Hiperplasia prostática benigna

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Hiperplasia prostática benigna (HPB) ou Hiperplasia nodular
· Homens acima de 50 anos
· Hiperplasia do estroma prostático e das células epiteliais, resultando na formação de nódulos grandes, razoavelmente distintos na região periuretral da próstata. Quando suficientemente grandes, os nódulos comprimem e estreitam o canal uretral, causando obstrução parcial ou às vezes virtualmente completa da uretra.
Etiologia e Patogenia
O principal andrógeno na próstata, constituindo 90% dos andrógenos prostáticos totais, é a diidrotestosterona (DHT). Ela é formada na próstata a partir da conversão da testosterona pela enzima 5α-redutase tipo 2. Esta enzima está localizada quase totalmente nas células estromais; células epiteliais da próstata não contêm a 5α-redutase tipo 2, com exceção de algumas poucas células basais. Portanto, as células estromais são responsáveis pelo crescimento prostático dependente de andrógeno. A 5α-redutase tipo l não é detectada na próstata ou está presente em níveis muito baixos. Contudo, esta enzima pode produzir DHT a partir de testosterona no fígado e na pele e a DHT circulante pode agir na próstata por um mecanismo endócrino. A DHT se liga ao receptor de andrógeno nuclear (AR) presente em células prostáticas estromais e epiteliais. DHT é mais potente que a testosterona porque possui maior afinidade por AR e forma um complexo mais estável com o receptor. A ligação de DHT com AR ativa a transcrição dos genes dependentes de andrógenos. DHT não é um mitógeno direto para células prostáticas, ao invés disso uma transcrição genética mediada por DHT resulta em maior produção de vários fatores do crescimento e seus receptores. Os mais importantes são os membros da família do fator de crescimento de fibroblastos (FGF), particularmente FGF-7 (fator de crescimento de queratinócitos;. Outros fatores do crescimento produzidos na HPB são os FGFs 1 e 2, e TGFß, que promovem a proliferação de fibroblastos.
Morfologia
Em um caso usual de aumento prostático, a próstata pesa entre 60 e 100 g. A hiperplasia nodular da próstata é originada quase exclusivamente no aspecto interno da glândula prostática (zona de transição). Os nódulos iniciais são compostos quase totalmente por células estromais e mais tarde surgem nódulos predominantemente epiteliais. A partir de sua origem nesta localização estratégica, os aumentos nodulares podem progredir até as paredes laterais da uretra, chegando a comprimi-las e formando um orifício em forma de fenda. Em alguns casos, o aumento nodular pode se projetar para cima até o assoalho da uretra como uma massa hemisférica diretamente abaixo da mucosa uretral, o que é chamado pelos clínicos de hipertrofia do lóbulo mediano.
A, nódulos bem definidos de HPB comprimem a uretra em uma luz em forma de fenda. B, Uma visão microscópica de toda a montagem da próstata mostra nódulos de glândulas hiperplásicas nos dois lados da uretra. C, Em grande aumento, a população celular dupla característica: a camada colunar interna e a camada externa de células basais achatadas podem ser vistas.
No corte transversal, os nódulos variam em cor e consistência. Em nódulos que contêm principalmente glândulas, o tecido é amarelo-rosado, de consistência mole e um líquido prostático branco leitoso vaza para fora destas áreas. Em nódulos compostos primariamente por estroma fibromuscular, cada nódulo é cinza-pálido e duro, não apresenta exsudação de fluido e é demarcado de modo menos claro em relação ao tecido prostático circundante não envolvido. Embora os nódulos não possuam cápsulas reais, o tecido prostático circundante comprimido cria um plano de clivagem ao seu redor. 
Microscopicamente, a característica típica de HPB é a nodularidade. A composição dos nódulos varia de nódulos fibromusculares puramente estromais a nódulos fibroepiteliais com predominância glandular. A proliferação glandular assume a forma de agregados de glândulas cisticamente dilatadas pequenas ou grandes, revestidas por duas camadas, um epitélio colunar interno e um cuboide ou achatado externo.
Aspectos clínicos
O maior tamanho da glândula e a contração mediada pelos músculos lisos da próstata causa obstrução ureteral. O aumento da resistência ao fluxo urinário provoca hipertrofia e distensão da bexiga, acompanhada por retenção urinária. A incapacidade de esvaziar completamente a bexiga cria um reservatório de urina residual que é uma fonte comum de infecção. Os pacientes apresentam aumento da frequência urinária, noctúria, dificuldade em iniciar e interromper o fluxo de urina, gotejamento por sobrefluxo, disúria (micção dolorosa) e apresentam maior risco de desenvolver infecções bacterianas da bexiga e dos rins. 
