Dengue

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Dengue
Ítalo Rufino
Introdução
A dengue é a doença mais comum transmitida por mosquitos no Brasil, com a ocorrência de mais de 50 milhões de casos anuais em todo o mundo com distribuição em mais de 100 países. A doença é transmitida por um Arbovírus do gênero Flavivirus e da família Flaviviridae. Existem quatro sorotipos: DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4, sendo o mais frequente no Brasil o sorotipo 1, embora casos dos tipos 2 e 3 também ocorram com frequência. Esses sorotipos possuem semelhanças estruturais que resultam em reações sorológicas cruzadas que provocam imunidade temporária e parcial a outros sorotipos; entretanto, a infecção por um sorotipo confere imunidade por toda a vida a esse sorotipo. Alguns pacientes são infectados durante a vida por 3 ou 4 dos sorotipos. A dengue tem grande variedade de manifestações clínicas, com os pacientes podendo estar assintomáticos, com doença febril leve ou até com síndrome hemorrágica com choque e grave risco de morte.
A transmissão da doença ocorre através da picada da fêmea do mosquito Aedes sp., sendo que, nas Américas, o Aedes aegypti é a espécie mais importante.
O mosquito tem hábitos diurnos, é urbano e intensamente antropofílico, alimentando-se quase que exclusivamente de sangue humano, e o homem é o único reservatório a participar do ciclo da doença. Desse modo, torna-se infectante em aproximadamente 5 a 8 dias após picar uma pessoa com viremia, não existindo transmissão direta de pessoa a pessoa. 
A febre da dengue pode acometer pessoas com qualquer idade. Entretanto, quadros graves são frequentes em crianças.
Etiologia e Fisiopatologia 
O vírus da dengue é um RNA vírus que pode afetar diferentes tipos de células humanas e não humanas. Sua ligação com as células é mediada pela glicoproteína E do envelope viral, e esta é crítica para a infectividade.
O vírus entra no hospedeiro após a picada do inseto e circula até atingir células-alvo, onde irá replicar, principalmente no sistema linfático. Após a fusão das membranas da célula e do vírus, o RNA do vírus entra no citoplasma das células afetadas, com translocação das proteínas virais e intensa replicação do vírus. Após cerca de 5 a 6 dias ocorre viremia, que causa febre, calafrios, cefaleia e mialgias. Após cerca de 6 dias da infecção, ocorre produção de anticorpos do tipo IgM e posteriormente IgG, que bloqueiam a disseminação da infecção e o alastramento desta para outros tecidos. A imunidade a esses vírus, entretanto, nem sempre resulta em benefício, com a resposta inflamatória secundária à imunidade podendo levar à destruição tecidual. A imunidade parcial prévia, como a que ocorre na infecção por outro sorotipo, pode levar à reação de hipersensibilidade com formação de imunocomplexos e ativação da via do complemento. Além disso, infecções em que o anticorpo não apresenta neutralização total da ação viral podem aumentar a captação do vírus pelos macrófagos, com piora do quadro, predispondo a fenômenos hemorrágicos.
Nos pacientes com quadro de dengue hemorrágica ocorre aumento da permeabilidade capilar devido à disfunção endotelial, com hemoconcentração e choque. Os pacientes também podem apresentar em casos graves proteinúria e hipoalbuminemia. A doença é associada à supressão medular com aparecimento de leucopenia e plaquetopenia. A leucopenia, em particular, ocorre precocemente na síndrome. As Figuras 1 e 2 apresentam as principais manifestações da dengue.
Quadro Clínico 
A infecção pelo vírus dengue pode ser assintomática ou sintomática. Quando sintomática, causa uma doença sistêmica e dinâmica de amplo espectro clínico, variando desde formas oligossintomáticas até quadros graves, podendo evoluir para o óbito. Três fases clínicas podem ocorrer: febril, crítica e de recuperação.
Fase Febril 
A primeira manifestação é a febre que tem duração de dois a sete dias, geralmente alta (39ºC a 40ºC), de início abrupto, associada à cefaleia, à adinamia, às mialgias, às artralgias e a dor retroorbitária. O exantema está presente em 50% dos casos, é predominantemente do tipo máculo-papular, atingindo face, tronco e membros de forma aditiva, não poupando plantas de pés e palmas de mãos, podendo apresentar-se sob outras formas com ou sem prurido, frequentemente no desaparecimento da febre.
