Artigo quorum em bactérias Gram-negativas

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14/06/2021 Sistemas de resposta de sinal de detecção de quorum em bactérias Gram-negativas
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Nat Rev Microbiol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2017, 11 de fevereiro.
Publicado na forma final editada como:
Nat Rev Microbiol. 11 de agosto de 2016; 14 (9): 576–588.
doi: 10.1038 / nrmicro.2016.89
PMCID: PMC5056591
NIHMSID: NIHMS809455
PMID: 27510864
Sistemas de resposta de sinal de detecção de quorum em
bactérias Gram-negativas
Kai Papenfort e Bonnie Bassler 
Department of Biology I, Ludwig-Maximilians-University Munich, Martinsried, Germany
Department of Molecular Biology, Princeton University, USA
Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD 20815
Corresponding authors: Bonnie Bassler, bbassler@princeton.edu, Phone: +1-609-258-2857, Department of
Molecular Biology, Princeton University, Lewis Thomas Laboratory, Washington Road, 08544 Princeton, NJ,
USA, Kai Papenfort, kai.papenfort@lmu.de, Phone: +49-89-2180-74502, Department of Biology I, LMU,
Munich, Biocenter, Groβhaderner Str.2-4, 82152 Martinsried, Germany
Copyright notice
Resumo / Prefácio
As bactérias usam quorum sensing para orquestrar programas de expressão gênica que fundamentam
comportamentos coletivos. O sensor de quorum depende da produção, liberação, detecção e resposta
em nível de grupo às moléculas de sinalização extracelular, que são chamadas de autoindutores. Um
trabalho recente descobriu novos autoindutores em bactérias Gram-negativas, mostrou como essas
moléculas são reconhecidas por receptores cognatos, revelou novos componentes reguladores que estão
embutidos em circuitos de sinalização canônicos e identificou novos projetos de rede regulatória. Nesta
revisão, examinamos como, juntos, esses recursos dos sistemas de resposta de sinal de detecção de
quorum se combinam para controlar comportamentos coletivos em bactérias Gram-negativas e
discutimos as implicações para associações microbianas hospedeiro e terapia antibacteriana.
Introdução
O sensor de quorum é um processo de comunicação célula a célula que permite que as bactérias
modifiquem coletivamente o comportamento em resposta às mudanças na densidade celular e na
composição de espécies da comunidade microbiana circundante. O sensor de quorum envolve a
produção, liberação e detecção de todo o grupo de moléculas de sinalização extracelular, que são
chamadas de autoindutores. Os autoindutores se acumulam no meio ambiente à medida que a
densidade da população bacteriana aumenta. Bactérias monitoram mudanças na concentração de
autoindutores para rastrear mudanças em seus números de células e para alterar coletivamente os
padrões globais de expressão gênica. Os processos controlados por quorum sensing, como a
bioluminescência, a secreção de fatores de virulência, a produção de bens públicos e a formação de
biofilmes, são improdutivos e caros quando realizados por uma única célula bacteriana, .
As bactérias Gram-positivas e Gram-negativas usam quorum sensing. Os sistemas Gram-positivos
geralmente usam oligopeptídeos secretados e sistemas de dois componentes, que consistem em
receptores de cinase sensores ligados à membrana e fatores de transcrição citoplasmáticos que
direcionam as alterações na expressão gênica. Os papéis biológicos do quorum sensing em bactérias
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Gram-positivas foram extensivamente revisados em outros lugares . Nesta revisão, enfocamos o
quorum sensing em bactérias Gram-negativas e destacamos moléculas de sinalização incomuns, novos
componentes regulatórios e heterogeneidade nas respostas de quorum sensing.
Quatro características comuns são encontradas em quase todos os sistemas de detecção de quorum
Gram-negativos conhecidos . Em primeiro lugar, os autoindutores em tais sistemas são acil-
homoserina lactonas (AHLs) ou outras moléculas que são sintetizadas a partir de S- adenosilmetionina
(SAM) e são capazes de se difundir livremente através da membrana bacteriana. Em segundo lugar, os
autoindutores são ligados por receptores específicos que residem na membrana interna ou no
citoplasma. Terceiro, o quorum sensing normalmente altera dezenas a centenas de genes que sustentam
vários processos biológicos. Quarto, em um processo denominado autoindução, a ativação do sensor de
quorum conduzida por autoindutor estimula o aumento da síntese do autoindutor, que estabelece um
loop feed-forward proposto para promover a expressão gênica síncrona na população.
Bactérias Gram-negativas freqüentemente usam vários autoindutores, e novos estudos estão revelando
os determinantes moleculares que fornecem aos receptores uma especificidade extraordinária na
distinção entre moléculas intimamente relacionadas. As informações de detecção de quorum são
frequentemente integradas por pequenos RNAs (sRNAs) que controlam a expressão do gene alvo e
que também funcionam em loops de feedback. As arquiteturas de rede de detecção de quorum
promovem fidelidade de sinalização, controle temporal e dinâmica de entrada-saída flexível. Questões
importantes sobre o sensor de quorum são: como as células bacterianas priorizam um autoindutor em
detrimento de outro? Como os recursos de rede permitem um desempenho ideal? E quais são os
requisitos que permitem que os sistemas de detecção de quorum sintonizem suas relações de entrada e
saída aos estímulos variáveis?
O sensor de quorum sustenta comportamentos coletivos que muitas vezes envolvem bens públicos
caros . Colocar tais ativos sob controle coletivo evita sua exploração. No entanto, evidências recentes
sugerem que os processos estocásticos também são relevantes; por exemplo, a heterogeneidade
fenotípica que decorre de vias que são controladas por quorum sensing pode permitir a cobertura de
aposta e a divisão de trabalho entre os membros constituintes de uma população bacteriana . Como a
heterogeneidade individual pode ser inserida em processos que são executados de forma síncrona no
nível da população, está sendo intensamente investigado . A heterogeneidade de detecção de quorum
também pode ser crucial para células vizinhas que não são parentes próximos - por exemplo, na
microbiota do hospedeiro . Autoindutores e outras moléculas que são produzidas por organismos
procarióticos e eucarióticos podem ser usados para comunicação unilateral, bidirecional ou múltipla. A
interpretação adequada das informações contidas nessas misturas químicas em nível individual e
populacional pode ser crucial para a sobrevivência de células individuais e para a proteção do
hospedeiro e de sua microbiota estabelecida de invasores bacterianos, fúngicos ou virais. De fato, em
hospedeiros eucarióticos, os autoindutores fornecem funções probióticas, alteram a composição da
microbiota, afetam a expressão de genes de virulência e estimulam a dispersão de patógenos dos
biofilmes .
Esta revisão se concentra em novos autoindutores bacterianos Gram-negativos, receptores, princípios
de design que controlam arquiteturas de rede regulatórias e as respostas coordenadas que o sensor de
quorum controla. Discutimos funções recém-descobertas que são mediadas por quorum sensing,
destacamos sua relevância para comportamentos bacterianos coletivos, a possibilidade de
heterogeneidade nas respostas de quorum sensing e enfatizamos papéis nas interações hospedeiro-
bactéria.
