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Na asma ocorrem episódios de obstrução reversível ao fluxo expiratório, os quais variam sua frequência e intensidade de forma espontânea ou em resposta ao tratamento, justificando manifestações clínicas como dispnéia, sibilos, tosse e sensação de "aperto no peito". Os pacientes podem ser completamente assintomáticos entre as crises, ou apresentar sintomas residuais contínuos. Existe inflamação crônica nas vias aéreas inferiores mesmo quando o paciente está assintomático. Essa inflamação gera hipersensibilidade a diversos tipos de estímulos, os quais desencadeiam broncoespasmo. O processo inflamatório se localiza na parede de toda a árvore traqueobrônquica, predominando nos brônquios de médio e pequeno calibre, mas sem atingir os alvéolos, isto é, não afeta o parênquima pulmonar propriamente dito. Na ausência de tratamento adequado, pode ocorrer remodelamento brônquico, levando à perda irreversível da função pulmonar, estão presentes alterações como: estreitamento luminal por fibrose, hipertrofia/hiperplasia da camada muscular e das glândulas submucosas, que passam a hipersecretar muco. Como consequência, nestes casos, se estabelece um componente de obstrução FIXA do fluxo aéreo, tal como na DPOC. Asma alérgica (extrínseca): é a forma predominante (<80% dos casos). Geralmente se inicia na infância em pacientes com história pessoal ou familiar de atopia (eczema, rinite, alergia a alimentos ou medicamentos). A via aérea é infiltrada por eosinófilos (inflamação eosinofílica) e a resposta ao corticoide inalatório costuma ser excelente. Asma não alérgica (intrínseca): tem início tardio (adultos, principalmente mulheres) e não está relacionada à atopia. A infiltração da vida aérea pode ser por neutrófilos, eosinófilos ou mesmo por ter pouca celularidade (paucigranulocítica). A resposta ao corticoide inalatório tende a ser menor. Asma com obstrução aérea fixa: é a asma de qualquer tipo, com longa duração e tratamento inadequado. A perda irreversível da função pulmonar eleva o risco de complicações e óbito. Asma relacionada a obesidade: O aumento do IMC aumenta a prevalência de asma. A etiopatogênese é desconhecida, mas a perda ponderal pode melhorar o quadro. asma Conceitos Gerais Raquel Jepsen - Medicina PUC Minas Fenótipos asmáticos Introdução Fatores de Risco Nem todo paciente atópico têm asma! Atopia: é o principal fator de risco. A atopia torna o sistema imune propenso à síntese de imunoglobulinas da classe IgE após exposição a certos tipos de antígeno (alérgenos - proteases não humanas). Tal processo é denominado "sensibilização alérgica", e as IgE sintetizadas ficam ligadas a superfície de mastócitos na mucosa da via aérea, promovendo degranulação imediata dessas células em um segundo contato. il-4 por exemplo tem papel importante no aumento de produção de igE específicos ao alérgeno. Genética: asma/chiado na infância; outras doenças alérgicas (rinite); história familiar. Obesidade: Fatores mecânicos e metabólicos podem estar envolvidos Tabagismo: DPOC pode ser um diagnóstico diferencial. Quando a carga tabagica é baixa, suspeitar de asma. Alérgenos: além de precipitarem as crises, os aeroalérgenos também podem participar da gênese da doença, principalmente em se tratando de crianças em exposição a ácaros na poeira doméstica. Principais exemplos: ácaros, pólens, pelos de animais, baratas e fungos. Ocupação: + de 300 substâncias cuja exposição geralmente se dá no ambiente de trabalho já foram incriminadas pela asma ocupacional, que acontece independente da presença de atopia e melhora com o afastamento das atividades. Obesidade: Fatores mecânicos e metabólicos podem estar envolvidos. Fármacos: Beta bloqueadores, devido ao desequilibrio entre os sistemas adrenérgico (broncodilatador) e colinérgico (broncoconstritor), e AAS. Exercício físico: a hiperventilação associada ao exercício, principalmente quando o clima está seco e frio, desidrata a camada líquida na superfície da mucosa respiratória, aumentando sua osmolaridade. A hipertonicidade resultante estimula a degranulação dos mastócitos. Crises de riso também é um gatilho! Alimentares: leite, frutos do mar, etc. Aeroalérgenos são processados nas vias aéreas por células apresentadoras de antígenos como as células dendríticas e os macrófagos e assim são apresentados à célula t o que influencia o tipo de inflamação que o paciente vai apresentar. O tipo de linfócito th2 está