Anorexia, náuseas e vômitos podem estar presentes. A diarreia está presente em percentual significativo dos casos, habitualmente não é volumosa, cursando apenas com fezes pastosas numa frequência de três a quatro evacuações por dia, o que facilita o diagnóstico diferencial com gastroenterites de outras causas.
Após a fase febril, grande parte dos pacientes recupera-se gradativamente com melhora do estado geral e retorno do apetite.
Fase Crítica 
Esta fase pode estar presente em alguns pacientes, podendo evoluir para as formas graves e, por esta razão, medidas diferenciadas de manejo clínico e observação devem ser adotadas imediatamente.
Tem início com a defervescência da febre, entre o terceiro e o sétimo dia do início da doença, acompanhada do surgimento dos sinais de alarme.
Dengue com sinais de alarme
A maioria dos sinais de alarme é resultante do aumento da permeabilidade vascular, a qual marca o início do deterioramento clínico do paciente e sua possível evolução para o choque por extravasamento de plasma.
Dengue Grave
As formas graves da doença podem manifestar-se com extravasamento de plasma, levando ao choque ou acúmulo de líquidos com desconforto respiratório, sangramento grave ou sinais de disfunção orgânica como o coração, os pulmões, os rins, o fígado e o sistema nervoso central (SNC). O quadro clínico é semelhante ao observado no comprometimento desses órgãos por outras causas.
Derrame pleural e ascite podem ser clinicamente detectáveis, em função da intensidade do extravasamento e da quantidade excessiva de fluidos infundidos. O extravasamento plasmático também pode ser percebido pelo aumento do hematócrito, quanto maior sua elevação maior será a gravidade, pela redução dos níveis de albumina e por exames de imagem.
Critérios para classificação de dengue grave:
· Alteração da permeabilidade vascular evidenciada pela hemoconcentração (aumento de 20% no hematócrito), efusões pleurais ou ascite 
· Plaquetopenia menor que 100.000 céls. /mm³
· Febre durando de 2 a 7 dias
· Tendência hemorrágica, evidenciada por prova do laço positivo ou sangramento espontâneo 
*Prova do laço positivo: O resultado do teste é considerado positivo se houver 20 ou mais petéquias (os pontinhos vermelhos) em adultos e 10 ou mais em crianças
Choque
O choque ocorre quando um volume crítico de plasma é perdido através do extravasamento, o que geralmente ocorre entre os dias quatro ou cinco (com intervalo entre três a sete dias) de doença, geralmente precedido por sinais de alarme. O período de extravasamento plasmático e choque leva de 24 a 48 horas, devendo a equipe assistencial estar atenta à rápida mudança das alterações hemodinâmicas, conforme Tabela 1.
O choque na dengue é de rápida instalação e tem curta duração. Podendo levar o paciente ao óbito em um intervalo de 12 a 24 horas ou a sua recuperação rápida, após terapia antichoque apropriada.
O choque prolongado e a consequente hipoperfusão de órgãos resulta no comprometimento progressivo destes, bem como em acidose metabólica e coagulação intravascular disseminada. Isso, por sua vez, pode levar a hemorragias graves, causando diminuição de hematócrito agravando ainda mais o choque.
Podem ocorrer alterações cardíacas graves (insuficiência cardíaca e miocardite), manifestando-se com redução de fração de ejeção e choque cardiogênico. Síndrome da angústia respiratória, pneumonites e sobrecargas de volume podem ser a causa do desconforto respiratório.
Hemorragias graves
Em alguns casos pode ocorrer hemorragia massiva sem choque prolongado e este sangramento massivo é critério de dengue grave. Este tipo de hemorragia, quando é do aparelho digestivo, é mais frequente em pacientes com histórico de úlcera péptica ou gastrites, assim como também pode ocorrer devido a ingestão de ácido acetilsalicílico (AAS), anti-inflamatórios não esteroides (Aines) e anticoagulantes.
Estes casos não estão obrigatoriamente associados à trombocitopenia e hemoconcentração.
Disfunções graves de órgãos 
O grave comprometimento orgânico, como hepatites, encefalites ou miorcardites pode ocorrer sem o concomitante extravasamento plasmático ou choque.
As miocardites por dengue são expressas principalmente por alterações do ritmo cardíaco (taquicardias e bradicardias), inversão da onda T e do segmento ST com disfunções ventriculares (diminuição da fração da ejeção do ventrículo esquerdo), podendo ter elevação das enzimas cardíacas. 