Autoindutores, receptores e especificidade
As bactérias que vivem em populaçõesheterogêneas presumivelmente encontram misturas complexas
de autoindutores que são produzidos por elas mesmas, seus irmãos clonais, parentes próximos e seus
vizinhos não-parentes, que podem ser competidores ferozes . Assim, as bactérias enfrentam o
desafio de extrair informações de misturas de moléculas relacionadas e não relacionadas. Esse
problema é agravado pelo fato de que as bactérias frequentemente dependem da produção e detecção
de vários autoindutores. Como as bactérias interpretam corretamente as combinações de moléculas que
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são produzidas por elas mesmas e por outras espécies na vizinhança, e como elas provocam mudanças
apropriadas e coordenadas na expressão do gene em resposta a essas combinações são questões
importantes.
Autoindutores
Em bactérias Gram-negativas, os AHLs são a classe mais comum de autoindutores. Eles têm um anel
N- acilado de homoserina-lactona central e uma cadeia de acil de 4 a 18 carbonos que pode conter
modificações (FIGO. 1a) Centenas de espécies bacterianas contêm sintases do tipo LuxI que
produzem esses AHLs . O comprimento da cadeia acil pode afetar a estabilidade, o que pode ter
consequências para a dinâmica de sinalização .
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figura 1
Sintases, autoindutores e receptores de detecção de quorum
Esta figura mostra as estruturas de vários autoindutores junto com suas correspondentes sintases (azul) e
receptores (os fatores de transcrição são mostrados como ovais verdes e rosa e os receptores
transmembrana são mostrados como esquemas laranja). a | Autoindutores de homosserina lactona (HSL)
produzidos por diferentes bactérias Gram-negativas. b | Éster metílico do ácido 3-hidroxipalmítico (3-OH
PAME) e ( R ) -metil-3-hidroximiristato (( R ) -3-OH MAME) são produzidos e detectados por Ralstonia
spp. c | O fator de sinal difusível (DSF) é usado para detecção de quorum em Xanthomonas campestris . d|
A sintase do autoindutor CAI-1 (CqsA) e o sistema receptor CqsS produz e reconhece várias moléculas do
autoindutor 1 do cólera (CAI-1). As moléculas Vibrio harveyi e Vibrio cholerae CAI-1 são mostradas. e |
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4,5-dihidroxi-2,3-pentanodiona (DPD) é sintetizado por todas as enzimas LuxS e é, portanto, o precursor
universal para a ampla família de autoindutores quorum sensing que são designados coletivamente como
autoindutor 2 (AI-2). Na presença de boro, o AI-2 forma ( 2S , 4S ) -2-metil-2,3,3,4-tetra-hidroxitetra-
hidrofurano-borato ( S -THMF-borato), o autoindutor ativo em Vibrio spp. Na ausência de boro, AI-2
existe como (2 R , 4S ) -2-metil-2,3,3,4-tetrahidroxitetrahidrofurano ( R- THMF), o autoindutor ativo em
bactérias entéricas. Os esquemas dos receptores LuxPQ e LsrB mostrados destinam-se a designar que o
reconhecimento do autoindutor ocorre no periplasma, não no citoplasma. LuxP e LsrB são homólogos de
proteínas de ligação à ribose. LuxP funciona em conjunto com as funções LuxQ e LsrB da proteína
quinase do sensor de dois componentes junto com um complexo transportador de cassete de ligação de
ATP (ABC) que abrange a membrana. f | 2- (2-hidroxifenil) -tiazol-4-carbaldeído (IQS) é produzido por
Pseudomonas aeruginosa . O receptor IQS é atualmente desconhecido. g | O sistema 2-heptil-3-hidroxi-4-
quinolona (PQS) é um dos vários sistemas de detecção de quorum emP. aeruginosa . h | Photorhabdus
asymbiotica usa dialquilresorcinóis (DARs) para a comunicação célula-célula. eu | PpyS de Photorhabdus
luminescens produz várias fotopironas, que são detectadas pelo regulador transcricional PluR. E. coli,
Escherichia coli ; RpaI, 4-coumaroil-homoserina lactona sintase.
As enzimas LuxI produzem AHLs derivando a porção lactona do SAM e, na maioria dos casos, a
cadeia acila particular é obtida a partir de intermediários da biossíntese de ácidos graxos. Uma exceção
notável é a bactéria fotossintética associada a plantas Rhodopseudomonas palustris em que a enzima do
tipo LuxI, 4-coumaroil-homoserina lactona sintase (RpaI), produz p -coumaroil-homoserina lactona
(HSL), para a qual o grupo acil vem do metabólito hospedeiro p- cumarato (FIGO. 1a) O uso de um
composto derivado de planta permite que R. palustris conecte sua resposta de detecção de quorum à
densidade da população bacteriana e à disponibilidade de consumíveis vegetais. Outras bactérias
associadas a plantas sintetizam autoindutores de HSL incomuns. Bradyrhizobium japanicum e
Aeromonas spp. produzem isovaleril-HSL18, enquanto Bradyrhizobium BTAi produz cinamoil-HSL 
(FIGO. 1a), mas todas essas espécies usam substratos bacterianos.
Duas outras bactérias associadas a plantas, Ralstonia solanacearum e Xanthomonas campestris ,
produzem autoindutores atípicos. Dependendo da cepa, a proteína PhcB de R. solanacearum sintetiza
um dos dois autoindutores relacionados, éster metílico do ácido 3-hidroxipalmítico (3-OH PAME) e
( R ) -metil-3-hidroxmiristato (( R ) - 3-OH MAME;FIGO. 1b) . Esses autoindutores controlam a
virulência e a formação de biofilmes . X. campestris também usa ácido cis -11-metil-2-dodecenóico,
que é conhecido como fator de sinal difusível (DSF;FIGO. 1c), para modular as transições entre os
estilos vida planctônico e associado ao biofilme . Homólogos estruturais de DSF foram
descobertos recentemente, inclusive em patógenos humanos, como Pseudomonas aeruginosa e
Burkholderia cenocepacia . Todas as moléculas do tipo DSF são sintetizadas por proteínas RpfF (
FIGO. 1c) Curiosamente, um organismo pode gerar vários sinais DSF, todos os quais são sintetizados
por uma única proteína RpfF .
Muitas bactérias produzem e detectam vários autoindutores. A bactéria marinha bioluminescente Vibrio
harveyi foi a primeira bactéria descoberta a usar vários autoindutores e continua sendo o modelo para
entender como as bactérias processam misturas químicas. V. harveyi usa três autoindutores para
comunicação intra-espécies, intra-gêneros e inter-espécies para regular aproximadamente 600 genes-
alvo . V. harveyi produz um AHL canônico, 3OH-C4-HSL (HAI-1;FIGO. 1a), usando a LuxM
sintase . Surpreendentemente, LuxM não é um homólogo de LuxI, mas realiza reações análogas
usando SAM e intermediários de ácidos graxos como substratos . Até onde se sabe, apenas V.
harveyi e seu parente mais próximo, Vibrio parahaemolyticus, produzem HAI-1, o que sugere que este
autoindutor é usado para comunicação intra-espécies .