associado a asma. A presença de células th2 na mucosa das vias aéreas implica na produção de citocinas como e IL4 e IL5 que agem de maneira indireta sem células efetoras como células b mastócitos eosinófilos e contribui para o quadro clínico do paciente de asma. Os eosinófilos secretam grânulos proteicos, metabólitos de oxidação, citocinas, induzindo à fase tardia da resposta inflamatória. Observa-se aumento dos eosinófilos nas secreções de vias aéreas em exacerbações de asma induzidas pela retirada de corticosteróides, uma vez que eles têm efeito eosinopênico. Os níveis séricos de igE nesses pacientes estão frequentemente aumentados, o que sugere uma ativação crônica da imunidade humoral. Raquel Jepsen - Medicina PUC Minas Desencadeantes Fisiopatologia Provoca apenas tosse. Espirometria com prova broncodilatadora Obstrução com prova broncodilatadora positiva: VEF1/CVF < 0,7 ou abaixo do LIN. Aumento do VEF1> ou igual a 12% + 200mL Normal ou redução isolada Pico de fluxo expiratório (PFE) variabilidade diária > 20% Teste de broncoprovocação inalação com broncoconstritores. Diagnóstico de Alergia identificação da exposição a alérgenos relacionados com a asma. Pode ser feita pela sensibilização alérgica in vitro (concentração de IgE específica) ou in vivo (testes cutâneos). Quadro clínico 1) Quadro tipico (clínico): Sintomas sugestivos: tosse, dispnéia, chiado e sensação de aperto/desconforto torácico. HMA: Dispnéia relatada como sendo uma sensação de incapacidade do ar entrar nas vias aéreas. Tosse ocorre geralmente à noite ou nas primeiras horas da manhã, podendo ter expectoração esbranquiçada. História clínica sugestiva de diagnóstico: presença de sintomas episódicos, melhora espontânea ou com medicações específicas para asma, 3 ou mais episódios de sibilância no último ano, variabilidade sazonal dos sintomas e história familiar positiva para asma ou atopia. Hábitos de vida: a pessoa pode apresentar sintomas se a casa tiver mofo, depois de exposição a animais, poeira, produtos de limpeza. Além disso, se tem estresse emocional envolvido, dispepsia e uso de betabloqueadores. Exame Físico: geralmente encontra-se normal, podendo apresentar sibilos e sinais de hiperinsuflação. 2) Tosse variante; 3) Asma induzida pelo esforço físico; 4) "Asma intermitente" ou Asma leve Sintomas muito ocasionais. 5) Asma cardíaca Exames Complementares O que se espera do paciente com asma: que a presença de distúrbio ventilatório obstrutivo desapareça ou melhore significativamente com o uso do broncodilatador. Raquel Jepsen - Medicina PUC Minas Diagnóstico Todos os pacientes devem receber corticoide inalatório; Medicação de controle (diariamente) vs medicação de alívio (em crises); alívio: beta-agonista de ação rápida (LABA OU SABA) ASMA ESTÁVEL Não farmacológico: visa a eliminação dos gatilhos que provocam piora no quadro asmático. Farmacológico: ETAPA 1 ALÍVIO Opção preferida: Uso de baixa dose de corticoide inalatório (CI) associado ao formoterol - CI-formoterol conforme necessário e se necessário antes de exercício As recomendações da Etapa 1 são para pacientes com sintomas menos de duas vezes por mês e sem fatores de risco de exacerbação. Todas as evidências até agora são com baixa dose de budesonida-formoterol, mas o dipropionato de beclometasona (BDP) também pode ser adequado. Raquel Jepsen - Medicina PUC Minas Tratamento fluticasona propionato/formoterol; fluticasona furoato/vilanterol; fluticasona propionato/salmeterol; não pode associar formoterol!!! adicionar um SABA beclometasona/formoterol; budesonida/formoterol;mometasona/formoterol. ETAPA 2 Opção preferida: Baixa dose de CI + SABA quando necessário OU CI-formoterol em baixa dose conforme necessário CONTROLE CI em baixa dose diária com SABA conforme necessário: evidências e estudos observacionais mostram que os riscos de exacerbações graves, hospitalizações e mortalidade são substancialmente reduzidos com CI em dose baixa regular; os sintomas e a broncoconstrição induzida pelo exercício também são reduzidos. Exacerbações graves são reduzidas pela metade, mesmo em pacientes com sintomas 0-1 dias por semana. Para essa recomendação, a consideração mais importante foi a redução do risco de exacerbações graves, mas reconhecemos os problemas de baixa adesão na asma leve, expondo os pacientes ao tratamento apenas com SABA. O clínico deve considerar a provável adesão antes de prescrever o CI diário. Um estudo de broncoconstrição induzida