Elevação de enzimas hepáticas de pequena monta ocorre em até 50% dos pacientes, podendo nas formas graves evoluir para comprometimento severo das funções hepáticas expressas pelo acréscimo das aminotransferases em 10 vezes o valor máximo normal, associado à elevação do valor do tempo de protrombina.
Alguns pacientes podem ainda apresentar manifestações neurológicas, como convulsões e irritabilidade.
O acometimento grave do sistema nervoso pode ocorrer no período febril ou, mais tardiamente, na convalescença e tem sido relatado com diferentes formas clínicas: meningite linfomonocítica, encefalite, síndrome de Reye, polirradiculoneurite, polineuropatias (síndrome de Guillain-Barré) e encefalite.
A insuficiência renal aguda é pouco frequente e geralmente cursa com pior prognóstico.
Fase de Recuperação 
Nos pacientes que passaram pela fase crítica haverá reabsorção gradual do conteúdo extravasado com progressiva melhora clínica. É importante estar atento às possíveis complicações relacionadas à hiper-hidratação. Nesta fase o débito urinário se normaliza ou aumenta, podem ocorrer ainda bradicardia e mudanças no eletrocardiograma.
Alguns pacientes podem apresentar um rash cutâneo acompanhado ou não de prurido generalizado.
Infecções bacterianas poderão ser percebidas nesta fase ou ainda no final do curso clínico. Tais infecções em determinados pacientes podem ter um caráter grave, contribuindo para o óbito.
Aspectos Clínicos na Criança
A dengue na criança pode ser assintomática ou apresentar-se como uma síndrome febril clássica viral, ou com sinais e sintomas inespecíficos: adinamia, sonolência, recusa da alimentação e de líquidos, vômitos, diarreia ou fezes amolecidas. Nesses casos os critérios epidemiológicos ajudam o diagnóstico clínico.
Nos menores de 2 anos de idade os sinais e os sintomas de dor podem manifestar-se por choro persistente, adinamia e irritabilidade, podendo ser confundidos com outros quadros infecciosos febris, próprios da faixa etária.
O início da doença pode passar despercebido e o quadro grave ser identificado como a primeira manifestação clínica. O agravamento, em geral, é mais súbito do que ocorre no adulto, em que os sinais de alarme são mais facilmente detectados.
Aspectos Clínicos na Gestante 
Gestantes devem ser tratadas de acordo com o estadiamento clínico da dengue. As gestantes necessitam de vigilância, independente da gravidade, devendo o médico estar atento aos riscos para mãe e concepto.
Os riscos para mãe infectada estão principalmente relacionados ao aumento de sangramentos de origem obstétrica e às alterações fisiológicas da gravidez, que podem interferir nas manifestações clínicas da doença.
Para o concepto de mãe infectada durante a gestação, há risco aumentado de aborto e baixo peso ao nascer, maiores informações sobre dengue na gestação estão no Anexo A. 
Gestantes com sangramento, independente do período gestacional, devem ser questionadas quanto à presença de febre ou ao histórico de febre nos últimos sete dias.
Diagnóstico Diferencial
O diagnóstico de dengue deve ser considerado em qualquer paciente com quadro febril originário de áreas endêmicas, principalmente em tempos de epidemia. As manifestações de dengue clássica podem ser similares às da rubéola, toxoplasmose, sarampo, infecções enterovirais, estreptococcias e outros quadros infecciosos, principalmente se rash associado. Devido às características da dengue, pode-se destacar seu diagnóstico diferencial em síndromes clínicas:
a) Síndrome febril: enteroviroses, influenza e outras viroses respiratórias, hepatites virais, malária, febre tifoide, chikungunya e outras arboviroses (oropouche, zika).
b) Síndrome exantemática febril: rubéola, sarampo, escarlatina, eritema infeccioso, exantema súbito, enteroviroses, mononucleose infecciosa, parvovirose, citomegalovirose, outras arboviroses (mayaro), farmacodermias, doença de Kawasaki, doença de Henoch-Schonlein, chikungunya, zika etc. 
c) Síndrome hemorrágica febril: hantavirose, febre amarela, leptospirose, malária grave, riquetsioses e púrpuras.
d) Síndrome dolorosa abdominal: apendicite, obstrução intestinal, abscesso hepático, abdome agudo, pneumonia, infecção urinária, colecistite aguda etc.
e) Síndrome do choque: meningococcemia, septicemia, meningite por influenza tipo B, febre purpúrica brasileira, síndrome do choque tóxico e choque cardiogênico (miocardites).
f) Síndrome meníngea: meningites virais, meningite bacteriana e encefalite
Atendimento ao paciente com suspeita de dengue 
Anamnese
Pesquisar a presença de febre, referida ou medida, incluindo o dia anterior à consulta; pesquisar ainda:
· Data de início da febre e de outros sintomas.