Tratamento
Os casos leves de HPB podem ser tratados sem terapia médica ou cirúrgica, por exemplo, com a diminuição da ingestão de líquidos, especialmente antes de dormir; moderação da ingestão de álcool e produtos contendo cafeína e seguindo-se programas de micção cronometrada. A terapia médica mais comumente usada e efetiva para os sintomas relacionados a HPB consiste nos α- bloqueadores, que diminuem o tônus da musculatura lisa prostática pela inibição dos receptores de α1-adrenérgicos. Outra terapia farmacológica comum se destina a diminuir os sintomas pela redução física da próstata com um agente inibidor da síntese de DHT. Os inibidores da 5-α-redutase estão nesta categoria. Para casos moderados a graves, resistentes à terapia médica, existe uma grande variedade de procedimentos mais invasivos. A ressecção transuretral da próstata (TURP) tem sido o padrão ouro em termos de redução dos sintomas, melhora das taxas de fluxo e diminuição da urina residual pós-miccional. Está indicada como terapia de primeira linha em algumas circunstâncias, como retenção urinária recorrente. Como resultado de sua morbidade e custo, procedimentos alternativos foram desenvolvidos. Estes incluem ultrassom focalizado de alta intensidade, terapia a laser, hipertermia, eletrovaporização transuretral, ablação por agulha e transuretral usando radiofrequência. A hiperplasia nodular não é considerada uma lesão pré-maligna.
Adenocarcinoma de próstata
· Forma mais comum de câncer em homens. 
· Acima de 50 anos.
Etiologia e patogenia
Idade, raça, história familiar, níveis hormonais e influências ambientais tem papel importante.
Fatores ambientais: O maior consumo de gorduras foi implicado. Outros produtos dietéticos suspeitos de prevenir ou retardar o desenvolvimento de câncer de próstata incluem os licopenos (encontrados em tomates), selênio, produtos de soja e vitamina D.
Os andrógenos desempenham um papel importante no câncer de próstata. Como seus equivalentes normais, o crescimento e a sobrevida das células do câncer de próstata dependem de andrógenos, que se ligam ao receptor androgênico (AR) e induzem a expressão de genes pró crescimento e pró-sobrevida.
É interessante observar, em relação às diferenças no risco de câncer de próstata entre as raças, que o gene de AR relacionado ao cromossomo X contém uma sequência polimorfa composta por repetições do códon CAG (que codifica a glutamina). Expansões muito grandes desta extensão de CAGs causam um distúrbio neurodegenerativo raro, a doença de Kennedy, caracterizada por cãibras musculares e fraqueza. Contudo, mesmo em indivíduos normais, existe variação suficiente na extensão de repetições CAG para afetar a função de AR. ARs com extensões mais curtas de poliglutamina apresentam maior sensibilidade
aos andrógenos. As repetições mais curtas de poliglutamina são encontradas em geral em afroamericanos, enquanto caucasianos possuem uma extensão intermediária e os asiáticos possuem a
mais longa, o que corresponde à incidência e à mortalidade por câncer de próstata nestes grupos. Mais diretamente, a extensão das repetições está inversamente relacionada à frequência na qual o câncer de próstata se desenvolve em modelos murinos.