V. harveyi também usa ( Z ) -3-aminoundec-2-en-4-one como um autoindutor (FIGO. 1d) A molécula
relacionada, ( S ) -3-hidroxitriecan-4-ona, foi descoberta pela primeira vez como um autoindutor em
Vibrio cholerae (FIGO. 1d) Coletivamente, essas moléculas são chamadas de autoindutor de cólera 1
(CAI-1). Em V. cholerae , o CAI-1 autoindutor sintase (CqsA) atua sobre SAM e decanoil-CoA para
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produzir amino-CAI-1, que é imediatamente convertido, possivelmente espontaneamente, em CAI-1.
Ambos amino-CAI-1 e CAI-1 são biologicamente ativos; no entanto, CAI-1 predomina em fluidos de
cultura livre de células . Amino-CAI-1 é mais estável do que CAI-1 (REF. 33 ), o que levanta a
possibilidade de que CAI-1 promova uma resposta rápida às flutuações do autoindutor. As enzimas
CqsA existem em todos os Vibrio spp. e eles podem produzir várias porções CAI-1 que têm diferentes
comprimentos e modificações de cadeia de acila. Vibriospp. respondem aos CAI-1s uns dos outros com
afinidades diferentes dos seus próprios CAI-1s, o que sugere que o CAI-1 é usado para comunicação
intra- Vibrio . Curiosamente, além de Vibrio spp., Os homólogos c qsA existem nas bactérias
distantemente relacionadas Legionella pneumophila e Janthinobacterium sp. HH01 (REFS ). Em
L. pneumophila , o autoindutor correspondente, 3-hidroxipentadecano-4-ona (LAI-1), regula a captação
de DNA e a interação da célula hospedeira, o que implica LAI-1 na comunicação inter-reino .
O autoindutor final em V. harveyi é o autoindutor 2 (AI-2), que consiste em um conjunto de moléculas
autoindutoras interconvertidas que são todas derivadas de 4,5-dihidroxi-2,3-pentanodiona (DPD;
FIGO. 1e) . LuxS, a sintase DPD, está presente em mais de 500 espécies bacterianas, tornando o AI-
2 o autoindutor bacteriano mais comum identificado até o momento . DPD é altamente reativo e se
cicliza espontaneamente em várias metades de furanona. Espécies bacterianas específicas detectam
diferentes formas de DPD como seus sinais ativos de AI-2. Por exemplo, em V. harveyi , AI-2 contém
boro , enquanto em Escherichia coli e Salmonella spp., O sinal de AI-2 é uma fração DPD ciclizada
não borada (FIGO. 1e) Como os diferentes DPDs se interconvertem rapidamente, o AI-2 fornece um
meio para a comunicação entre as espécies . Certas bactérias, como P. aeruginosa , não
codificam LuxS e, portanto, não produzem AI-2. No entanto, eles podem detectar o AI-2 produzido por
outras espécies bacterianas, e o AI-2 altera seus programas de expressão gênica .
P. aeruginosa usa dois autoindutores canônicos de AHL (FIGO. 1a), bem como autoindutores não AHL
para detecção de quorum. Especificamente, os dipeptídeos cíclicos (2,5-dicetopiperazinas; DKPs) são
gerados por ciclodipeptídeo sintases e 2- (2-hidroxifenil) -tiazol-4-carbaldeído (IQS) dependente de
tRNA, que é produzido por proteínas que são codificadas por Grupo de genes da sintase do peptídeo
ribossomal ambBCDE (FIGO. 1f) Além disso, uma quinolona (2-heptil-3-hidroxi-4-quinolona, 
conhecida como PQS;FIGO. 1g) é usado como um autoindutor . O PQS é produzido por proteínas
codificadas pelos genes pqsABCDH e, juntamente com os dois AHLs, controla a formação de biofilmes
e a produção de fatores de virulência . As quinolonas são amplamente conhecidas por suas
atividades antibióticas e anticâncer , o que demonstra a multifuncionalidade de determinados
autoindutores.
A multifuncionalidade de autoindutor também foi relatada para espécies de Photorhabdus .
Photorhabdus asymbiotica é um inseto e patógeno humano que produz dialquilresorcinóis (DARs;
FIGO. 1h), enquanto Photorhabdus luminescens , em que a virulência é limitada a nematóides,
sintetiza autoindutores de fotopirona (PPYs;FIGO. 1i) Além do quorum sensing, os PPYs funcionam
como toxinas de insetos, enquanto os DARs têm atividade antibiótica . Oito PPYs diferentes (PPYA,
PPYB, PPYC, PPYD, PPYE, PPYF, PPYG e PPYH) são produzidos pela PpyS sintase e a cetosintase
DarB produz 2,5-dialquilciclohexano-1,3-dionas (CHDs) a partir de ácidos graxos precursores
derivados, que podem ser posteriormente oxidados em DARs pela aromatase DarA .
Receptores e especificidade
Comumente, as bactérias Gram-negativas usam receptores do tipo LuxR, que são fatores de transcrição
citoplasmáticos que detectam AHLs produzidos por sintases do tipo LuxI parceiras. As proteínas LuxR
contêm dois domínios funcionais: um domínio de ligação ao ligante do terminal amino e um domínio
de ligação ao DNA do terminal carboxi . Na ausência do autoindutor cognato, a maioria dos
receptores do tipo LuxR não se dobram e são degradados. Em contraste, as proteínas LuxR que estão
ligadas a um autoindutor são estáveis, dimerizam e se ligam ao DNA . Complexos de LuxR-
auto-indutor associar com sequências curtas de DNA denominada ' lux a montante caixas' de genes
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alvo . Curiosamente, EsaR, a proteína do tipo LuxR de Pantoea stewartii, funciona como um
repressor transcricional na ausência de seu autoindutor cognato e libera DNA após a ligação do
autoindutor .
As estruturas de quatro receptores do tipo LuxR de comprimento total foram resolvidas: TraR (
FIGO. 2a) de Agrobacterium tumefaciens e Rhizobium sp. NGR234 (REF. 62 ), QscR (FIGO. 2b
) de P. aeruginosa e CviR (FIGO. 2c) de Chromobacterium violaceum . Estruturas dos domínios
de ligação ao ligante de LasR65 de P. aeruginosa e SdiA66 de E. coli também foram resolvidas. Em
todos os casos, os receptores do tipo LuxR formam homodímeros. As regiões N-terminais dos
receptores do tipo LuxR se assemelham aos domínios GAF e PAS, que são mediadores bem conhecidos
dos processos de transdução de sinal . As regiões C-terminais têm domínios de hélice-virada-hélice
de ligação ao DNA, que são característicos de muitos fatores de transcrição bacteriana . Os resíduos
polares nos terminais N, incluindo três resíduos de triptofano altamente conservados, contatam a
porção HSL do autoindutor, que define a orientação de ligação. Os resíduos que fornecem interações
hidrofóbicas e de van der Waals com as porções da cadeia de acila são menos conservados. As cadeias
de acila podem ocupar o bolso de ligação em diferentes configurações: AHLs curtos são estendidos e
apontam para o solvente, enquanto as cadeias longas são dobradas e voltadas para o interior do bolso 
. Aparentemente, as proteínas LuxR usam uma combinação de variação de aminoácidos e flexibilidade
no bolso de ligação para atingir a especificidade de ligação de AHL.
