Farmacodinâmica parte 2

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Farmacodinâmica
parte 2
Tipos de antagonistas dos receptores. Ilustração esquemática das diferenças entre
antagonistas nos sítios agonista (ativo) e alostérico.
(A) O receptor inativo não ligado.
(B). O receptor é ativado pelo agonista. Observe a mudança de conformação induzida no
receptor pela ligação do agonista, por exemplo, a abertura de um canal iônico
transmembrana.
(C). Os antagonistas no sítio agonista ligam-se ao sítio agonista do receptor, porém este
não é ativado; tais agentes bloqueiam a ligação do agonista ao receptor.
(D). Os antagonistas alostéricos ligam-se a um sítio alostérico (distinto do sítio agonista),
por isso impedem a ativação do receptor, mesmo se o agonista estiver ligado a ele.
Mecanismos do antagonismo nos receptores.
(A) O antagonismo competitivo ocorre quando o agonista A e o antagonista I competem
pelo mesmo local de ligação do receptor. As curvas de resposta ao agonista são desviadas
pelo antagonista para a direita com uma relação dependente de concentração, de tal forma
que a EC50 do agonista aumenta (p. ex., L versus L′, L′′ e L′′′ com a concentração do
antagonista.
(B) Se o antagonista ligar-se ao mesmo local do agonista, mas não de forma irreversível ou
pseudoirreversível (dissociação lenta, mas sem ligação covalente), causa um desvio à
direita na curva de dose-resposta, com redução adicional da resposta máxima. Os efeitos
alostéricos ocorrem quando um ligando alostérico I ou P une-se a um local diferente do
receptor para inibir (I)
(ver gráfico C) ou potencializar (P) a resposta
(ver gráfico D). Esse efeito é saturável, pois a inibição ou a potencialização atinge um valor
limitante quando o local alostérico está totalmente ocupado.
1: agonista
1 + 2: antagonismo competitivo (diminui a potência do
fármaco 1)
1 + 3: antagonismo não-competitivo (diminui a eficácia do
fármaco 1)
Classificação dos antagonistas.
Estes podem ser categorizados com base em sua ligação a um sítio do receptor para o agonista
(antagonistas de receptores) ou na interrupção da sinalização do complexo agonista-receptor por
outros meios (antagonistas sem receptores).
Os antagonistas de receptores podem ligar-se ao sítio do agonista (ativo) ou a um sítio alostérico no
receptor; em ambos os casos, não afetam a atividade basal do receptor (i. e., a atividade do receptor
na ausência do agonista).
Os antagonistas de receptores no sítio do agonista (ativo) impedem a ligação do agonista ao
receptor. Quando o antagonista compete com o ligante por sua ligação ao sítio agonista, é
denominado antagonista competitivo; altas concentrações do agonista podem superar esse tipo de
antagonismo.
Os antagonistas não competitivos no sítio do agonista ligam-se de modo covalente ou com afinidade
muito alta a esse sítio, de modo que até mesmo concentrações elevadas do agonista são incapazes
de ativar o receptor. Os antagonistas de receptores em sítio alostérico ligam-se ao receptor em um
local distinto do sítio agonista. Não competem diretamente com o agonista pela ligação ao receptor,
porém alteram a Kd para a ligação do agonista ou inibem a resposta do receptor a tal ligação.
Em geral, concentrações elevadas do agonista não são capazes de reverter o efeito de um
antagonista alostérico. Os antagonistas sem receptores são divididos em duas categorias: os
químicos, que sequestram o agonista e, por conseguinte, impedem a interação deste com o receptor,
e os fisiológicos, que induzem uma resposta fisiológica oposta àquela do agonista, porém por um
mecanismo molecular que não envolve o receptor.
Antagonista é uma molécula que inibe a ação de um agonista, mas que não exerce nenhum
efeito na ausência deste, fornece uma abordagem para a classificação dos vários tipos de
antagonistas. Estes podem ser divididos em antagonistas de receptores e antagonistas sem
receptores.
Antagonistas de receptores ligam-se ao sítio ativo (sítio de ligação do agonista) ou a um
sítio alostérico de um receptor.
A ligação do antagonista ao sítio ativo impede a ligação do agonista ao receptor,
A ligação antagonista a um sítio alostérico altera a Kd para a ligação do agonista ou
impede a mudança de conformação necessária para a ativação do receptor.
Os antagonistas de receptores também podem ser divididos em reversíveis e
irreversíveis, isto é, os que se ligam a seus receptores de modo reversível e os que se ligam
irreversivelmente.
