Antipsicóticos: Definição e Características

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Antipsicóticos 
 
Definição 
São chamados também de neurolépticos, 
antiesquizofrênicos ou tranquilizantes maiores. São 
drogas utilizadas para o tratamento da esquizofrenia 
e outros transtornos psicológicos. 
 
Psicose 
É o estado no qual o indivíduo perde o contato 
com a realidade por meio de alucinações, ilusões, 
delírios e transtornos do pensamento formal. 
 
Tipos de esquizofrenia 
• Catatônica – Rigidez, excitação, posturas 
estranhas e maneirismos; 
• Hebefrênica – Incoerência, desagregação dos 
pensamentos, afeto incongruente, discurso 
desorganizado, afeto embotado; 
• Paranoide – Delírios de perseguição, alucinações 
auditivas, violência, ansiedade, alteração nas 
relações pessoais; 
• Residual – Afastamento social, inadequação 
afetiva, comportamento excêntrico; 
• Indiferenciada – Quando preenche mais de um 
critério. 
 
Características clínicas – Sintomas positivos 
• Delírios – O indivíduo crê em ideias falsas, 
irracionais ou sem lógicas. Em geral são temas de 
perseguição, grandeza ou místicos; 
• Alucinações – Paciente percebe estímulos que 
em realidade não existem, como ouvir vozes ou 
pensamentos, enxergar pessoas ou vultos; 
 
 
• Distúrbio do pensamento – Incapacidade de 
organizar o pensamento em uma sequência lógica; 
• Comportamentos anormais – Impulsividade, 
agitação ou retração. Risco de suicídio ou 
agressão chega a 10% dos casos, além de 
exposição moral, como falar sozinho em voz alta 
ou andar sem roupa em público. 
 
Características clínicas – Sintomas negativos 
• Retirada de contatos sociais; 
• Abrandamento das respostas emocionais – 
Dificuldade de demonstrar emoções; 
• Falta de iniciativa. 
 
Sintomas cognitivos 
• Fluência verbal prejudicada – Incapacidade de 
produzir discursos espontâneo; 
• Problemas com aprendizado em série – Lista de 
itens ou sequência de eventos; 
• Problemas para finalizar e manter a atenção e 
concentração. 
 
Sintomas agressivos e hostis 
• Hostilidade declarada, como abusos verbais e 
físicos; 
• Comportamentos de automutilação, suicídio, 
incêndio ou danos a propriedades, abuso sexual; 
• Sintomas depressivos e ansiosos 
frequentemente associados. 
 
Curso variável 
• 30% dos canos apresentação recuperação 
completa ou quase completa; 
• 30% com remissão incompleta e prejuízo parcial 
de funcionamento; 
• 30% com deterioração importante e persistente 
da capacidade de funcionamento profissional, 
social e afetivo. 
 
Causas da esquizofrenia 
Permanece o questionamento, mas pode 
envolver uma combinação de fatores genéticos e 
ambientais. 
• Ambientais – Infecção viral materna e 
hipertensão na gravidez; 
• Genéticos – Relacionados ao desenvolvimento do 
sistema nervoso, especialmente do córtex 
cerebral: atrofia, neurônios fora de posição e 
com morfologia anormal. 
 
Teorias das causas da esquizofrenia 
Neuroanatômicas 
• Aumento do tamanho ventricular – 
Neurodegeneração dos neurônios em volta dos 
ventrículos cerebrais causa aumento da região; 
• Diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo, 
com diminuição do tamanho do neurônio; 
• Diminuição na expressão de mielina no córtex 
pré-frontal e hipocampo. 
 
Neuroquímicas - Dopamina 
O circuito dopaminérgico é envolvido com o 
desenvolvimento da esquizofrenia. As diversas vias da 
dopamina podem afetar diferentes controles do 
organismo. 
A via mesocortical atua na cognição, emoção e 
afetividade. A via mesolímbica atua na motivação, 
emoção e recompensa. Já a via nigroestriatal atua no 
controle motor. Por fim, a via tuberoinfundibular atua 
no controle endócrino. 
Inicialmente, as teorias revelaram uma 
hiperatividade dopaminérgica. Isso foi notado a partir 
da administração de anfetaminas. Essas substâncias 
aumentam a liberação de dopamina e podem produzir 
uma síndrome comportamental semelhante a um 
episódio esquizofrênico agudo. Além disso, quando 
administradas em pacientes esquizofrênicos, pioram 
os sintomas psicóticos. Outro grupo de pesquisa 
descobriu que antagonistas dopaminérgicos são 
eficazes no controle dos sintomas positivos a partir 
do bloqueio de receptores D2. 
Posteriormente foi notado que não é uma 
hiperatividade dopaminérgica e sim um desequilíbrio da 
neurotransmissão dopaminérgica. O aumento da 
dopamina na via mesolímbica causa os sintomas 
positivos (delírios e alucinações) e a diminuição na via 
mesocortical causa os sintomas negativos (apatia, 
diminuição do afeto, isolamento). 
 