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Figura 2
Estruturas de receptores de detecção de quorum do tipo LuxR
Esta figura mostra as estruturas cristalinas de quatro receptores do tipo LuxR. a | TraR de Agrobacterium
tumefaciens ligado ao autoindutor e entrada 1L3L do DNA (Protein Data Bank (PDB ). b | QscR de
Pseudomonas aeruginosa ligado ao autoindutor (entrada PDB 3SZT ). c | CviR de Chromobacterium
violaceum ligado a um inibidor chamado clorolactona (entrada PDB 3QP5 ). As setas indicam as posições
dos ligantes. As estruturas dos domínios de ligação ao ligante de todas as três proteínas são semelhantes;
no entanto, enquanto TraR (painel a ) adota um dímero assimétrico, QscR (painel b) e CviR (painel c )
formam arquiteturas de subunidades cruzadas quase simétricas. As localizações e conformações que são
adotadas pelos domínios de ligação ao DNA diferem substancialmente, permitindo (painéis a e b ) ou
prevenindo (painel c ) a ligação ao DNA e ativação transcricional de genes alvo.
Aproximadamente76% das proteínas LuxR anotadas pertencem à chamada classe LuxR-solo de
fatores de transcrição , ou seja, elas não têm sintases LuxI acompanhantes. Isso sugere que muitos
mais autoindutores podem existir produzidos por sintases não LuxI ou que são fornecidos por outras
bactérias e modulam a atividade desses receptores. QscR de P. aeruginosa é provavelmente o receptor
LuxR-solo mais bem caracterizado. QscR relaxou a especificidade de ligação ao ligante em
comparação com os dois receptores LuxR não-solo, LasR e RhlR. Na verdade, QscR ativa a expressão
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do gene alvo em concentrações nanomolares de C8-HSL, C10-HSL, 3-oxo-C10-HSL, C12-HSL, 3-
oxo-C12-HSL e C14-HSL71 (FIGO. 1a) Assim, QscR pode ser usado por P. aeruginosa para detectar
autoindutores que são produzidos por espécies coabitantes, como Burkholderia cepacia .
A segunda classe principal de receptores Gram-negativos de detecção de quorum são as histidina
quinases ligadas à membrana de dois componentes que sinalizam para fatores de transcrição
citoplasmáticos por meio da fosforilação. Os exemplos mais bem estudados vêm de V. harveyi e V.
cholerae . HAI-1, CAI-1 e AI-2 são detectados por LuxN , CqsS e LuxQ , respectivamente (
FIGO. 1a, d, e) LuxN é específico para V. harveyi , enquanto os outros dois receptores (CqsS e LuxQ)
são conservados em V. cholerae . A detecção de AI-2 também requer a proteína periplasmática LuxP 
. Prevê-se que LuxN e CqsS contenham nove e seis hélices transmembrana, respectivamente, o que
evita o uso de métodos baseados em estrutura para definir a detecção de autoindutor e determinantes de
especificidade. Em vez disso, a mutagênese do receptor acoplada à permutação dos ligantes AHL e
CAI-1 revelou os bolsos de ligação LuxN e CqsS e descobriu os aminoácidos 'guardiões' que são
cruciais para distinguir entre os autoindutores . Ambos os receptores mostram especificidade
estrita para seus ligantes cognatos. Na verdade, LuxN não é ativado por qualquer variante AHL e
AHLs mais longos funcionam como potentes antagonistas , o que sugere que V. harveyi detecta
autoindutores não cognatos que são produzidos por concorrentes e, em resposta, desativa a detecção de
quorum para evitar a exploração de seus bens públicos. Com relação ao CqsS, os derivados CAI-1 que
têm cadeias acil alteradas não conseguem ativar o CqsS, enquanto o aumento do grupo da cabeça
converte o autoindutor em um antagonista .
As estruturas cristalinas de LuxP em complexo com o domínio periplasmático de LuxQ foram
determinadas . Na ausência de AI-2, os dois complexos LuxPQ formam um heterotetrâmero
simétrico, que, após a ligação de AI-2, sofre uma alteração conformacional substancial. A rotação do
protômero na região periplasmática quebra a simetria do tetrâmero LuxPQ – LuxPQ, que impede a
fosforilação dos domínios citoplasmáticos (veja abaixo). Em LuxP de V. harveyi, dois resíduos de
arginina carregados positivamente que estão localizados no bolso de ligação estabilizam a fração AI-2
com carga negativa e complexada com boro e facilitam a ligação de hidrogênio do ligante a cinco
aminoácidos adicionais. Curiosamente, a ligação de AI-2 também promove o agrupamento de
tetrâmeros LuxPQ – LuxPQ, que podem influenciar a sensibilidade de AI-2 e a dinâmica de resposta 
.
Várias proteobactérias possuem um sistema alternativo de detecção de AI-2. O operon lsrACDBFGE (
lsr significa regulado por LuxS) codifica um transportador de cassete de ligação de ATP (transportador
ABC) que internaliza AI-2. O operon também codifica enzimas responsáveis pela degradação do AI-2
(REF.40). O operon é regulado pelo repressor LsrR, que se liga a um produto AI-2 processado no
citoplasma. Neste caso, LsrB é o equivalente a LuxP e está localizado no periplasma (FIGO. 1e) LsrB
liga-se a uma porção de AI-2 ciclizada sem boro. Três estruturas cristalinas de LsrB complexadas com
AI-2 mostram que, apesar da sequência e variação estrutural, seis aminoácidos altamente conservados
conduzem a interação de LsrB com AI-2 (REF. 77 ). Dada a baixa porcentagem (~ 11%) de identidade
de sequência entre os receptores do tipo LuxP e do tipo LsrB, é possível que existam receptores de AI-
2 adicionais, ainda não descobertos.
Arquiteturas de rede quorum sensing
Para executar com precisão comportamentos de detecção de quorum, as bactérias devem detectar,
interpretar e integrar informações químicas extracelulares e converter essas informações em mudanças
na expressão gênica. Como as bactérias conseguem esses feitos é especialmente interessante quando
vários autoindutores são usados e em consórcios de espécies mistas . Além disso, a informação pode
ser corrompida por ruído interno (como flutuações no transcrito ou número de proteínas), mudanças
externas (temperatura, pH, osmolaridade e assim por diante), ou se bactérias concorrentes contribuem
ou consomem autoindutores, e todos esses recursos exigem compensação. Abordagens de biologia de
sistemas descobriram princípios comuns de design de rede que ocorrem em sistemas de detecção de
72
5 73 32 74
75
12 , 76
12
76
74 , 75
75
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quorum que são capazes de superar esses problemas . Abaixo, para ilustrar esses princípios,
discutimos as duas arquiteturas de rede canônicas mais comuns usando Pseudomonas spp. e Vibrio spp.
como exemplos.
Pseudomonas spp. sensor de quorum
Pseudomonas spp., Especificamente P. aeruginosa , usam uma rede densa de receptores e reguladores
de detecção de quorum (FIGO. 3) Os principais receptores de P. aeruginosa são receptores do tipo
LuxR que, após a ligação de um autoindutor no citoplasma, funcionam como ativadores transcricionais
de ligação ao DNA . Atualmente, existem quatro vias de detecção de quorum bem conhecidas em P.
aeruginosa : dois sistemas do tipo LuxR e LuxI chamados LasR e LasI e RhlR e RhlI, o sistema de
quinolona controlado por PqsR e o sistema IQS que funciona sob condições limitantes de fosfato .
