INTEGRAÇÃO METABOLICA E DIABETES MELLITUS

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MEDICINA FASA – TURMA IX
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INTEGRAÇÃO METABÓLICA E 
DIABETES MELLITUS
Para falar de Integração Metabólica inicialmente deve-se pensar em:
· União de vários tecidos e órgãos trabalhando para um bem comum que é manter o metabolismo funcionando da melhor forma possível. Para isso acontecer é necessária a participação de diversos órgãos e tecidos diferentes. O fígado é considerado o principal órgão do metabolismo (comanda o metabolismo de maneira geral). 
· Para o fígado funcionar bem, ele necessita da contribuição de vários outros tecidos diferentes: pâncreas, intestino, sistema venoso portal, músculo, tecido adiposo, sistema linfático e do cérebro. 
· O fígado no centro do metabolismo, não significa que controle o metabolismo sozinho, mas tudo vai desembocar nele. Por exemplo, quando nos alimentamos, digerimos o alimento e absorvemos os nutrientes nas formas mais simples, então degrado carboidrato, proteína e lipídio e vai está circulando no sangue, até chegar ao sistema venoso portal, glicose, galactose, frutose, aminoácidos, ácidos graxos e ésteres de colesterol. Quando se fala de lipídios, antes de chegar ao sistema venoso portal, é necessário o sistema linfático para cair na circulação sanguínea, onde há a liberação de hormônio (pâncreas), que começa liberar principalmente insulina, que facilita a entrada de glicose no músculo e no tecido adiposo, ao mesmo tempo em que bloqueia a lipólise no tecido adiposo, e pega o que sobra de glicose e estimula a lipogênese. No caso do músculo, ele vai utilizar do nutriente para produzir energia, por se metabolicamente muito ativo. Quando metabolizamos o nutriente para produzir ATP, o músculo devolve para o fígado algo para produzir outra coisa.
Tudo o que acontece em outros tecidos cai na circulação sanguínea de novo e retorna ao fígado, que vai sintetizar, degradar, liberar e comandar o metabolismo. O tecido nervoso (cérebro) é onde acontece a integração de todos os sinais, com a atuação de hormônios que atuam naquele local, dizendo o que é pra fazer. 
Por exemplo: quando sente fome não é porque está sem comer, mas algo foi liberado e diz ao cérebro que precisa comer. Quando já comeu e precisa parar de comer, algo está sendo liberado e está dizendo que é hora de parar. 
Deve-se dividir essa integração em dois momentos diferentes: quando está alimentado (pós-absortivo) ou quando em estado de jejum.
ESTADO PÓS-ABSORTIVO:
É o estado em que o indivíduo acabou de se alimentar e está absorvendo glicose, aminoácidos e gorduras. Tanto glicose quanto aminoácidos caem diretamente na circulação sanguínea e vão diretamente para o fígado. Já os lipídios de maneira geral caem na circulação linfática em primeiro lugar e vão para de volta posteriormente no fígado também.
Quando a glicose chega ao fígado, no estado pós-absortivo, há liberação de insulina (que é anabólica) que vai estimular a entrada dessa glicose do fígado, que pode tanto fazer glicólise ou glicogênese. Quando se alimenta de muita glicose, principalmente nos primeiros minutos pós-alimentação, há a sobra de muita glicose e produção de muito acetil-CoA. Esse acetil-CoA quando sobra demais, pode ser desviado para a síntese de triacilgliceróis que são empacotados nas moléculas de VLDL fígado, caem na circulação sanguínea, encontram enzimas LPL (lipoproteína lipase), degradam as VLDL, libera ácidos graxos que podem ir para o tecido adiposo, onde são reesterificados em triacilglicerol e armazenado; ou pode ser utilizado pelo músculo para produzir energia. Além disso, se o fígado se apropria dessa quantidade aumentada de acetil-CoA, ele também joga no ciclo de Krebs, para produzir ATP e respirar (liberar CO2). 
Os aminoácidos que chegam ao fígado podem ter 02 destinos: 
· Ou são degradados, com a retirada de esqueleto carbônico e grupamento amino que é levado para o ciclo da ureia, por não conseguirmos fixar nitrogênio, então tudo que sobra de nitrogênio tem que ser eliminado de alguma maneira, porque se liberado na forma livre é tóxico. 
· Servem como precursores para síntese de outras proteínas. Aumentou a quantidade de aminoácidos e glicose na dieta, é estimulada a síntese de proteínas. Uma dessas proteínas é a albumina, que transporta ácido graxo na circulação sanguínea.
O fígado ao mesmo tempo em que sintetiza glicogênio, faz glicólise, produz ATP e triacilglicerol; ele também libera glicose para a circulação sanguínea de volta, para manter a glicemia e para enviar para tecidos que precisam de glicose (por exemplo, para o cérebro, tecido adiposo e músculo). Nesse estado pós-absortivo, o fígado é chamado de lipogênico, porque pós-alimentação há uma tendência para fazer a síntese de gorduras, especialmente se houver grande quantidade de carboidratos na dieta. 