Receptores de dopamina 
São os receptores da família D1, que 
compreende o receptor D1 e D5, e os receptores da 
família D2, que são os receptores D2, D3 e D4. 
A família D1 se acopla com a proteína Gs, que 
ativa a adenilil ciclase e aumenta a síntese de AMPc, 
estimulando a PKA. Já a família D2 se acopla com a 
proteína Gi, que possui ação inibitória na atividade da 
adenilil ciclase. 
A formação de heterodímeros é possível a 
partir da junção de dois receptores diferentes, como 
o D1 com D2. O heterodímero é acoplado com a 
proteína Gq, que atua na formação de IP3 e 
diacilglicerol, que ativam a PKC e liberam cálcio no meio 
intracelular. 
 
Vias dopaminérgicas centrais 
 Cada receptor fica localizado em uma região 
diferente do sistema nervoso central. Dessa forma, 
a administração de fármaco afeta diversas regiões 
do SNC. 
 
• Via mesolímbica – Aumento da dopamina causa 
alucinações auditivas, delírios e distúrbios do 
pensamento. Isso ocorre porque o aumento da 
dopamina na via que é a conexão entre o 
hipocampo e o tálamo afeta o filtro sensorial, 
gerando os delírios. Normalmente o local possui 
pouca sinalização dopaminérgica e o tálamo 
secreta GABA para os neurônios sensoriais do 
córtex, o que diminui a atividade elétrica dos 
neurônios, deixando o cérebro mais permissivo 
para a realidade. Com o aumento da dopamina e 
ativação dos receptores D2 inibitórios sobre o 
tálamo, sua atividade elétrica é diminuída, 
reduzindo a secreção de GABA no córtex, 
deixando-os supersensíveis, podendo despolarizar 
a qualquer momento. Assim, as estruturas que 
bloqueiam o tálamo ficam muito ativadas em um 
paciente esquizofrênico, levando aos delírios e 
alucinações. 
• Via mesocortical – Diminuição de dopamina e 
receptores D1 causam sintomas negativos e 
alguns cognitivos. Isso ocorre porque há redução 
dos receptores excitatórios de dopamina na 
região do córtex, não havendo ativação dos 
receptores D1. Isso causa redução da atividade 
desses neurônios, levando aos sintomas negativos. 
A redução da dopamina no mesocórtex pode ser 
causada por aumento da deficiência primária de 
dopamina, por redução de receptores D1, por 
bloqueia dos receptores D2, ou por ativação de 
receptores de serotonina do tipo 5HT2A, que 
bloqueiam a secreção de dopamina na fenda 
sináptica, causando uma deficiência secundária de 
dopamina; 
• Via nigroestriatal – Corpos celulares na 
substância negra cujos axônios se projetam para 
os gânglios da base. É parte do sistema de 
controle de movimentos; 
• Via tuberoinfundibular – Neurônios se projetam 
do hipotálamo para a hipófise anterior, ocorre 
inibição da liberação de prolactina. 
 
Neuroquímicas – Serotonina 
 Muitas substâncias antipsicóticas, além de 
bloquearem receptores dopaminérgicos, também 
bloqueiam receptores de serotonina 5HT2A, dentre 
elas: risperidona, olanzapina, clozapina. 
 
Neuroquímicas – Glutamato 
• Cérebros post-mortem de esquizofrênicos 
apresentam baixos níveis de glutamato e de 
receptores glutamatérgicos; 
• Antagonistas do receptor NMDA (fenciclidina e 
cetamina) produzem sintomas psicóticos, como 
alucinações, distúrbios de pensamento; 
• Camundongos transgênicos que apresentam 
expressão reduzida de receptores NMDA 
mostram comportamentos estereotipados e 
interação social reduzida, que respondem a 
antagonistas dopaminérgicos. 
 