Abra em uma janela separada
Figura 3
Circuitos de detecção de quorum em Pseudomonas aeruginosa
As quatro autoindutoras sintases, LasI, RhlI, PqsABCDH e AmbBCDE, produzem os autoindutores, 3-
oxo-C12-homoserina lactona (HSL), C4-HSL, 2-heptil-3-hidroxi-4-quinolona (PQS) e 2- (2-hidroxifenil) -
tiazol-4-carbaldeído (IQS), respectivamente. 3-oxo-C12-HSL, C4-HSL e PQS, são reconhecidos por
fatores de transcrição citoplasmáticos. O receptor para IQS é atualmente desconhecido. A produção do
sinal IQS é induzida sob privação de fosfato. Os circuitos individuais são altamente interconectados e
envolvem autoindução (setas vermelhas).
Os sistemas são organizados em uma hierarquia com LasR no topo da cascata (FIGO. 3) LasR, em
complexo com 3-oxo-C12-HSL (FIGO. 1a), ativa um grande regulon de genes downstream que inclui o
gene lasI sintase, que leva à autoindução . O LasR-autoindutor complexo também activa a expressão
de RHLR e RHLI , que codificam para a segunda via de quorum sensing , e os pqsR e pqsABCDH
genes, que codificam o sistema PQS . RhlR opera de forma semelhante ao LasR,e quando ligado a
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80
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C4-HSL (FIGO. 1a), ativa seu próprio regulon que inclui rhlI e, assim, estabelece o segundo ciclo de
alimentação direta de autoindução . O complexo PqsR – PQS realimenta para ativar o rhlRI 85,
que conecta os três módulos de sinalização. Além disso, RhlR inibe a expressão de pqsR e pqsABCD , e
esta alça é sugerida para garantir a proporção correta de 3-oxo-C12-HSL para C4-HSL, que, por sua
vez, dita a ativação de PQS . Uma pesquisa recente de reguladores que afetam a detecção de quorum
em P. aeruginosa listou 13 fatores de transcrição, dos quais 10 reprimiram e 3 ativaram funções
dirigidas por Rhl e / ou por Las . Este alto grau de interconectividade destaca como várias pistas
intracelulares e extracelulares são integradas para modular a saída de detecção de quorum.
Presumivelmente, o ajuste fino da resposta por meio de várias camadas de regulação permite uma
comunicação robusta célula-célula sob diversas condições.
Curiosamente, RhlR é um componente chave de quorum sensing em P. aeruginosa que controla a
expressão de genes de virulência . Como rhlI pode ser ativado por LasR ou PqsR, junto com RhlR
ligado a C4-HSL, pelo menos um outro autoindutor é necessário para a patogenicidade. Em P.
aeruginosa de tipo selvagem , o autoindutor adicional necessário é geralmente fornecido pelo sistema
Las. No entanto, isolados de P. aeruginosa de pacientes com fibrose cística freqüentemente apresentam
mutações no lasR . Nesse caso, a proteína de privação de fosfato PhoB pode substituir a necessidade
de LasR por meio da ativação da produção de IQS. Por sua vez, o IQS ativa a expressão do pqs genes (
FIGO. 3), que produz o autoindutor adicional necessário por meio da ativação da expressão de rhl .
Esse mecanismo de desvio alternativo torna a expressão do gene de virulência em P. aeruginosa imune
a mutações no LasR, o que pode ser particularmente relevante durante a infecção crônica .
Vibrio spp. sensor de quorum
V. harveyi e V. cholerae fornecem o segundo exemplo de um circuito de detecção de quorum canônico;
neste exemplo, o sistema depende de receptores ligados à membrana. Embora as vantagens e
desvantagens dos fatores de transcrição de ligação ao DNA citoplasmático versus receptores ligados à
membrana não sejam totalmente compreendidos, uma questão é clara: ambos os tipos de sistema
devem evitar responder a autoindutores produzidos endogenamente antes de atingir 'um quorum'. A
rápida degradação das proteínas do tipo LuxR na ausência de autoindutor impede a ativação prematura
do quorum sensing em sistemas tipo Pseudomonas , enquanto a localização dos receptores na
membrana em VibrioOs sistemas de tipo dissociam a produção citosólica de autoindutores da detecção
no periplasma .
V. harveyi e V. cholerae usam CqsS e LuxPQ como receptores de detecção de quorum, que interagem
com CAI-1 e AI-2, respectivamente. Além disso, V. harveyi usa um terceiro receptor de ligação HAI-1,
LuxN. Em ambas as espécies, os relés de sinalização são arranjados em paralelo (FIGO. 4) Na ausência
de autoindutores, LuxN, LuxPQ e CqsS são quinases que se autofosforilam e transportam fosfato para
LuxU, que passa o fosfato para o regulador de resposta LuxO . LuxO fosforilado funciona junto com
σ (REF. 90 ) para ativar a transcrição de genes que codificam quatro ( V. cholerae ) ou cinco ( V.
harveyi ) sRNAs homólogos, conhecidos como sRNAs reguladores de quorum (Qrr sRNAs) . Os
sRNAs Qrr são sRNAs dependentes de Hfq que regulam a expressão gênica por emparelhamento de
bases com mRNAs alvo e alteração da tradução . Os sRNAs Qrr ativam ou reprimem a tradução
de 20 mRNAs . Mais importante ainda, eles ativam a tradução do mRNA que codifica o regulador
mestre de baixa densidade celular, AphA, e reprimem a tradução dos mRNAs que codificam os
reguladores mestre de alta densidade celular, LuxR em V. harveyi e HapR em V. cholerae (FIGO. 4)
83 , 84
86
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46
48
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5
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6 , 92
93
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Figura 4
Circuitos de detecção de quorum em Vibrio harveyi
Painel esquerdo: Transdução de sinal em baixas densidades de células. Durante esse estágio, os níveis de
autoindutor são baixos e os receptores LuxN, LuxPQ e CqsS atuam como quinases. LuxO é fosforilada e
os pequenos RNAs reguladores de quorum (Qrr sRNAs) Qrr1, Qrr2, Qrr3, Qrr4 e Qrr5 (Qrr1–5) são
transcritos. Os sRNAs Qrr reprimem luxR e ativam aphA . AphA controla genes que estão envolvidos em
comportamentos individuais e ativa genes que são necessários para a virulência e a formação de biofilmes
(em Vibrio cholerae) Painel direito: Transdução de sinal em altas densidades celulares. Durante esta fase,
os níveis de autoindutor são elevados e os receptores LuxN, LuxPQ e CqsS funcionam como fosfatases.
LuxO é desfosforilada, os sRNAs Qrr1–5 não são transcritos; portanto, AphA não é produzido, enquanto
LuxR é produzido. LuxR controla genes que são necessários para comportamentos de grupo, incluindo
genes que são responsáveis pela bioluminescência (em Vibrio harveyi ). AI-2, autoindutor 2; Ea-C8-CAI-
1, ( Z ) -3-aminoundec-2-en-4-ona; HAI-1, 3OH-C4-homoserina lactona.
