina é injetada de
maneira intradérmica e
processada pelas APCs
locais. Com isso, as células
Th1 efetoras específicas vão
reconhecer o Ag e liberarão
citocinas e quimiocinas.
Vai ocorrer entao o
recrutamento de neutrófilos,
células T e monócitos, além
do aumento de fluido e PTNs
ao local, o que vai causar
uma lesão visível.
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