· Presença de sinais de alarme.
· Alterações gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarreia, gastrite).
· Alterações do estado da consciência: irritabilidade, sonolência, letargia, lipotimias, tontura, convulsão e vertigem.
· Diurese: frequência nas últimas 24 horas, volume e hora da última micção.
· Se existem familiares com dengue ou dengue na comunidade, ou história de viagem recente para áreas endêmicas de dengue (14 dias antes do início dos sintomas).
· Condições preexistentes, tais como lactentes menores (29 dias a 6 meses de vida), adultos maiores de 65 anos, gestante, obesidade, asma, diabetes mellitus, hipertensão etc.
Exame Físico Geral
Valorizar e registrar os sinais vitais: temperatura, qualidade de pulso, frequência cardíaca, pressão arterial, pressão de pulso e frequência respiratória PAM; avaliar:
· O estado de consciência com a escala de Glasgow.
· O estado de hidratação.
· O estado hemodinâmico: pulso e pressão arterial, determinar a pressão arterial média e a pressão de pulso ou pressão diferencial, enchimento capilar.
· Verificar a presença de derrames pleurais, taquipneia, respiração de Kussmaul.
· Pesquisar a presença de dor abdominal, ascite, hepatomegalia.
· Investigar a presença de exantema, petéquias ou sinal de Herman "mar vermelho com ilhas brancas".
· Buscar manifestações hemorrágicas espontâneas ou provocadas (prova do laço, que frequentemente é negativa em pessoas obesas e durante o choque).
· A partir da anamnese, do exame físico e dos resultados laboratoriais (hemograma completo), os médicos devem ser capazes de responder as seguintes perguntas: 
· É dengue?
· Em que fase (febril/crítica/recuperação) o paciente se encontra? 
· Tem sinais de alarme?
· Qual o estado hemodinâmico e de hidratação?
· Está em choque?
· Tem condições preexistentes?
· O paciente requer hospitalização?
· Em qual grupo de estadiamento (grupos A, B, C ou D) o paciente se encontra?
Exames Complementares
As alterações laboratoriais incluem leucopenia e neutropenia, que são frequentes devido à supressão medular secundária à dengue e ocorrem precocemente na evolução da doença. Já plaquetopenia e hemoconcentração, com aumento de 20% do hematócrito em relação aos níveis basais, são manifestações indicativas de dengue grave, possivelmente com indicação de internação.
As transaminases podem estar aumentadas até 5 vezes o limite superior da normalidade; em raros casos aumentos maiores podem ocorrer. A albumina sérica pode diminuir, mas coagulograma com aumento do TP, TTPA ou TT ocorre em pacientes graves, evoluindo com disfunção hepatocítica ou CIVD. Devem ainda ser solicitados ureia, creatinina, sódio e potássio, principalmente em pacientes que evoluem com choque, diarreia e hemorragias.
Os exames específicosincluem a sorologia, e a sensibilidade e especificidade dos exames ELISA e MAC-ELISA são respectivamente de 96 e 99%. A sorologia só apresenta resultados positivos após o quinto dia de doença. A detecção do vírus por RT-PCR é uma técnica aprovada recentemente, mas pouco disponível ainda na maioria dos centros. A vantagem do método é a possibilidade da identificação do sorotipo. A Figura 3 resume os exames diagnósticos para dengue e em que momento se tornam positivos.
O diagnóstico precoce pode ser realizado com a pesquisa do antígeno-NS1 que se mantém positivo até o quarto dia de sintomas. A sensibilidade do exame é baixa (50-75%), mas a especificidade é maior que 90%.
Os exames são indicados conforme a classificação da dengue em cada paciente específico; assim, devemos:
Classe A:
· Hematócrito e plaquetas:
· Em pacientes com doença crônica prévia.
· Idade > 65 anos.
· Crianças menores que 1 ano.
· Sorologia após o 6° dia de sintomas.
· Alternativamente pode ser solicitado teste rápido com pesquisa de Ag NS-1, que é positivo de 1 dia antes dos sintomas ao quarto dia da apresentação. Entretanto, o exame é pouco disponível.