por exercício com budesonida-formoterol tomado sob demanda, antes do exercício, mostrou benefício semelhante ao do CI diário. ALÍVIO Dose baixa de CI-formoterol, quando necessária e se necessário antes de exercício: a evidência até o momento é com baixa dose de budesonida-formoterol. Um grande estudo em pacientes com asma leve encontrou uma redução de 64% nas exacerbações graves em comparação com uso SABA somente em resgate, sendo que dois grandes estudos em asma leve mostraram não inferioridade para exacerbações severas em comparação com o CI regular.e budesonida-formoterol, mas o dipropionato de beclometasona (BDP) também pode ser adequado. ETAPA 3 Opção preferida: Manutenção com dose baixa de CI-formoterol (ou outro LABA) mais SABA quando necessário, OU combinação de baixa dose CI-formoterol tanto em tratamento regular como para alívio; média dose CI mais SABA quando necessário OU baixa dose CI-LABA mais SABA quando necessário (crianças 6-11 anos) As combinações aprovadas e disponíveis de CI/LABA por inalação para o tratamento da asma em baixas doses incluem: O regime de manutenção e resgate pode ser prescrito com baixas doses de budesonida/formoterol ou beclometasona/formoterol. A adição de LABA à mesma dose de CI fornece vantagens adicionais proporcionando melhora nos sintomas e na função pulmonar com redução no risco de exacerbação. ETAPA 4 Opção preferida (adultos/adolescentes): Associação de baixa dose CI-formoterol como tratamento de manutenção e alívio, OU associação de dose média de CI-LABA mais SABA conforme necessário (adultos, adolescentes e crianças) Para pacientes em uso de dose baixa de manutenção de CI-LABA com SABA por demanda e que a doença não esteja adequadamente controlada, a dose do CI pode ser elevada a nível médio. ETAPA 5 Opção preferida: Alta dose CI-LABA para controle + B2 curta e CI-formoterol Raquel Jepsen - Medicina PUC Minas Agonistas beta2-adrenérgicos: Xantinas (teofilina, aminofilin a) – inibidores das fosfodiesterases. FARMACOLOGIA NA ASMA O tratamento farmacológico da asma consiste basicamente na administração por aerossóis de: 1) Broncodilatadores: Os agonistas dos receptores beta-adrenérgicos são os melhores fármacos para aliviar os ataques repentinos de asma (fármacos de resgate) e prevenir os ataques que o exercício possa causar. Ao estimularem os receptores beta-adrenérgicos, causam a broncodilatação e inibição da função de várias células inflamatórias. Esses fármacos estimulam receptores do tipo beta2-adrenérgicos da membrana celular, resultando em aumento do AMPC intracelular, que causa relaxamento da musculatura lisa, aumento da freqüência do batimento ciliar e redução da viscosidade do muco. Por causa da presença dos receptores beta2-adrenérgicos em muitos tecidos, efeitos indesejáveis ocorrem pela absorção sistêmica destes agonistas. A prevenção de tais efeitos pela redução da concentração plasmática da droga é uma das vantagens da administração dos beta-agonistas por via inalatória. Os broncodilatadores que atuam seletivamente sobre os receptores beta2-adrenérgicos, que se encontram, sobretudo nas células pulmonares, têm poucos efeitos nos restantes dos órgãos. Esses broncodilatadores, como o albuterol, provocam menos efeitos secundários que os broncodilatadores que atuam sobre todos os receptores beta-adrenérgicos (como no caso da adrenalina, que atualmente não é mais usada para esse fim). Nesse último caso, o efeito adverso mais comum são: - tremor: devido à ativação dos receptores beta2 no músculo esquelético; - taquicardia e arritmia: devido à vasodilatação com taquicardia reflexa, e estímulo beta2 no coração; - vasodilatação periférica. Os agonistas podem ser classificados ainda em agentes de ação curta ou longa. Essa subdivisão é útil sob o ponto de vista farmacológico, porque os agonistas de ação curta (albuterol, metaproterenol, terbutalina e pirbuterol) são usados apenas para o alívio sintomático da asma, enquanto os de ação longa (salmeterol) são utilizados profilaticamente no controle da doença. É importante ressaltar que a estimulação dos receptores beta2-adrenérgicos inibe a função de várias células inflamatórias, incluindo os mastócitos, basófilos, eosinófilos, neutrófilos e linfócitos. Em geral, a estimulação dos receptores beta2-adrenérgicos dessas células provoca elevação do AMPc celular, desencadeando uma série de reações de sinalização que levam à inibição da liberação dos mediadores inflamatórios e