Então no estado alimentado:
· Aumenta a liberação de insula e aumenta a síntese de glicogênio hepático.
· O fígado se torna lipogênico, aumenta a síntese de triacilgliceróis.
Isso não se restringe somente ao fígado. É aumentada a captação de glicose pelo cérebro, tecido adiposo e músculo. Aumenta a esterificação de ácidos graxos no tecido adiposo; e a captação pelo músculo, oxidando. 
Pós-alimentação é importante que tenha um intervalo para começar fazer exercício, para queimar o máximo de caloria possível e evitar o armazenamento especialmente no tecido adiposo. 
RESUMINDO: Alta taxa de glicose no sangue, estimula a liberação de insulina e os transportadores de glicose. Quando estimula a insulina, há o estimulo da PP1 e inibe a GSK3 (porque quando a insulina se liga no seu receptor, ela ativa a PKB, que fosforila a GSK3, bloqueando-a), isso resulta na inibição da fosforilase-cinase da glicogênio fosforilase, não havendo quebra de glicogênio nesse momento. Ao mesmo, com a retirada do fosfato da glicogênio-sintase e a inibição da GSK3, está ocorrendo a estimulação da glicogênio-sintase, tornando-a ativa, aumentando a síntese do glicogênio e bloqueio da quebra. É uma reação recíproca. A insulina tem uma tendência de desfosforilar às enzimas. 
ESTADO DE JEJUM:
Entram hormônios catabólicos e baixa taxa de glicose no sangue. O hormônio estimulado é o glucagon, liberam das células alfa do pâncreas. O glucagon (só atua no músculo) estimula a quebra do glicogênio, liberando glicose-6-fosfato. Ao mesmo tempo há estimulação da gliconeogênese hepática. A glicose liberada para circulação sanguínea vai anteder principalmente as necessidades do cérebro. No estado de jejum o órgão prioritário para receber glicose é o cérebro. Mas existem outros mecanismos para atender outros órgãos. O músculo, o coração, o tecido adiposo e o rim, utilizam muito bem ácidos graxos como fonte de energia no estado de jejum. O cérebro utilizam também corpos cetônicos, mas ainda prefere a glicose. 
Quando em jejum, também é aumentando a lipólise, quebrando os triglicerídeos armazenados. Quando quebram triglicerídeos há liberação de ácidos graxos e glicerol, que ambos podem retornar ao fígado. Ácidos graxos são precursores de corpos cetônicos, que vão para o cérebro principalmente. O problema é a circulação sanguínea de corpos cetônicos que faz o pH diminuir, provocando acidose metabólica. Os corpos cetônicos podem ser utilizados também pelo músculo desde que esteja em atividade, já que no estado de jejum há o aumento do estresse metabólico do músculo. 
Como o tecido adiposo não é capaz de fazer gliconeogênese, o glicerol sai do tecido adiposo e vai para o fígado, sendo um precursor para a gliconeogênese. 
No estado de jejum, também há o aumento da degradação proteica, proteólise muscular, com a liberação de aminoácidos que serve como precursores para a síntese de glicose, porque eles servem para formar piruvato. 
Muitos aminoácidos dão origem aos compostos do ciclo de Krebs (-cetoglutarato, succinil-CoA, succinato, fumarato, malato) que geram OAA no final que é um dos precursores primordiais para a síntese de nova glicose. 
Nesse estado, o fígado é glicogênico. O glicogênico não é no sentido de síntese de glicogênio, mas sim de síntese de glicose.Além do glucagon tem a participação de outro hormônio, adrenalina. Essa adrenalina que estimula a liberação do glucagon e inibe a liberação da insulina.
RESUMINDO: Baixa glicose no sangue, que estimula glucagon, que estimula uma proteína G de membrana, ativa a adenilato ciclase na membrana, quebra uma molécula de ATP, produz AMPc e estimula a PKA, que fosforila a glicogênio fosforilase, a glicogênio sintase e o complexo PFK2-/FBPase-2. Quando esse complexo é fosforilase, é ativada a FBPase-2, diminuindo a quantidade de frutose-2,6-bifosfato, da PFK-1 da glicólise e diminuindo consequentemente a glicólise.
 
Quando libera adrenalina e noradrenalina, elas vão atuar nas células alfa e beta do pâncreas, ao mesmo tempo. Na célula alfa tem o receptor ; e na célula beta tem o receptor . Quando elas atuam nessas duas células, é estimulado o glucagon e inibido a insulina. Portanto, estimulando a quebra do glicogênio.
Tem também o efeito direto.
A adrenalina tem a capacidade de atuar tanto no fígado quanto no músculo para estimular a quebra do glicogênio. 