Existe um grande interesse no papel de outros polimorfismos hereditários no desenvolvimento do câncer de próstata. Em comparação aos homens sem história familiar,aqueles que possuem parentes de primeiro grau com câncer de próstata apresentam o dobro de risco e aqueles com dois parentes de primeiro grau possuem cinco vezes o risco de desenvolver câncer de próstata. Homens com uma história familiar forte de câncer de próstata também tendem a desenvolver a doença em idade mais precoce. Homens com mutações nas linhas germinativas do supressor de tumor BRCA2 possuem um risco 20 vezes maior de desenvolver câncer de próstata, mas a vasta maioria dos cânceres de próstata familiares são decorrentes de variações em outros locos, que conferem um pequeno aumento no risco de câncer. Estudos de associação familiar e de genoma identificaram vários locos associados ao risco, incluindo um no 8q24 que parece aumentar seletivamente o risco entre homens afro-americanos. De possível interesse, vários genes propostos nestas regiões estão envolvidos na imunidade inata, levando à especulação de que a inflamação pode preparar o cenário para o desenvolvimento do carcinoma prostático, como foi demonstrado com relação a outros cânceres humanos. Outros trabalhos focalizam o papel de mutações somáticas adquiridas e alterações epigenéticas específicas para o tumor. Um tipo muito comum de mutação somática no câncer de próstata origina reorganizações cromossômicas que justapõem a sequência de codificação do gene de um fator de transcrição da família ETS (mais comumente ERG ou ETV1) próximo a um promotor TMPRSS2 regulado por andrógeno. Estas reorganizações colocam o gene ETS envolvido sob o controle do promotor TMPRSS2 e provocam sua superexpressão de modo dependente de andrógenos. A superexpressão dos fatores de transcrição ETS torna as células epiteliais prostáticas normais mais invasivas, possivelmente pela suprarregulação de metaloproteases da matriz. Além disso, tumores com genes ETS reorganizados possuem algumas características morfológicas distintas e uma assinatura de expressão genética diferente daqueles que não
possuem reorganizações do gene ETS, sugerindo que as reorganizações genéticas ETS definem uma subclasse molecular específica do câncer de próstata. As reorganizações ETS também podem ter implicações para triagem e diagnóstico precoce do câncer de próstata, uma vez que é possível detectar genes de fusão ETS na urina usando ensaios de PCR sensíveis. A alteração epigenética mais comum no câncer de próstata é a hipermetilação no gene da glutationa S-transferase (GSTP1) que infrarregula a expressão de GSTP1. O gene GSTP1 está localizado no cromossomo 11q13 e é uma parte importante da via que previne a lesão decorrente de uma grande variedade de carcinógenos. Outros genes silenciados por modificações epigenéticas em um subgrupo de cânceres de próstata incluem vários genes supressores de tumor, incluindo PTEN, RB, p16/1NK4a, MLH1, MSH2 e APC. Além do antígeno prostático específico (PSA, discutido a seguir), surgiram outros genes e proteínas que podem servir como marcadores biológicos do câncer de próstata e alguns destes parecem desempenhar um papel direto na biologia da doença. Três marcadores dignos de nota são o EZH-2 (amplificador de zeste-2), alfa-metilacil-CoA racemase (AMACR) e PCA3. Os cânceres de próstata exibem uma perda relativamente frequente de E-caderina, uma proteína de adesão que também é infrarregulada no carcinoma em anel de sinete invasivo do estômago e no carcinoma lobular da mama. A perda de E-caderina em células de câncer de próstata está associada à expressão de altos níveis de EZH-2, um repressor da transcrição que pode contribuir para a progressão do câncer de próstata. AMACR, uma enzima envolvida na beta-oxidação de aminoácidos de cadeia ramificada, é seletivamente suprarregulada no câncer de próstata e sua possível lesão precursora em comparação à próstata normal (descrita abaixo), assim como o PCA3, um gene no cromossomo 9q que parece codificar um RNA regulador. Presume-se que a partir da multiplicidade de anormalidades, o carcinoma prostático (como outros cânceres) é o produto de alguma combinação crítica de mutações somáticas adquiridas e alterações epigenéticas. Uma suposta lesão precursora, a neoplasia intraepitelial prostática (PIN), foi descrita. As próstatas contendo câncer possuem maior frequência e maior extensão de PIN, que frequentemente também é observada próxima ao câncer. Estudos revelaram que muitas das alterações moleculares observadas nos cânceres invasivos estão presentes em PIN (por exemplo, reorganizações envolvendo os genes ETS são encontradas em um subgrupo), suportando fortemente o argumento de que PIN é o precursor do câncer invasivo. O que permanece incerto é se PIN inevitavelmente progride para câncer ou, ao invés disso, algumas vezes permanece latente ou até mesmo regride.