Em alta densidade celular, a ligação do autoindutor inibe a autofosforilação, que permite que as
atividades de fosfatase dos receptores dominem . LuxO desfosforilada é inativa, o que encerra a
expressão dos genes qrr . Na ausência de sRNAs Qrr, luxR ou hapR é descomprimido e aphA não é
ativado. Sob esta condição, LuxR ou HapR é produzido e ativa genes que sustentam comportamentos
coletivos de detecção de quorum (FIGO. 4)
Além disso, os sRNAs Qrr reprimem luxMN , que codifica uma sintase de autoindutor e par de receptor
 (FIGO. 5) e reprimir a tradução de luxO . Os sRNAs Qrr reprimem luxR ou hapR através da
degradação catalítica do mRNA, reprimem luxMN por degradação acoplada do mRNA, reprimem a
tradução de luxO sequestrando mRNA luxO e ativam aphA revelando o local de ligação ao ribossomo
 . Embora a degradação catalítica do luxR ou hapR mRNA pelos Qrr sRNAs não altere o conjunto
Qrr, a degradação acoplada e o sequestro removem os Qrr sRNAs do sistema . Esses mecanismos
regulatórios são cruciais para a manutenção de pools Qrr adequados e dinâmica geral de detecção de
quorum (FIGO. 5)
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95 96
97
97
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Figura 5
Os loops de feedbackcontrolam a dinâmica de detecção de quorum do Vibrio harveyi
Seis diferentes loops de feedback estão embutidos no circuito de detecção de quorum do Vibrio harveyi . a
| LuxO autorepressa sua própria transcrição. b | Os pequenos RNAs reguladores de quorum (Qrr sRNAs)
inibem a tradução de luxO por sequestro de mRNA alvo. c | LuxR ativa a transcrição qrr . Os sRNAs Qrr,
por sua vez, inibem a produção de LuxR por degradação catalítica do mRNA luxR . d | LuxR reprime sua
própria transcrição. e | AphA e LuxR reciprocamente reprimem a transcrição um do outro. f |
Emparelhamento de base dos sRNAs Qrr com o luxMNO mRNA facilita a degradação do duplex de RNA
(degradação acoplada). As setas indicam ativação. Setas inibitórias denotam repressão. Setas cinza
indicam regulação pós-transcricional. Todos esses loops de feedback, exceto o loop Qrr-to- luxMN,
também existem no Vibrio cholerae . Em V. cholerae , LuxR é conhecido como HapR. HAI-1, 3OH-C4-
homoserina lactona; RNAP, RNA polimerase.
A probabilidade de um determinado receptor estar no estado de quinase ou fosfatase é ditada pela
diferença de energia livre entre as duas configurações . Esta arquitetura molecular é análoga aos
receptores de quimiotaxia em E. coli e sugere a relevância geral de modelos de energia livre de dois
estados para quinases sensoriais bacterianas .
É importante ressaltar que todos os receptores de detecção de quorum em Vibrio spp. têm ambas as
atividades quinase e fosfatase, e transferem fosfato para e da mesma proteína fosforosa, LuxU, a
detecção de quorum nunca pode ser totalmente ativada ou totalmente desativada, a menos que todos os
autoindutores estejam presentes ou ausentes, respectivamente.
Dinâmica de detecção de quorum em Vibrio spp. são posteriormente modulados pelos loops de
feedback mencionados acima, bem como outros feedbacks regulatórios que ajustam a informação que
flui através da rede. Existem seis ciclos de feedback conhecidos (FIGO. 5): Primeiro, LuxO auto-
reprime sua própria transcrição . Em segundo lugar, os sRNAs Qrr sequestram o mRNA luxO , que
reprime a tradução luxO . Ambos os loops limitam a produção de LuxO em baixas densidades de
células, o que define o limite inferior abaixo do qual os sRNAs de Qrr e, portanto, a detecção de
quorum, não podem ser mais reprimidos . Terceiro, LuxR ou HapR ativa a expressão dos genes
qrr e o feedback de Qrr sRNAs para desestabilizar o luxR ou HapR mRNA . Este loop duplo
73
98
99
96 , 97
97 , 100
101 91
102
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torna as transições de detecção de quorum acionadas por LuxR ou HapR mais rápidas . Quarto,
LuxR ou HapR reprime sua própria transcrição, o que evita a produção descontrolada de LuxR ou
HapR em altas densidades celulares, o que coloca um limite na possível saída de detecção de quorum
 . Quinto, AphA e LuxR ou HapR reciprocamente reprimem a transcrição um do outro, o que
garante a produção máxima de AphA em baixa densidade celular e produção máxima de LuxR ou
HapR em alta densidade celular . Sexto, em baixa densidade celular, os sRNAs Qrr facilitam a
degradação de luxMNmRNA, que diminui a síntese e detecção de HAI-1. Este loop desenfatiza o sinal
HAI-1 em baixa densidade celular e aumenta a sensibilidade HAI-1 em alta densidade celular .
Presumivelmente, em baixa densidade celular, o número de células não-parentes é crucial para rastrear,
mas em alta densidade celular, monitorar e cooperar com as células-parentes são fundamentais. Na
verdade, o trabalho teórico sugere que em comunidades de espécies mistas, o amplo sinal AI-2 é mais
informativo durante os estágios iniciais da formação de biofilme, enquanto os autoindutores específicos
da espécie dominam em comunidades de uma única espécie ou durante estágios posteriores de
formação de biofilme . Juntos, todos esses loops de feedback garantem a dinâmica ideal,
fidelidade e transições suaves entre os estados de detecção de quorum.
Funções de detecção de quorum
Tradicionalmente, o quorum sensing era definido como a comunicação célula-célula entre bactérias que
resulta em mudanças na atividade do fator de transcrição e, portanto, mudanças na expressão gênica.
Comportamentos direcionados por quorum sensing foram definidos como aqueles que exigem que
todas as bactérias na população atuem em uníssono para tornar os comportamentos bem-sucedidos 
 . Uma nova pesquisa amplia essas definições, mostrando comunicação entre reinos , respostas
por sinais químicos de pequenas moléculas intracelulares e heterogeneidade na expressão gênica
que é controlada por quorum sensing .
O sensor de quorum é conhecido por controlar a produção de fatores de virulência e a formação de
biofilmes . Da mesma forma, biofilmes e virulência são conhecidos por depender de moléculas de
sinalização de segundo mensageiro intracelular, incluindo monofosfato de guanosina dimérico cíclico
(c-di-GMP) e monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) . Esta sobreposição é exemplificada em B.
cenocepacia : o autoindutor da família DSF ácido cis -2-dodecenóico (BDSF) se liga a RpfR, que é
uma proteína que contém os domínios GGDEF e EAL. A ligação de BDSF a RpfR causa uma
diminuição na concentração intracelular de c-di-GMP, que afeta a motilidade da enxameação, a
formação de biofilmes e a virulência . Existem outros exemplos de conexões de detecção de quorum
para c-di-GMP e cAMP em Vibrio spp., Pseudomonas e outros patógenos Gram-negativos . Ligar a
detecção de quorum a segundos mensageiros baseados em nucleotídeos permite a conversão de
informações complexas codificadas em combinações de autoindutoras em uma única molécula de
sinalização intracelular geral.
Os comportamentos de quorum sensing são frequentemente estudados isoladamente, ou seja, em
culturas bem misturadas e agitadas e / ou na ausência de microrganismos cooperantes ou concorrentes.