das citocinas. A teofilina é outro fármaco que produz broncodilatação, porém menos eficaz do que os agonistas beta- adrenérgicos. A teofilina inibe as enzimas fosfodiesterases (PDE) III e IV, que são as responsáveis por catalizarem a decomposição do AMPc e do GMPc. Isso aumenta os níveis de AMPc e GMPc nas células da musculatura lisa brônquica e nas células inflamatórias, o que facilita a transdução dos sinais efetivada por estas vias. Além disso, a teofilina também é um antagonista competitivo dos receptores da adenosina, que pode atuar como autacóide. Geralmente, administra-se por via oral e encontra-se em várias apresentações, desde comprimidos de ação imediata e xaropes, até cápsulas e comprimidos de libertação controlada e ação prolongada. Nos EUA, esse fármaco foi praticamente relegado como uma terceira opção para os pacientes com asma difícil de controlar com outros mediadores. Quando se verifica um ataque grave de asma, pode administrar-se a teofilina por via endovenosa. Raquel Jepsen - Medicina PUC Minas Antagonistas dos receptores muscarínicos; Os fármacos anticolinérgicos, como a atropina e o brometo de ipratrópio, impedem que a acetilcolina provoque a contração do músculo liso e a produção de mucosidade excessiva nos brônquios. Estes fármacos ajudam a alargar ainda mais as vias aéreas nos doentes que já receberam agonistas dos receptores beta2-adrenérgicos. Contudo, são pouco eficazes para o tratamento da asma. O subgrupo de pacientes asmáticos que apresentam exacerbações psicogênicas pode ter resposta particularmente favorável ao ipatrópio. A broncodilatação produzida pelo ipatrópio nos pacientes asmáticos desenvolve-se mais lentamente e, em geral, é menos intensa do que a induzida pelos agonistas ad renérgicos. A variabilidade da resposta dos indivíduos asmáticos ao ipatrópio reflete provavelmente as diferenças de potência do tônus parassimpático e no grau com que a ativação reflexa das vias colinérgicas participa da geração dos sintomas de cada paciente. Desta forma, a utilidade do ipatrópio deve ser avaliada caso a caso. O tratamento simultâneo com ipatrópio e agonistas beta2-adrenérgicos possibilita uma broncodilatação ligeiramente melhor e mais prolongada do que a conseguida com apenas um desses agentes na asma basal. 2) Antiinflamatórios: glicocorticóides. Os pacientes asmáticos que necessitam de 4 ou mais doses semanais de agonistas beta2-adrenérgicos inalados são considerados como candidatos aos glicocorticóides inalados, tais como abeclometasona, triancinolona, flunisolida e fluticasona. Os corticosteróides evitam a resposta inflamatória do organismo e são excepcionalmente eficazes para reduziros sintomas da asma. Esses agentes não relaxam a musculatura lisa das vias respiratórias e, por essa razão, têm pouco efeito na bronco constrição aguda. Por outro lado, esses fármacos são especialmente eficazes para inibir a inflamação das vias respiratórias. Quando são tomados durante períodos prolongados, os corticosteróides reduzem, gradualmente, as probabilidades dos ataques de asma, tornando as vias aéreas menos sensíveis a certos estímulos. O glicocorticóide se liga ao receptor intracelular e este sofre uma mudança conformacional expondo o domínio de ligação com o DNA. Forma dímeros, migra para o núcleo e se liga ao DNA. Ocorre então a repressão de genes específicos responsáveis pela síntese de algumas proteínas envolvidas na inflamação tais como a COX-2 e citocinas, além de indução da sínteses de lipocortina-1 que é importante na retroalimentação e como antiinflamatório, pois inib e a fosfolipase A2, que é a responsável pela degradação dos fosfolipídeos da membrana celular com formação de ácido arquidônico. Esse mecanismo de ação promove uma redução na formação das citocinas, particularmente aquelas produzidas pelos linfócitos Th2, diminuição da ação dos eosinófilos e outras células inflamatórias, e formação reduzida de prostaglandinas. Esses fármacos são mais utilizados profilaticamente para controlar a asma, em vez de para reverter os sintomas agudos da doença. Ao estabelecer a dose ideal do fármaco, deve-se ter em mente que o grau máximo de melhora da função pulmonar pode ocorrer apenas depois de várias semanas de tratamento. Os principais efeitos colaterais incluem: rouquidão, candidíase de boca ou garganta, além dos já citados para os corticosteróides sistêmicos. Raquel Jepsen - Medicina PUC Minas
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