Morfologia
Quando os termos “câncer de próstata” ou “adenocarcinoma prostático” são usados sem qualificações, eles se referem à variante comum ou acinar do câncer de próstata. Em aproximadamente 70% dos casos, o carcinoma da próstata surge na zona periférica da glândula, classicamente em uma localização posterior, onde pode ser palpável no exame retal. Caracteristicamente, no corte transversal da próstata, o tecido neoplásico é granuloso e firme, mas quando incrustado no interior da substância prostática sua visualização pode ser extremamente difícil, sendo mais facilmente aparente à palpação. A extensão local envolve mais frequentemente o tecido periprostático, as vesículas seminais e a base da bexiga urinária, o que pode resultar em obstrução ureteral na doença avançada. As primeiras metástases se disseminam pelos linfáticos inicialmente para os nodos obturadores e eventualmente para os nodos para-aórticos. A disseminação hematogênica ocorre principalmente para os ossos, em particular o esqueleto axial, porém
algumas lesões são disseminadas amplamente para as vísceras. A disseminação visceral maciça é uma exceção, e não a regra. As metástases ósseas são tipicamente osteoblásticas e em homens apontam fortemente para câncer prostático (Fig. 21-35). Os ossos comumente envolvidos, em ordem descendente de frequência, são a coluna lombar, o fêmur proximal, a palpação. A extensão local envolve mais frequentemente o tecido periprostático, as vesículas seminais e a base da bexiga urinária, o que pode resultar em obstrução ureteral na doença avançada. As primeiras metástases se disseminam pelos linfáticos inicialmente para os nodos obturadores e eventualmente para os nodos para-aórticos. A disseminação hematogênica ocorre principalmente para os ossos, em particular o esqueleto axial, porém
algumas lesões são disseminadas amplamente para as vísceras. A disseminação visceral maciça é uma exceção, e não a regra. As metástases ósseas são tipicamente osteoblásticas e em homens apontam fortemente para câncer prostático (Fig. 21-35). Os ossos comumente envolvidos, em ordem descendente de frequência, são a coluna lombar, o fêmur proximal, a pelve, a coluna torácica e as costelas.pelve, a coluna torácica e as costelas.
Adenocarcinoma da próstata. O tecido carcinomatoso é visto no aspecto posterior
(inferior esquerda). Observar o tecido sólido mais branco do câncer em contraste com o
aspecto esponjoso da zona periférica benigna do lado contralateral.
Histologicamente, a maioria das lesões consiste em adenocarcinomas que produzem padrões glandulares bem definidos, facilmente demonstráveis. As glândulas tipicamente são menores que as glândulas benignas e estão revestidas por uma camada única e uniforme de epitélio cuboide ou colunar baixo. Em contraste com as glândulas benignas, as glândulas do câncer de próstata são mais aglomeradas e caracteristicamente não possuem ramificações e dobras papilares. A camada de células basais externas típicas de glândulas benignas está ausente. O citoplasma das células tumorais varia de pálido ou claro, como observado nas glândulas benignas, até um aspecto anfofílico distinto. Os núcleos são grandes e muitas vezes contêm um ou mais nucléolos grandes. Existe alguma variação no tamanho e na forma do núcleo, mas em geral o pleomorfismo nãoé acentuado. Figuras mitóticas são raras. O diagnóstico histológico do câncer de próstata em amostras de biópsia é um dos maiores desafios para os patologistas. Em parte, a dificuldade se origina não apenas da quantidade escassa de tecido disponível para exame histológico removido por biópsia de agulha, mas também pelo fato de que a biópsia frequentemente obtém amostras apenas de algumas poucas glândulas malignas em meio a muitas glândulas benignas. Morfologicamente, é difícil diagnosticar o câncer de próstata, uma vez que as indicações de malignidade podem ser sutis, aumentando a probabilidade de subdiagnóstico. Também existem muitos mimetizadores benignos de câncer que podem levar um patologista desatento a um diagnóstico errôneo de câncer. Embora existam alguns achados histológicos na biópsia que são específicos para o câncer de próstata, como invasão perineural, em geral o diagnóstico é feito com base em uma constelação de achados arquiteturais, citológicos e auxiliare. Como discutido anteriormente, uma característica diferencial entre as glândulas prostáticas benignas e malignas é que as glândulas benignas contêm células basais, enquanto estas estão ausentes no câncer. Os patologistas exploraram este achado, usando vários marcadores imuno-histológicos para rotular as células basais. A α-metilacil-coenzima A-racemase (AMACR) é suprarregulada no câncer de próstata e pode ser detectada por imunohistoquímica. A maioria dos cânceres de próstata é positiva para AMACR, com a sensibilidade variando entre os estudos de 82% a 100%. Todos estes marcadores, embora melhorem a exatidão do diagnóstico de câncer de próstata, possuem suas limitações, com resultados falso-positivos e falso-negativos, devendo ser usados em conjunto com os cortes rotineiros corados com H&E.