No entanto, condições de crescimento não uniformes e / ou comunidades mistas influenciam as funções
de detecção de quorum . Por exemplo, o fluxo de fluido, especialmente em geometrias complexas,
influencia a ativação temporal e regional de genes de formação de biofilme controlado por quorum
sensing entre membros individuais de comunidades de V. cholerae , o que leva a padrões complexos de
colonização . Na cavidade oral, que é não uniforme e sujeita a fluxo, a comunicação baseada
em AI-2 é necessária para a formação de biofilmes multiespécies e o desenvolvimento de placa
dentária . Em outras comunidades de biofilme, o sensor de quorum promove a competição, pelo
menos entre não-parentes. Por exemplo, em V. cholerae , quorum sensing ativa tipo VI secreção,
provocando lise das células vizinhas não parentes , que promove a eliminação de ADN a partir
de células lisadas e a transferência de genes horizontal .
No intestino, foi relatado recentemente que a sinalização de AI-2 promove a expansão de Firmicutes
sobre a de Bacteroidetes após o tratamento com antibióticos, o que sugere que a detecção de quorum
molda pelo menos parcialmente a composição da microbiota (FIGO. 6) Curiosamente, uma
102
103 , 104
103
95
105 , 106
107 ,
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110
8
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112
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115 , 116
117
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121
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proporção muito maior de espécies nos Firmicutes do que nos Bacteroidetes codifica sistemas de
sinalização AI-2 funcionais. Além disso, o AI-2 produzido pela bactéria comensalintestinal Blautia
obeum (anteriormente conhecida como Ruminococcus obeum ) restringe a virulência de V. cholerae , o
que é relevante durante a recuperação do cólera . Curiosamente, o receptor de V. cholerae que é
relevante para detecção de AI-2 sob essas condições é o fator de transcrição LuxR-solo, VqmA, em vez
de LuxPQ .
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Figura 6
Detecção de quorum mediada por AI-2 no intestino de mamíferos
Os microrganismos intestinais se comunicam usando o autoindutor 2 (AI-2). O tratamento com
antibióticos pode alterar a composição da microbiota, que pode ser melhorada pela modulação dos níveis
de AI-2. As células eucarióticas produzem citocinas, como a interleucina-8 (IL-8), em resposta ao AI-2.
Hormônios (adrenalina e noradrenalina) e miméticos de AI-2 são produzidos pelo hospedeiro e podem ser
detectados por bactérias. O sensor de quorum pode alterar a heterogeneidade fenotípica entre os membros
isogênicos de uma população bacteriana, o que afeta as características relacionadas à virulência, como a
formação de biofilme.
A modulação do microbioma intestinal e / ou de suas atividades também pode resultar da sinalização
de autoindutor inter-reinos . Por exemplo, a exposição de células epiteliais de mamíferos ao AI-2
induz a produção da citocina inflamatória interleucina-8 (REF. 126 ). O AI-2 produzido por P.
aeruginosa causa apoptose em alguns tipos de células de mamíferos . Por outro lado, as bactérias
entéricas detectam os hormônios adrenalina e noradrenalina produzidos pelo hospedeiro usando os
sensores quinases QseC e QseE, respectivamente . Mais recentemente, descobriu-se que células
epiteliais de mamíferos liberam um mimetizador de AI-2 em resposta a bactérias ou ao rompimento de
junções fechadas. O mimetizador de AI-2 é detectado pelo receptor bacteriano AI-2, LuxP ou LsrB, e
123
124 , 125
109
127
128
129
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ativa a expressão gênica impulsionada por quorum sensing na bactéria (FIGO. 6) Explorar o AI-2
como um sinal de comunicação geral, ao contrário de outros autoindutores específicos da espécie, pode
ser uma estratégia que permite ao hospedeiro se comunicar ao máximo e conduzir mudanças globais na
expressão gênica em populações mistas, como as que existem no intestino. Da mesma forma, diversas
plantas e algas produzem mimetizadores de autoindutores que influenciam os comportamentos
controlados por quorum sensing em seus colonizadores bacterianos, embora, em muitos casos, o
significado dessas interações não seja claro .
Finalmente, nem todas as vias de detecção de quorum promovem a sincronização da expressão gênica
entre todos os membros do grupo (FIGO. 6) Essa heterogeneidade fenotípica é considerada uma
importante estratégia de hedge de aposta . A heterogeneidade orientada por quorum sensing foi
extensivamente estudada em V. harveyi e pode ser atribuída ao status de fosforilação de LuxO (FIGO. 4
), que tem consequências para a formação de biofilmes . Células não conformistas também
foram relatadas em outros sistemas; entretanto, na maioria dos casos, os mecanismos moleculares
subjacentes à heterogeneidade não são definidos . Um trabalho recente em Pseudomonas putida
sugere que a produção de autoindutores pode ser heterogênea em biofilmes imaturos e que os
autoindutores podem desencadear a auto-indução de funções de detecção de quorum em células
individuais , o que indica que a função biológica de um sinal de detecção de quorum pode variar
dependendo do condições de crescimento.
Conclusões
A comunicação química entre as bactérias por meio do quorum sensing é uma característica central da
vida bacteriana que permite às bactérias fazer um censo da população e discernir quem são seus
vizinhos, sejam eles parentes ou não, e / ou amigos ou inimigos. O sensor de quorum permite que as
bactérias orquestrem comportamentos coletivos. Nesta revisão, resumimos como os sistemas de
detecção de quorum funcionam usando um conjunto semelhante de princípios operacionais, que estão
embutidos nas propriedades físicas e químicas dos autoindutores, os receptores correspondentes e seus
reguladores a jusante. A detecção de quorum é crucial para muitos processos bacterianos e, não
surpreendentemente, moduladores sintéticos de detecção de quorum estão sendo ativamente buscados
para alterar o comportamento bacteriano sob demanda ( CAIXA 1) É possível que os princípios que
fundamentam as redes de detecção de quorum bacteriano também sejam cruciais para comportamentos
coletivos em organismos superiores. Por exemplo, insetos sociais, como abelhas e formigas, usam o
sensor de quorum para determinar os locais de nidificação . Outro exemplo tentador é que os
folículos pilosos de animais só podem se regenerar em conjunto com os folículos próximos, e esse
processo coletivo segue uma lógica semelhante a quorum sensing . Esta e outras novas pesquisas
levantam a possibilidade empolgante, mas agora plausível, de que o quorum sensing não se restrinja a
microrganismos, mas sim um mecanismo geral que funciona em toda a árvore da vida.
Caixa de texto 1: moduladores sintéticos de detecção de quorum
A desativação do quorum sensing bacteriano com pequenas moléculas tem sido proposta como uma
estratégia para prevenir a formação de biofilmes e patogenicidade. Os circuitos de detecção de
quorum de Pseudomonas aeruginosa e Vibrio cholerae contêm vários alvos possíveis.
