Hipnoanalgésicos: Analgesia e Estrutura Química

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FR707 - Hipnoanalgésicos 25/03/2021
Hipnoanalgésicos ou opióides além de promoverem o alívio da dor (analgesia), eles
também proporcionam sonolência e o estado de narcose que é o estado de adormecimento
e de inconsciência. Esses fármacos são muito usados para cuidados paliativos de pacientes
terminais, para aliviar a dor evitando o sofrimento. Uma das suas limitações de uso é por
causa da dependência que eles causam nos pacientes, mas são a classe de analgésicos
mais eficaz. Sozinhos, eles não são capazes de causar uma depressão respiratória, mas
em combinação com outros depressores de SNC, eles podem causar a morte do paciente.
A morfina é o principal composto responsável pela analgesia desses opióides e ela
contém 5 anéis que tem uma forma parecida com a letra T. Ela possui um grupo amino
terciário, um álcool alifático, um anel aromático, um éter e um alceno, e é básica por causa
do grupo amino ao se ionizar em pH fisiológico. A atividade analgésica está relacionada ao
grupo fenólico da molécula, o anel aromático e a amina terciária que vai se ionizar quando o
fármaco interage com o farmacóforo. A forma em T e o posicionamento de cada grupo
influenciam no encaixe do fármaco no receptor.
A morfina é capaz ativar três tipos de receptores, que são os receptores mi, kappa e
delta. Esses três receptores estão acoplados à proteína G. Uma quarta opção é o receptor
opioid receptor-like receptor. O receptor mi é o principal receptor em que a morfina se liga,
sendo que ela é a que provoca mais analgesia e também a que pode provocar a depressão
respiratória, euforia e dependência. O receptor delta não produz sedação e o receptor
kappa produz sedação e não produz depressão respiratória além de ter baixos riscos de
dependência. Mas ele pode levar a efeitos colaterais psicológicos como ansiedade,
depressão e psicose.
A funcionalidade do opióide também defende o equilíbrio das formas ionizadas e não
ionizadas da molécula. Para passar a barreira hematoencefálica, ele precisa estar não
ionizado, enquanto que para ter o seu efeito analgésico, ele precisa estar ionizado.
Com relação à modificações, ao inserir uma hidroxila no opióide, na posição 14,
você consegue aumentar em 2,5x a atividade do fármaco, por ter uma ligação de hidrogênio
a mais com o sítio de ligação. Além disso, substituir a metila por um grupo fenil etílico
aumenta em 14x a atividade da morfina, para uso em pacientes terminais. Outro ponto,
seria a adição de um grupo arila ou uma ciclopropila metilada, que podem gerar um
antagonista de receptor opióide, para recuperar pacientes que possam ter tido depressão
respiratória devido ao uso de opióides; o ponto negativo é que este causa efeitos
alucinógenos e psicológicos devido a ativação do receptor kappa. Isso ocorre por causa da
mudança da estrutura entre conformações ativas e inativas. A conformação ativa se liga à
proteína G causando a analgesia.
Os morfinanos são obtidos quando se remove o anel D dos opióides, a molécula se
torna mais apolar, o que causa então uma maior penetração na BHE e assim, aumentando
a sua ação analgésica. Os benzomorfanos são obtidos quando se removem além do anel D,
o anel C.
A petidina é um caso em que apenas são mantidos os anéis A e E. É um analgésico
mais fraco do que a morfina, no entanto possui os mesmos efeitos colaterais. Possui um
início de ação mais rápida e uma duração mais curta, sendo utilizado no parto. Essa
diferença de ação se deve ao fato de que a ligação da petidina é inversa à ligação da
morfina, por causa da sua estrutura. Sendo assim outros fármacos de estruturas mais
simples começaram a ser sintetizados, em que são mais potentes do que a morfina e tem
uma duração mais curta.