A, Fotomicrografia de pequenos focos de adenocarcinoma da próstata demonstrando
glândulas pequenas aglomeradas entre glândulas benignas maiores. B, A maior ampliação
exibe várias glândulas malignas pequenas com núcleos aumentados, nucléolos
proeminentes e citoplasma escuro, em comparação às glândulas benignas maiores (topo).
Carcinoma de próstata exibindo invasão perineural por glândulas malignas. Comparar
com a glândula benigna (esquerda).
Em aproximadamente 80% dos casos, o tecido prostático removido devido a um carcinoma também abriga supostas lesões precursoras, citadas como neoplasias intraepiteliais prostáticas de alto grau (PIN). PIN consiste em ácinos prostáticos arquiteturalmente benignos revestidos por células citologicamente atípicas com nucléolos proeminentes. PIN e carcinoma podem ser citologicamente idênticos, ainda assim arquiteturalmente PIN envolve glândulas com maior ramificação e dobras papilares, em contraste com o câncer invasivo, que é tipicamente caracterizado por glândulas pequenas
aglomeradas com bordas luminais retas. As glândulas de PIN são cercadas por uma camada irregular de células basais e uma membrana basal intacta. Existem várias evidências que relacionam PIN ao câncer invasivo. Em primeiro lugar, tanto o PIN quanto o câncer tipicamente predominam na zona periférica e são relativamente raros em outras. Se compararmos as próstatas sem câncer àquelas com câncer, as próstatas contendo câncer apresentam maior frequência e maior extensão de PIN. PIN também é observada frequentemente próxima ao câncer, em alguns casos com o câncer parecendo brotar da PIN. Muitas das alterações moleculares observadas nos cânceres invasivos também estão presentes na PIN, suportando a noção de que PIN é uma lesão intermediária entre o estado normal e o câncer invasivo. Apesar de todas as evidências, não conhecemos a história natural da PIN e em particular com que frequência ela progride para câncer. Portanto, ao contrário do câncer do colo uterino, o termo “carcinoma in situ” não é usado para PIN. Existem muitos outros segredos sobre o câncer de próstata que ainda precisam ser revelados.
Classificação e estadiamento 
O esquema de classificação usado para o câncer de próstata é o sistema de Gleason. De acordo com este sistema, os cânceres de próstata são estratificados em cinco graus com base nos padrões glandulares de diferenciação. O grau 1 reapresenta os tumores mais bem diferenciados, onde as glândulas neoplásicas têm aspecto uniforme e redondo e estão agrupadas em nódulos bem circunscritos. Em contraste, tumores de grau 5 não exibem diferenciação glandular e as células tumorais infiltram o estroma na forma de cordões, lâminas e ninhos. Os outros graus estão situados entre estes. A maioria dos tumores contém mais de um padrão, onde um grau primário é atribuído ao padrão dominante e um grau secundário ao segundo padrão mais frequente. Os dois graus numéricos são então somados para obter um grau ou pontuação de Gleason combinado. Portanto, por exemplo, um tumor com grau dominante 3 e um grau secundário 4 obteria uma pontuação de Gleason de 7. Tumores com apenas um padrão são tratados como se seus graus primários e secundários fossem os mesmos e consequentemente o número é dobrado. Uma exceção a esta regra ocorre se três padrões estiverem presentes na biópsia, onde o grau mais comum e o maior são somados para chegar à pontuação de Gleason. Portanto, neste esquema, os tumores mais bem diferenciados apresentam uma pontuação de Gleason de 2 (1 + 1) e os tumores menos diferenciados recebem uma pontuação de 10 (5 + 5). As pontuações de Gleason frequentemente são combinadas em grupos com comportamento biológico semelhante, com graus 2 a 4 representando câncer bem diferenciado, 5 e 6 para um tumor de grau intermediário, 7 para um câncer moderadamente a pouco diferenciado e 8 a 10 para um tumor de alto grau. Pontuações de Gleason de 2 a 4 são encontradas tipicamente em tumores pequenos na zona de transição. Em amostras cirúrgicas, este câncer de baixo grau tipicamente consiste em um achado incidental durante uma TURP realizada para sintomas de HPB. A maioria dos cânceres potencialmente tratáveis detectados por biópsia de agulha como resultado de triagem apresentam pontuações de Gleason de 5 a 7. Tumores com pontuações de Gleason de 8 a 10 tendem a representar cânceres avançados com pouca probabilidade de cura. Embora existam algumas evidências de que o câncer de próstata possa se tornar mais agressivo com o tempo, mais comumente a pontuação de Gleason permanece estável durante um período de vários anos. A classificação é particularmente importante no câncer de próstata, porque o grau e o estágio são os melhores indicadores de prognóstico.