Em P. aeruginosa , antagonistas LasR foram identificados que são derivados da lactona de
homoserina de acilo-nativa (AHL) . Compostos não relacionados estruturalmente também
foram desenvolvidos e alguns inibidores de LasR também são inibidores de RhlR . Por
exemplo, a meta-bromo-tiolactona (mBTL) reprime parcialmente LasR e RhlR e bloqueia a
produção de fatores de virulência e a formação de biofilmes . Algumas moléculas pequenas
podem ser antagonistas de um receptor (por exemplo, RhlR) e agonistas de outro receptor (por
exemplo, LasR) , que destaca a complexidade inerente ao desenvolvimento bem-sucedido de
abordagens anti-quorum-sensing. LasR e RhlR podem ter funções regulatórias opostas para alguns
alvos (por exemplo, o LasR reprime e RhlR ativa certos alvos e vice-versa) e outras vias
regulatórias podem ter uma função . Inibidores PqsR foram sintetizados com base no
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naturais 2-heptil-3-hidroxi-4-quinolona (PQS) ligando e têm sido recentemente
demonstrado que a função como agentes anti-virulência . Digno de nota, bloquear a função
de PqsR com uma pequena molécula também pode interferir na formação de células persistentes
 .
Bloquear sintases de indutor automático é outra opção; por exemplo, a biossíntese de PQS depende
do antranilato como intermediário, e sua produção pode ser inibida pelo antranilato antranilato,
metil antranilato . Uma triagem para inibidores das sintases LasI e RhlI identificou ácido
salicílico, ácido tânico e trans- cinamaldeído. As análises mecanísticas de acompanhamento
mostraram que o ácido tânico e o trans- cinamaldeído inibem o RhlI .
Em V. cholerae , o quorum sensing reprime a produção de fatores de virulência e promove a
dispersão do biofilme. Assim, moléculas que ativam prematuramente a detecção de quorum estãosendo buscadas para o desenvolvimento terapêutico. A adição do autoindutor-1 sintético da cólera
(CAI-1) reprime a produção da toxina da cólera e do pilus co-regulado pela toxina . Vários
agonistas CqsS de molécula pequena foram identificados como específicos para Vibrio spp. 
. Uma possibilidade alternativa é a inibição de LuxO, que ativa o sensor de quorum. Uma tela de
alto rendimento levou à identificação de um conjunto de derivados de 6-tio-5-azauracil, como
AzaU, que são inibidores potentes da atividade LuxO ATPase . AzaU tem atividade de amplo
espectro contra Vibrio spp. No entanto, AzaU é específico para proteínas LuxO e não antagoniza
outros homólogos NtrC e, portanto, AzaU não afeta o crescimento. Finalmente, um inibidor
sintético da 5′-metiltioadenosina / S- adenosil-homocisteína nucleosidase (MTAN; também
conhecido como Pfs), uma enzima que está envolvida na síntese de CAI-1 e autoindutor 2 (AI-2) 
 , bloqueia o quorum detecção em V. cholerae . Embora os inibidores de MTAN bloqueiem a
produção de autoindutores e a formação de biofilmes, a deleção do gene que codifica MTAN não
impede o desenvolvimento de biofilme, o que indica que os inibidores de MTAN poderiam operar
por um mecanismo pleiotrópico .
Poucos ensaios clínicos que envolvem essas moléculas foram realizados até o momento. Uma
preocupação é que a inibição do quorum sensing poderia aumentar a prevalência de genótipos
virulentos . A identificação dos moduladores de detecção de quorum mais eficazes, à prova de
resistência e confiáveis é uma tarefa desafiadora. No entanto, a promessa dessa estratégia inovadora
para o tratamento antimicrobiano em tempos de surgimento de patógenos bacterianos
multirresistentes gerou grande interesse e atividade.
Agradecimentos
Este trabalho foi financiado pelo Howard Hughes Medical Institute, NIH Grant 5R01GM065859 e
National Science Foundation Grant MCB-0948112 (para BLB). KP foi apoiado pelo DFG Grant
PA2820 / 1.
Glossário
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149
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150 ,
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, 39 153
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Sistemas de
dois
componentes
Um grande grupo de circuitos de transdução de sinal que normalmente consistem
em uma cinase de sensor de histidina ligada à membrana que detecta um estímulo
ambiental específico e um regulador de resposta cognata que medeia a resposta
celular, principalmente por meio da regulação transcricional de genes alvo.
RNAs
pequenos
(sRNAs)
Os pequenos RNAs bacterianos (sRNAs) são um grupo heterogêneo de
reguladores pós-transcricionais que freqüentemente atuam junto com o chaperone
Hfq.
Bens públicos
Recursos comuns que estão freqüentemente presentes em sistemas biológicos e
sociais. Os bens públicos estão disponíveis para todos os membros da
comunidade, independentemente se um membro contribuiu para sua produção ou
não. Portanto, os bens públicos estão sujeitos à exploração por não produtores.
Loop feed-
forward
Um motivo de rede regulatória comum em vias biológicas. O loop feed-forward é
composto por dois fatores de entrada (geralmente reguladores transcricionais),
um dos quais regula o outro, de modo que ambos regulam em conjunto os genes
alvo a jusante.
Cobertura de
apostas
Uma estratégia de sobrevivência que reduz a variância temporal da aptidão às
custas de uma redução da aptidão média aritmética.
Domínios GAF
e PAS
Domínios que são frequentemente conservados em proteínas de sinalização nas
quais funcionam como domínios de ligação ao ligante.
interações de
van der Waals
Forças atrativas ou repulsivas fracas entre moléculas ou grupos atômicos que não
resultam de ligações covalentes ou interações eletrostáticas entre íons ou grupos
iônicos.
Transportador
de casstte de
ligação de ATP
(transportador
ABC)
Membro de uma grande superfamília de sistemas de transporte de pequenas
moléculas que estão presentes em todos os filos.
σ 
Um fator sigma alternativo em bactérias que é codificado pelo gene rpoN , que
foi originalmente identificado como um regulador de genes que estão envolvidos
no metabolismo do nitrogênio.
Hfq Uma proteína de ligação a RNA de ação global que facilita o emparelhamento de
pequenos RNAs bacterianos com seus mRNAs alvo.
Monofosfato
de guanosina
dimérico
cíclico (c-di-
GMP)
Uma segunda molécula mensageira usada na transdução de sinal em uma ampla
variedade de bactérias.
Monofosfato
de adenosina
cíclico (cAMP)
Uma segunda molécula mensageira importante em muitos processos biológicos
em organismos, desde bactérias até humanos.
Domínio
GGDEF e
domínios EAL
Domínios de proteína que são onipresentes em bactérias e funcionam para
sintetizar e degradar a molécula de sinalização intracelular monofosfato dimérico
de guanosina cíclico (c-di-GMP), respectivamente.
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Secreção tipo
VI
Sistemas que são usados por bactérias Gram-negativas para injetar proteínas
efetoras e fatores de virulência do interior de uma célula bacteriana em outra
célula chamada presa.
Transferência
horizontal de
genes
A troca de informações genéticas entre organismos de uma maneira diferente da
reprodução tradicional. A transferência horizontal de genes é a chave para a
aquisição de resistência a antibióticos em bactérias e a transferência horizontal de
genes também tem um papel importante na evolução e geração de diversidade.
Células
persistentes
Membros isogênicos de uma população bacteriana que entrou em um estado
fisiológico de não crescimento ou de crescimento extremamente lento, o que os
torna tolerantes a uma ampla gama de antimicrobianos.
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