Relato de Caso: Síndrome de Down e Síndrome de Kabuki (Atividade Pontuada) | Genética

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UNIVERSIDADE SALVADOR 
CURSO DE MEDICINA 
 
 
 
 
PAULO JACKSON BOMFIM NERI 
 
 
 
 
 
SÍNDROME DE DOWN E SÍNDROME DE KABUKI 
 
 
 
 
 
 
 
SALVADOR-BA, MAIO DE 2021 
 
 
 
 
 
PAULO JACKSON BOMFIM NERI 
 
 
 
 
 
 
SÍNDROME DE DOWN E SÍNDROME DE KABUKI 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SALVADOR-BA, MAIO DE 2021 
Atividade Pontuada apresentada à disciplina 
Genética, Turma 01 - 2º Semestre, do Curso 
de Medicina da Universidade Salvador, 
abordando a discussão de questões acerca 
de um relato de caso. 
Orientadores: Profª Ma. Cristiane Metzker 
Santana de Oliveira 
 
ATIVIDADE PONTUADA 
• Relato do caso: 
1 - M.M.S.A, sexo feminino, nasceu a termo após gestação, normal, sendo a 
terceira criança de um casal jovem, normal e não-consanguíneo. Seus irmãos 
(uma menina e um menino) eram normais. O peso de nascimento foi 2.900g, as 
medidas de comprimento e perímetro cefálico, foram medidas. Aos oito meses 
de idade, foram registrados os seguintes valores, respectivamente, para peso, 
comprimento, perímetro cefálico e comprimentos das fissuras palpebrais direita 
e esquerda: 7,950 g (centil 25), 66,5 cm (centil 10), 42,5 cm (centil 25), e 27 e 29 
mm (ambos acima do centil 97). Começou a sustentar a cabeça aos três meses 
e a sentar-se sem suporte aos oito meses. Ela apresentava braquicefalia (índice 
cefálico de 85,7), face plana, fissuras palpebrais longas e oblíquas eversão da 
região lateral das pálpebras inferiores (mais acentuada ‡ esquerda) pálpebras 
superiores pequenas e arqueadas, supercílios arqueados e escassos, sobretudo 
lateralmente, cílios longos, epicanto, orelhas pequenas, raiz nasal baixa, filtro 
nasolabial liso, palato alto/estreito, língua protrusão do pescoço curto com 
excesso de pele dorsalmente, diástase dos músculos retos, hipotonia muscular 
generalizada, hiper flexibilidade articular, mãos pequenas com braquidactilia e 
amplo espaçamento entre háluces e segundos artelhos. Ao exame 
oftalmológico, catarata cortical foi diagnosticada. Exame radiológico do 
esqueleto, avaliação cardiológica e ultrassonografia abdominal foram normais. 
As alterações dermatoglíficas consistiam na presença de nove presilhas ulnares 
e um verticilo (polegar direito) com persistência de coxins nas popas digitais e 
de trirradios axiais distais. Prega simiesca também foi observada em ambas as 
palmas. A análise cromossómica, a partir de cultura temporária de linfócitos 
periférico, mostrou o cariótipo 47, XX, +21. Reavaliada com a idade de 19 meses, 
apresentava peso (11 kg), comprimento (79 cm) e perímetro cefálico (45,5 cm) 
normais. Ainda não andava sem apoio, nem falava palavras inteligíveis. 
 
• Questões para a discussão: 
 
1- Qual o provável diagnóstico? 
O provável diagnóstico é de Síndrome de Down (47, XX, +21) e, também, 
Síndrome de Kabuki, causada por mutações no gene localizado no cromossomo 
12q12 MLL2-q14 (braço longo do cromossomo 12, região 1, banda de 2 a 4). 
 