Em um cérebro normal, a sinalização acontece 
partindodas regiões superficiais do córtex em 
direção ao sistema mesolímbico dopaminérgico. A 
circuitaria, composta de dois neurônios 
glutamatérgicos e um GABAérgico, secreta glutamato 
em direção a um neurônio GABAérgico que possui 
receptores NMDA. Os receptores despolarizam o 
neurônio GABAérgico, que secreta GABA no segundo 
neurônio glutamatérgico. Na presença de GABA, o 
neurônio glutamatérgico não consegue secretar 
glutamato no mesencéfalo. Na ausência de glutamato, 
os neurônios dopaminérgicos da região não secretam 
dopamina no tálamo (sistema límbico). 
Na presença de baixa concentração de 
dopamina, o tálamo funciona muito bem, secreta 
GABA para a região sensorial, que não fica no estado 
hiperestimulado. Assim, não ocorrem alucinações. 
Já no cérebro de um paciente com 
esquizofrenia, o interneurônio inibitório GABAérgico 
possui uma diminuição da expressão ou disfunção dos 
receptores de glutamato do tipo NMDA. Então, o 
primeiro neurônio glutamatérgico secreta glutamato 
no neurônio GABAérgico, que, na ausência dos 
receptores NMDA, para de funcionar. Assim, o 
próximo neurônio glutamatérgico não recebe GABA e 
assim fica despolarizado, secretando glutamato no 
mesencéfalo. 
O glutamato é um neurotransmissor excitatório 
que aumenta a liberação de dopamina nas regiões 
talâmicas. Isso causa inibição do tálamo, que para de 
secretar GABA para o córtex sensorial. Na ausência 
de GABA, o córtex fica muito sensível e passa a 
produzir alucinações e delírios. 
 
Tratamentos 
• Na escolha do tratamento, devem ser 
considerados os fármacos já utilizados, o estágio 
da doença, a história de resposta, a adesão e o 
risco-benefício; 
• A tranquilização instala-se rapidamente; 
• O controle adicional ocorre mais lentamente, ao 
fim de 1 a 2 semanas de tratamento. 
 
Antipsicóticos 
• Os efeitos não se limitam à esquizofrenia; 
• São úteis nos distúrbios como delírio pós-
operatório, intoxicação por anfetaminas, 
paranoia, mania, depressão psicótica e agitação 
da demência de Alzheimer; 
• Eficazes na depressão profunda e/ou refratária 
ao tratamento tradicional. 
 
Fármacos 1ª geração 
• Clorpromazina – Comprimido 25 e 100 mg, 
solução oral de 40 mg/mL; 
• Haloperidol – Comprimido de 1 e 5 mg, solução oral 
de 2 mg/mL; 
• Decanoato de haloperidol – Solução injetável de 
50 mg/mL, permite a liberação controlada ao 
longo dos dias. 
 
Quando os antipsicóticos chegam à via 
mesolímbica e bloqueiam os receptores D2 da região, 
ocorre bloqueio da ação inibitória desses receptores 
sobre o tálamo. Com isso, a atividade GABAérgica é 
restaurada na região e o sistema sensorial fica 
menos sensível aos estímulos do ambiente, permitindo 
uma melhora dos sintomas positivos. 
Já na via nigroestriatal, o bloqueio dos 
receptores D2 provoca aumento da acetilcolina no 
estriado, causando enrijecimento dos movimentos. 
Como efeito adverso, 90% dos pacientes podem 
manifestar algum sintoma motor nas primeiras 
semanas de tratamento, dentre eles o efeito 
Parkinson símile. Ocorre lentidão dos movimentos 
(bradicinesia), tremor nas extremidades, imobilidade 
da expressão fácil e espasmos nos músculos da face, 
pescoço e língua. Pode ocorrer acatisia, um 
desconforto intenso nos membros inferiores, 
acompanhado de incapacidade de ficar com as 
pernas paradas. Além disso, a discinesia tardia pode 
estar presente, em que se observa movimentos 
estereotipados, involuntários, principalmente na 
região facial, pode aparecer após anos de 
tratamento. Para reverter os quadros, deve-se 
diminuir a dose ou trocar o antipsicótico ou 
administrar anticolinérgicos. 
O bloqueio dos receptores D2 na via 
tuberoinfundibular promove aumento de secreção de 
prolactina na corrente sanguínea. Pode levar à 
ginecomastia em homens e galactorréia e amenorréia 
em mulheres. 
Alguns antipsicóticos podem bloquear os 
receptores D1 nas vias mesocorticais, o que pode 
agravar os sintomas negativos. 
 
• Reações adversas: 
➢ Anticolinérgico – muscarínico: 
 Perda da acomodação visual; 
 Boca seca; 
 Constipação e dificuldade de urinar. 
 
➢ Bloqueio alfa 1 adrenérgico: 
 Hipotensão ortostática; 
 Disfunção erétil e retardo na ejaculação. 
 
➢ Bloqueio H1 histaminérgico: 
 Ganho de peso (agravado na 2ª geração); 
 Sedação. 
 