Classe B:
· Hematócrito e plaquetas em todos os casos.
· Sorologia após o 6° dia de sintomas ou pesquisa de Ag NS-1.
Classes C e D:
· Hemograma (com plaquetas) e hematócrito de 6/6 horas.
· Sorologia no 6° dia de sintomas ou pesquisa de Ag NS-1.
· Tipagem sanguínea. – Raio X de tórax ou abdome se suspeita de derrames cavitários.
Tratamento
A dengue não tem tratamento específico. Prescrevem-se sintomáticos como analgésicos e antieméticos nos pacientes do grupo A. O uso de salicilatos é contraindicado na suspeita de dengue, por aumentarem o risco de sangramento. O uso de antieméticos e medicações antipruriginosas pode ser realizado, embora o prurido nesses pacientes, apesar de incômodo, seja autolimitado. Pode-se orientar hidratação oral principalmente se diarreia ou vômitos proeminentes estiverem associados. O manejo é variável conforme a classificação da dengue:
Grupo A
Manejo ambulatorial com sintomáticos e recomendação de hidratação oral e sintomáticos como paracetamol e/ou dipirona se dor ou febre. Deve-se orientar retorno hospitalar se piora dos sintomas.
Grupo B
Os pacientes com prova do laço positiva, mas sem sinais de alerta e plaquetas acima de 100.000 céls./mm3 e aumento de hematócrito menor que 10% do basal, podem ser manejados ambulatorialmente, a exemplo dos pacientes do grupo A (prescrever sintomáticos), mas recomenda-se repetir os exames em 24 a 48 horas.
Os pacientes com aumento de hematócrito significativo ou com menos de 100.000 plaquetas/mm3 devem ser internados e mantidos em observação, com hidratação via oral ou usualmente parenteral. A hidratação pode ser realizada com Ringer lactato ou solução fisiológica 5 a 7 mL/kg/hora em 1 a 2 horas, seguido por 3 a 5 mL/kg/hora em 2 a 4 horas e 2 a 3 mL/kg/hora se necessário, conforme resposta clínica. Em caso de melhora clínica e laboratorial o paciente pode ser liberado em 24 a 48 horas. Se não ocorrer melhora, pode-se manter a hidratação com 5 a 10 mL/kg/hora com alvo de manter débito urinário > 0,5 mL/kg/hora.
Grupo C
Nas formas graves com hemorragia ou hipotensão, o paciente deve ser hospitalizado e receber hidratação inicialmente com bolus de 5-10 mL/kg/hora em 1 hora. Caso haja resposta apropriada, o ritmo de hidratação pode ser o recomendado para pacientes do grupo B. Em pacientes sem melhora podemos realizar bolus de 10-20 mL/kg em 20 a 30 minutos e repetir conforme reavaliação até 3 vezes; se necessário, é indicado iniciar drogas vasoativas.
Em pacientes com queda de hematócrito, deve-se considerar a possibilidade de sangramento oculto e avaliar a possibilidade de transfusão sanguínea se este for o caso.
Grupo D
Se o paciente se encontra em choque, deve-se iniciar reposição volêmica com 20 mL/kg em 15 minutos e se reavaliar o paciente, podendo repetir conforme reavaliação até 3 vezes, se necessário sendo indicado iniciar drogas vasoativas. Em pacientes com melhora com a hidratação podemos retornar para o ritmo de hidratação recomendada para pacientes do grupo B. Se houver choque refratário ou o hematócrito continuar aumentando, administração de coloide está indicada; e no caso o dextran 40 é o coloide mais estudado para esse fim com dose de 10 a 20 mL/kg em 30 minutos, com a albumina sendo uma alternativa. O uso de plasma fresco congelado, plaquetas ou crioprecipitado pode ser necessário para o controle de manifestações hemorrágicas. Pacientes com suspeita de quadro hemorrágico significativo caracterizado por queda de hematócrito devem receber 5 mL/kg de concentrado de hemácias.
No início da monitorização em pacientes em choque, o hematócrito deve ser verificado a cada 2 horas e depois a cada 4-6 horas nas primeiras 12 horas de tratamento. A dosagem de plaquetas deve ser realizada a cada 12 horas. Em pacientes com disfunção hepática e alteração do tempo de protrombina, há indicação de vitamina K.
O reconhecimento dos sinais de alerta, associado ao diagnóstico precoce de dengue hemorrágica e à terapia de suporte adequada, leva à diminuição da mortalidade pela doença a menos de 1%.