2-Qual exame poderia confirmar o diagnóstico? 
Os exames que poderiam confirmar a Síndrome de Down são as triagens 
neonatais e a cariotipagem. Como métodos invasivos, podem ser realizadas a 
amniocentese e amostra de vilosidades coriônicas. Na triagem do 1º e 2º 
trimestre, se o nível de alfafetoproteína no soro materno for diminuída, há indício 
da trissomia do cromossomo 21. Demais marcadores proteicos no soro também 
indicam trissomia do 21, exemplificado pela diminuição da proteína A plasmática 
e aumento hormônio gonadotrofina coriônica. Tais marcadores, juntamente com 
exame ultrassonográfico da translucência nucal aumentam a sensibilidade. 
Como método não invasivo, a presença de acúmulo de líquido na região da nuca 
do feto visto através do ultrassom pelo exame de translucência nucal é um 
indicativo para Down. 
O diagnóstico da síndrome de Kabuki, uma síndrome rara, primeiramente, 
é baseada em alterações clínicas e um diagnóstico molecular funciona como 
uma ferramenta de comprovação genética, identificando mutações a serem 
consideradas na doença. Dessa forma, através dos fenótipos clínicos, os 
achados são chamados de Pêntade de Niikawa e consistem em anomalias 
craniofaciais e esqueléticas, atraso do crescimento pós-natal, persistência das 
almofadas fetais e défice intelectual. Quanto à confirmação pelo estudo 
molecular do gene MLL2 com a PCR (reação em cadeia da polimerase), verifica-
se o diagnóstico pré-natal (com o líquido amniótico) e, também, pré-
implantacional, sendo visível uma grande heterogeneidade alélica. A análise 
molecular do gene MLL2 KMT2D permite identificar mutação nesse gene que 
codifica a histona metiltransferase e regula a transcrição de genes envolvidos na 
embriogênese e desenvolvimento, sendo que a mutação no gene MLL2 implica 
na metilação das histonas. O estudo molecular e a identificação de uma 
determinada mutação patogênica proporcionam não só o diagnóstico da SK 
propriamente dito, mas auxilia no diagnóstico pré-natal e, também, na pré-
implantação. 
3- Existe algum tratamento diferenciado para a paciente? 
Não existe tratamento diferenciado para os pacientes com Síndrome de 
Kabuki. Busca-se tratar as consequências da síndrome, que se caracteriza por 
ser uma síndrome de anomalias congênitas múltiplas. Portanto, as intervenções 
são voltadas para as patologias associadas, que variam de indivíduo para 
indivíduo. No caso clínico exposto, dado as deformidades encontradas, seria 
necessário acompanhamento multidisciplinar, tais como: odontológico, 
oftalmológico, ortopédico, otorrinológico, fonoaudiológico, fisioterápico, 
neurológico e terapia ocupacional. Para melhorar a qualidade de vida do 
paciente com Síndrome de Down faz-se necessário um acompanhamento 
multidisciplinar que envolva médicos de diversas especialidades. 
4-Após o diagnóstico, quais sinais clínicos e/outra doenças poderiam estar 
associados? 
Em relação à Síndrome de Down, observa-se sinais clínicos como retardo 
mental, retardo do desenvolvimento, hipotelorismo (diminuição da distância entre 
os olhos), membros curtos, pescoço curto e com excesso de pele, hipotonia 
muscular, face achatada e não totalmente desenvolvida podendo ter hipoplasia 
maxilar, nariz em sela, orelhas de baixa implantação, prega com palmar única 
(único “traço” na mão), fissura palpebral oblíqua, prega epicântica larga, boca 
entreaberta, mancha de Brushfield, macroglossia, língua fissurada e retrusão da 
maxila (alteração, na forma, número e posição dos dentes). 
 
Quanto à Síndrome de Kabuki, por se tratar de uma síndrome de baixa 
prevalência, permanece baseada nas características clínicas e, após o 
diagnóstico, pode estar associada a fácies típica. Os sinais clínicos são diversos, 
a saber: fissura palpebral longa, especialmente quando vista de lado, 
hipertelorismo, sobrancelha arqueada com rarefação de pelos e terço lateral 
esparso, cílios longos e curvos, eversão da parte externa da pálpebra inferior, 
orelhas grandes, protusas e amolecidas, com baixa implantação, ponta nasal 
deprimida e septo nasal curto, palato alto e arqueado e/ou fenda palatina. Além 
disso, baixa implantação occipital dos cabelos, dentição deficiente e dentes 
esparsos, retrognatia, estrabismo e coloração azulada das escleras. As 
alterações se tornam mais proeminentes com o passar da idade. Estudos trazem 
que a síndrome de Kabuki, síndrome de várias anomalias congênitas, pode estar 
associada a alergia ao látex, imunodeficiência, pneumonias aspirativas, otite 
crônica, refluxo gástrico, escoliose, convulsão, rinite, microcefalia, 
broncoespasmo e sinusite. 
 