Fármacos 2ª geração 
• Risperidona – Comprimidos de 1, 2 e 3 mg; 
• Quetiapina – Comprimidos de 25, 100, 200 e 
300 mg; 
• Ziprasidona – Cápsulas de 40 e 80 mg; 
• Olanzapina – Comprimidos de 5 e 10 mg; 
• Clozapina – Comprimidos de 25 e 100 mg. 
 
São mais eficazes no alívio dos sintomas 
negativos, devido à atividade anti-serotoninérgica 
potente, além de serem eficazes no alívio dos 
sintomas positivos. São eficazes em pacientes 
resistentes aos antipsicóticos típicos. Pequena 
propensão em produzir efeitos extrapiramidais 
(motores). 
 
 
 A principal ação é bloquear os receptores de 
serotonina 5HT2A. 
 O antagonismo do receptor 5HT2A na via 
nigroestriatal promove restauração da secreção de 
dopamina na região. E o antagonismo de receptores 
D2 será deslocado pelo excesso de dopamina liberado 
na área. A dopamina extra entra em competição com 
o antipsicótico para reverter o bloqueio dos 
receptores D2, assim reduz os sintomas motores e 
discinesia tardia. 
 Na via mesocortical, o bloqueio do receptor 
5HT2A permite que dopamina extra seja liberada no 
córtex pré-frontal, o que reverte o antagonismo do 
receptor D1 e assim os sintomas negativos. 
 Na via mesolímbica, há uma carência dos 
receptores do tipo 5HT2A, então o fármaco de 2ª 
geração possui baixa eficácia na região. Prevalecendo 
o antagonismo do receptor D2, o que diminui os 
sintomas positivos. 
 O antagonismo dos receptores 5HT2A na via 
tuberoinfundibular vai restaurar a quantidade de 
dopamina liberada na região. Isso reverte o 
antagonismo D2, diminuindo a hiperprolactinemia. 
 Contudo, os antipsicóticos de 2ª geração 
causam distúrbios metabólicos. O paciente sofre com 
ganho de peso, aumento da glicemia, aumento dos 
triglicerídeos e outros. Pode haver aumento do risco 
de desenvolver ou agravar a diabetes tipo 2, 
hipertensão e hiperlipidemia. Esses riscos são 
acentuados com clozapina e olanzapina e pequenos 
com aripiprazol e ziprasidona. 
 
Antipsicóticos típicos X atípicos 
 
 
Quadrado vermelho – Fármacos típicos (1ª geração); 
SEP – Síndrome extrapiramidal. 
 
Fármacos que não são mais utilizados 
Não foram encontradas evidências que 
corroborem a inclusão desses medicamentos no 
protocolo de tratamento da esquizofrenia: 
 
Valproato, carbamazepina, lítio, estrogênio, 
antidepressivos inibidores da recaptação de 
serotonina, antidepressivos gerais, benzodiazepínicos, 
ácidos graxos poli-insaturados; L-dopa, gingko biloba, 
inibidores da colinesterase, fármacos 
glutamatérgicos, nicotina, testosterona, ácido 
eicosapentaenoico, anti-inflamatórios não esteroidais, 
antagonistas alfa-2 e moduladores do receptor 
NMDA. 
 
Tratamento da fase aguda 
 Sintomas positivos respondem bem ao 
tratamento com os antipsicóticos típicos ou 
convencionais (1ª geração). Os mais usados são a 
clorpromazina e o haloperidol. 
 Na impossibilidade de uso oral de qualquer 
antipsicótico, pode-se utilizar injeções 
intramusculares de depósito, que permitem grande 
espaçamento entre doses e garantem a adesão. É o 
caso do haloperidol decanoato. Não pode associar ao 
haloperidol comprimido. 
 
Tratamento na fase de manutenção e prevenção de 
recorrência de surtos esquizofrênicos 
 Ocorre substituição da medicação típica por 
antipsicóticos atípicos (2ª geração), como a 
risperidona, ziprasidona e quetiapina. 
 A clozapina é utilizada quando o paciente 
apresenta refratariedade a pelo menos 2 
antipsicóticos utilizados por pelo menos seis semanas, 
nas doses adequadas ou quando o paciente apresenta 
alto risco de suicídio. Esse fármaco possuirisco de 
causar agranulocitose, que pode ser fatal. 
 
Tratamento dos sintomas negativos 
 Os sintoma negativos respondem bem ao 
tratamento com os antipsicóticos atípicos. 
 
Taxa de recaída entre Risperidona e Haloperidol 
 
 
 
O haloperidol apresenta maior chance de 
recaída do que a risperidona, que possui menos riscos.