O antagonista sem receptores não se liga ao receptor do agonista; entretanto, inibe a
capacidade do agonista de iniciar uma resposta. Em nível molecular, essa inibição pode
ocorrer por meio da inibição direta do agonista (p. ex., utilizando anticorpos), de uma
molécula localizada distalmente na via de ativação, ou da ativação de uma via que se opõe
à ação do agonista. Tais antagonistas podem ser classificados em químicos e em
fisiológicos.
Os antagonistas químicos inativam o agonista antes de ele ter a oportunidade de atuar (p.
ex., mediante neutralização química); os fisiológicos produzem efeito fisiológico oposto
àquele induzido pelo agonista.
Antagonismo competitivo: Liga-se reversivelmente ao sítio ativo do receptor;
compete com a ligação do agonista a esse sítio, ele bloqueia a ligação do agonista a seu
receptor, enquanto mantém este em sua conformação inativa
Antagonismo não-competitivo no sítio de ação: Liga-se irreversivelmente ao
sítio ativo do receptor; impede a ligação do agonista a esse sítio
O antagonista alostérico não competitivo atua ao impedir a ativação do receptor, mesmo
quando o agonista está ligado ao sítio ativo. Esse tipo de antagonista exibe antagonismo
não competitivo, independentemente da reversibilidade de sua ligação
Antagonismo não competitivo: Liga-se de modo reversível ou irreversível a um sítio
diferente do sítio ativo do receptor; impede a mudança de conformação necessária para a
ativação do receptor pelo agonista
O ácido acetilsalicílico é um exemplo de antagonista não competitivo.
Dessensibilização
Também chamada de adaptação, hiporregulação, taquifilaxia ou refratariedade.
Leva à tolerância ao medicamento. E a tolerância pode levar à dependência
Efeito farmacológico reduzido após a exposição contínua ou subsequente à mesma
concentração de um fármaco
Ilustração da técnica de internalização em tempo real baseada em TR-FRET.
Os receptores marcados com SNAP expressos na superfície são marcados com um SNAP Lumi4 -Tb
de marcação impermeável às células (= doador de energia, amarelo). Em seguida, as células são
incubadas em excesso de reagente de internalização tag-lite impermeável às células (= aceitador de
energia, pontos verdes).
(A) A excitação do doador resulta na transferência de energia do doador para o aceitador, resultando
em um sinal de TR-FRET alto. Devido ao excesso de quantidade de aceptor, a emissão do doador é
extinta, resultando assim em uma baixa relação doador / aceptor geral.
(B) Internalização do receptor. A internalização do receptor induzida pelo ligante resulta em um
aumento da distância entre o doador e o aceitador, subsequentemente excedendo os limites para
transferência de energia (= sinal de TR-FRET diminuído). Simultaneamente, o doador agora
intracelular não é mais extinto pelo aceitador, resultando em um aumento geral da razão doador /
aceitador.
(C) Reciclagem do receptor. A reciclagem do receptor resulta no ressurgimento do doador, que é
reposicionado nas proximidades do aceitador (= relação doador / aceitador geral baixa).
Ciclo de síntese do receptor, expressão, tempo de vida da membrana interagindo com a membrana e
proteínas citosólicas e internalização de volta na célula. Em cada etapa, as células têm a
oportunidade de imprimir mudanças no sistema receptor para produzir um fenótipo único para
drogas.
Os processos são descritos nas partes a – h.
A - Transcrição de genes receptores.
B - Processamento de material receptor pela célula e transporte para a superfície celular.
C- Interação pleiotrópica com várias proteínas G.
D- Densidade da superfície celular, hetero e homo-oligomerização com outros receptoresacoplados
à proteína G.
E - Interação com outras proteínas citosólicas que modificam a sinalização celular.
F- Existência de microdomínios lipídicos com presença de receptor com esferas de interação
limitadas.
G- Interação com proteínas de membrana que modificam diretamente a função do receptor
H- | Diferenças nos padrões de dessensibilização, fosforilação e internalização do receptor. G,
proteína G; RAMP, proteína modificadora da atividade do receptor; RGS, regulador da sinalização da
proteína G.
RESUMO
Antagonismo competitivo: Liga-se reversivelmente ao sítio ativo do receptor;
compete com a ligação do agonista a esse sítio
Antagonismo não-competitivo no sítio de ação: Liga-se irreversivelmente ao sítio
ativo do receptor; impede a ligação do agonista a esse sítio
Antagonismo não competitivo: Liga-se de modo reversível ou irreversível a um sítio
diferente do sítio ativo do receptor; impede a mudança de conformação necessária
para a ativação do receptor pelo agonista
Dessensibilização: Efeito farmacológico reduzido após a exposição contínua ou
subsequente à mesma concentração de um fármaco
Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia, 3ª edição
GOLAN, David E. (ed.)
SLIDE DO PROF. ALEXANDRES