 5- O que poderia causar essa doença? 
A etiologia da Síndrome de Kabuki é desconhecida. Sugere-se que possa 
ser resultante da transmissão autossômica dominante, com expressão variável, 
sem distinção entre gênero, etnia ou idade. Técnicas recentes indicam que 
mutações no gene MLL2 são causa desta síndrome, pois temsido encontrada 
na maioria dos pacientes, considerando que pode haver heterogeneidade de 
loci. Recentemente, investigações independentes utilizando a técnica de 
sequenciamento de exoma identificaram alterações no gene MLL2 e 
relacionaram-no como causa desta síndrome; a alteração desse gene tem sido 
encontrada na maioria dos pacientes com esta síndrome, porém, por não ser 
100%, é considerado que pode haver heterogeneidade de loci, o que explicaria 
este resultado. Uma das primeiras investigações foi realizada por Sarah Ng e 
Cols, que detectaram a mutação em nove entre dez pessoas. Sem dúvida, a 
mutação desse gene, que pertence à família das metiltransferases, é a principal 
causa do desenvolvimento da KMS, uma vez que sua alteração afeta os 
processos de transcrição de vários genes durante a embriogênese, explicando 
assim as características faciais e malformações em diferentes órgãos. 
Além disso, a carga genética prévia, a idade materna avançada e os 
agentes mutagênicos poderiam induzir a mutação - no caso do Down, a mutação 
numérica pela trissomia e no caso de Kabuki, a mutação gênica. 
 
6 - Caso, exista outra síndrome/doença associada, como deveria ser 
realizado o diagnóstico? 
O diagnóstico da síndrome de Kabuki, uma síndrome rara, primeiramente, 
é baseada em alterações clínicas e um diagnóstico molecular funciona como 
uma ferramenta de comprovação genética, identificando mutações a serem 
consideradas na doença. Dessa forma, através dos fenótipos clínicos, os 
achados são chamados de Pêntade de Niikawa. Na confirmação pelo estudo 
molecular do gene MLL2 com a PCR, verifica-se o diagnóstico pré-natal e 
também pré-implantacional, sendo visível uma grande heterogeneidade alélica. 
A análise molecular do gene MLL2 KMT2D permite identificar mutação nesse 
gene que codifica a histona metiltransferase e regula a transcrição de genes 
envolvidos na embriogênese e desenvolvimento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
VIEIRA, K. Síndrome de Kabuki - Características e Diagnóstico Molecular. 
TCC (Bacharelado em Biomedicina) – UniCEUB. Brasília-DF. 2015. 
LOVATTO, L. Síndrome da maquiagem de kabuki. Relato de Caso - Scielo, 
2002. Disponível em: <https://www.scielo.br/pdf/aob/v10n3/14346.pdf>. 
XVIII Ciclo de Seminários Online PET Fisioterapia - UNIFAL-MG. Síndromes 
Raras. Disponível em: <https://www.youtube.com/watch?v=5YvbD-nhVus>. 
SUÁREZ-GUERRERO, J. CONTRERAS-GARCÍA, G. Síndrome de Kabuki: 
caracterización clínica, estudios genéticos, manejo preventivo de las 
complicaciones y asesoría genética. Scielo/Medicas 
UIS vol.25 no.1, Bucaramanga-Colômbia. Jan./Apr. 2012. 
TEIXEIRA. V. Alergia ao látex em paciente com síndrome de Kabuki: 
Relato de caso. Scielo/Rev. Bras. Anestesiol. vol.60 no.5, Campinas-SP. 
Sept./Oct. 2010.