A, Câncer de próstata de baixo grau (pontuação de Gleason 1+1 = 2) consistindo em glândulas
malignas de tamanho uniforme, justapostas. As glândulas contêm cristaloides prostáticos
intraluminais eosinofílicos, uma característica observada mais comumente no câncer que em
glândulas benignas e observada com mais frequência no câncer de próstata de menor grau que
de maior grau. B, Biópsia de agulha da próstata com glândulas de tamanho variável, mais
amplamente dispersas, de um adenocarcinoma moderadamente diferenciado de pontuação de
Gleason 3 + 3 = 6. C, Adenocarcinoma pouco diferenciado (pontuação de Gleason 5 + 5 = 10)
composto por lâminas de células malignas.
Curso clínico
Em geral é aceito que a maioria dos homens com câncer focal descoberto incidentalmente (estágio T1a) encontrado na TURP não exibem evidência de progressão quando acompanhados por 10 anos ou mais. Pacientes mais velhos com doença em estágio T1a são tipicamente acompanhados, porém homens mais jovens com uma expectativa de vida mais longa podem ser submetidos à biópsia de agulha para procurar câncer adicional na zona periférica da próstata. Lesões em estágio T1b são mais nefastas e são tratadas do mesmo modo que os tumores encontrados na biópsia de agulha, uma vez que possuem uma mortalidade de 20% se deixadas sem tratamento. O câncer prostático localizado é assintomático, e geralmente é descoberto pela detecção de um nódulo suspeito ao exame retal ou pela elevação do nível sérico de PSA (ver adiante). A maioria dos cânceres prostáticossurge perifericamente e longe da uretra e, portanto, sintomas urinários ocorrem tardiamente. Pacientes com câncer de próstata clinicamente avançado podem apresentar sintomas urinários, como dificuldade em iniciar ou interromper o fluxo, disúria, frequência ou hematúria. Atualmente é raro que os pacientes manifestem inicialmente dor nas costas causada por metástases vertebrais. O achado de metástases osteoblásticas em exames do esqueleto ou na varredura óssea por radionuclídeos muito mais sensível é virtualmente diagnóstico deste tipo de câncer em homens. Estes pacientes apresentam uma evolução universalmente fatal. O exame retal digital pode detectar alguns carcinomas prostáticos precoces devido a sua localização posterior, embora o teste sofra tanto de baixa sensibilidade quanto de baixa especificidade. Embora existam achados característicos do câncer de próstata na ultrassonografia transretal e em outras modalidades de imagem, a pequena sensibilidade e especificidade destes testes também limitam sua utilidade diagnóstica. Tipicamente, uma biópsia por agulha transretal é necessária para confirmar o diagnóstico. PSA é o teste mais importante usado no diagnóstico e no tratamento do câncer de próstata. O PSA é um produto do epitélio prostático e é secretado normalmente no sêmen. É uma serina protease cuja função é clivar e liquefazer o coágulo seminal formado após a ejaculação. Em homens normais, apenas quantidades mínimas de PSA circulam no soro. Níveis sanguíneos elevados de PSA ocorrem em associação ao câncer localizado, assim como avançado. Na maioria dos laboratórios, um nível sérico de 4 ng/mL é usado como ponto de corte entre normal e anormal. Contudo, como discutido abaixo, esta abordagem simplificada para os testes de PSA sérico não é apropriada e já produziu a demora no diagnóstico de muitos cânceres de próstata. PSA é específico para o órgão, porém não é específico para câncer. Embora os níveis séricos de PSA estejam elevados em menor extensão na HPB, existe uma sobreposição considerável. Outros fatores como prostatite, infarto, instrumentação da próstata e ejaculação também aumentam os níveis séricos de PSA. Além disso, 20% a 40% dos pacientes com câncer de próstata confinado ao órgão apresentam um valor de PSA de 4,0 ng/mL ou menos. Embora a maioria dos leitores deste texto não exercerá diretamente a patologia, quase todos serão confrontados com a avaliação de um teste de PSA sérico, seja como médico assistente primário, ao abordar os resultados de um membro da família ou amigo ou para leitores do sexo masculino revisando seus próprios resultados de teste. O uso difuso deste teste, juntamente com sua complexidade e o maior risco correspondente de uma interpretação incorreta, justifica uma discussão detalhada deste tópico. Este teste difere da maioria dos outros exames laboratoriais que um médico possa solicitar pelo fato de que é um teste para detecção de câncer. Consequentemente, os médicos devem garantir que os testes voltem do laboratório, que os valores anormais sejam registrados e que os pacientes sejam contactados para acompanhamento de níveis elevados. Numerosos casos de má prática médica resultam do manuseio errôneo dos testes PSA sérico e do subsequente atraso do diagnóstico. Vários refinamentos na estimativa e na interpretação dos valores de PSA foram propostos. Estes incluem a proporção entre o valor de PSA sérico e o volume da glândula prostática (densidade de PSA), a velocidade de alteração no valor de PSA ao longo do tempo (velocidade de PSA), o uso de faixas de referência específicas para a idade e a proporção entre PSA livre e ligado no soro. Homens com glândulas prostáticas hiperplásicas aumentadas apresentam maiores níveis de PSA sérico total que homens com glândulas pequenas. A medida da densidade de PSA sérico elimina a contribuição do tecido prostático benigno para os níveis de PSA sérico. Ele é calculado dividindo-se o nível de PSA sérico total pelo volume estimado da glândula (geralmente determinado por medidas de ultrassom transretal) para estimar o PSA produzido por grama de tecido prostático. À medida que os homens envelhecem, suas próstatas tendem a aumentar com HPB. Pode-se prever que, em geral, homens mais velhos apresentem maiores níveis de PSA sérico que homens mais jovens. As faixas de referência superiores de PSA específico para a idade correspondem a 2,5 ng/mL para homens de 40 a 49 anos de idade, 3,5 ng/mL para homens 50 a 59 anos, 4,5 ng/mL para homens 60 a 69 anos e 6,5 ng/mL para homens 70 a 79 anos. Consequentemente, um valor de PSA sérico de 3,5, embora pareça um valor normal em um teste laboratorial, é um achado preocupante em um homem na faixa dos 40, justificando avaliação adicional. Outro meio de interpretar os testes de PSA sérico consiste na avaliação da velocidade de PSA ou da taxa de alteração de PSA. Homens com câncer de próstata demonstram maior velocidade no aumento de PSA em comparação a homens que não apresentam câncer de próstata. A taxa de alteração no PSA que melhor diferencia homens com e sem câncer de próstata corresponde a 0,75 ng/mL por ano. Para que este teste seja válido, deve haver pelo menos três medidas de PSA disponíveis em um período de 1,5 a 2 anos, uma vez que ocorre uma variabilidade substancial em curto prazo (até 20%) entre medidas repetidas de PSA. Um homem que apresente uma elevação significativa nos níveis de PSA sérico embora o seu exame de PSA sérico mais recente possa estar abaixo do ponto de corte normal (< 4 ng/mL) deve ser submetido a uma avaliação adicional. Estudos revelaram que o PSA imunorreativo (a forma detectada pelo teste de anticorpos amplamente usado) existe em duas formas: uma fração principal ligada a α1-antiquimiotripsina e uma fração livre menor. A porcentagem de PSA livre (PSA livre/PSA total × 100) é menor em homens com câncer de próstata que em homens com doença prostática benigna. Um PSA livre maior que 25% indica baixo risco de câncer em comparação a valores de PSA livre menores que 10%, que constituem uma preocupação para câncer. Uma vez que muitos pequenos cânceres localizados na próstata podem nunca progredir para um câncer invasivo clinicamente significativo, existe uma incerteza considerável em relação ao tratamento de lesões pequenas que são detectadas devido a uma elevação do nível de PSA. Isto criou algumas controvérsias sobre o papel da triagem difusa para câncer de próstata. Portanto, muitos esforços são focalizados em delinear critérios pelos quais as lesões localizadas com maior probabilidade de progressão possam ser distinguidas daquelas que permanecerão inócuas. As medidas seriais de PSA têm muito valor para avaliar a resposta à terapia. Por exemplo, um nível de PSA em elevação após prostatectomia radical ou radioterapia para doença localizada é indicativo de doença recorrente ou disseminada. A loca-lização imuno-histoquímica de PSA nos cortes de tecido também pode ajudar o patologista a determinar se um tumor metastático se originou na próstata.