Tem outro hormônio importante que é o cortisol (hormônio do estresse).
O cortisol atua tanto no músculo, quanto no tecido adiposo, quanto no fígado. 
Quando o cortisol é liberado, ele vai ao músculo e aumenta a degradação de proteína (que não é muito interessante para o metabolismo do corpo), além de quebrar gordura. Quando se degrada muita proteína muscular, há uma tendência de armazenar muito mais do que gastar. Então é aumentada a síntese de gordura e armazenamento de gorduras. Então o cortisol, aumenta a degradação de proteínas, diminui a síntese, diminui a utilização de glicose e a sensibilidade à insulina. O exercício é uma fonte importante para de aumento da sensibilidade à insulina, principalmente pelo controle do cortisol, com a liberação de endorfina que diminui a síntese de cortisol, favorecendo a síntese de proteínas. 
Quando degrada as proteínas musculares, aumenta a liberação de aminoácidos; quanto mais aminoácidos desembocam do músculo, mais vão para o fígado, onde acontece a formação de glicose (gliconeogênese).
Quando se tem muito cortisol, então aumenta a quantidade de glicose no sangue, podendo se tornar hiperglicêmico. Que ao longo da vida, pode se tornar um paciente diabético.
No tecido adiposo, o cortisol aumenta lipólise, ao mesmo que diminui a utilização de glicose e a sensibilidade à insulina. Quando quebra a gordura, aumenta a liberação de glicerol e ácido graxo. O glicerol vai para o fígado formar glicose. 
No próprio fígado, o cortisol por si só já estimula a gliconeogênese, porque aumenta a atividade das enzimas gliconeogênicas e aumento da quantidade dessas enzimas. 
Além do cortisol, entra a leptina e a grelina. Esses hormônios são importantes na integração do metabolismo por estarem interligados com a saciedade e gasto energético. 
A leptina (hormônio da saciedade) é liberada principalmente no tecido adiposo, vai ao hipotálamo, estimulando: o gasto energético, a diminuição do apetite e a secreção do GH (hormônio que estimula o contrário disso - hormônio anabólico, que aumenta a síntese de glicose e um potencial causador de diabetes). 
A grelina estimula o apetite, sendo liberada principalmente pelo estômago. Estimula o apetite, a secreção de GH, e inibe o gasto energético.
A leptina liberada pelo tecido adiposo, ao mesmo tempo em que está sendo liberada ela atua no hipotálamo, inibe a alimentação, inibe a absorção de glicose, e consequentemente, o fígado começa a produzir mais glicose para suprir isso, gliconeogênese. 
EFEITO DO EXERCÍCIO
O ciclo de cori está dentro dessa integração, por que quando faz exercício, quebra o glicogênio do músculo para liberar glicose, é feito a glicólise e é produzido ATP para o músculo. Ao mesmo tempo, é feita a fermentação lática, principalmente se o exercício é anaeróbico (alta intensidade e de curta duração). É liberada agora grande quantidade de lactato, como consequência. O objetivo desse processo é reduzir o piruvato, com a utilização de NADH e liberando NAD+, que mantém a glicólise funcionado para a produção rápida e contínua de ATP. 
O lactato não pode continuar no músculo porque diminui o pH do músculo. O músculo então joga o lactato na circulação sanguínea e desemboca no fígado para evitar a acidose lática, onde é reconvertido à piruvato, para produzir nova glicose, que é devolvida para a circulação sanguínea e o músculo capta essa glicose.
Um exemplo clássico de integração é com o músculo juntamente com o tecido adiposo.
Com o exercício, começa cair a taxa de glicose e insulina, enquanto a adrenalina e glucagon aumentam os níveis. Tanto a adrenalina quanto o glucagon atuam sobre o tecido adiposo, que se ligam no recepto, ativa a proteína G de membrana, ativa a adenilase ciclase, converte moléculas de ATP em AMPc, que ativa a PKA, que fosforila a lipase sensível a hormônio, ativando-a. Ao mesmo tempo a PKA ativa a perilipina (fosforilando) fazendo com que essa camada se abra, e a ATGL é ativada (lipase do triacilglicerol do tecido adiposo). Quando ativada, ela quebra os triacilgliceróis em diacilgliceróis e ácidos graxos. O HSL quebra o diacilglicerol em monoacilglicerol e ácidos graxos. O monoacilglicerol é quebrado pela MGL (monoacilglicerol lipase), liberando somente ácidos graxos livres sem glicerol. Os ácidos graxos são jogados no sangue e transportados pela albumina sérica, para o tecido muscular em atividade onde sofrem oxidação (se o ácido graxo é de cadeia longa, ele necessita de um transportador para dentro da mitocôndria – carnitina. Para ligar a carnitina a esse ácido graxo é necessário a carnitina acil-transferase I; quando chega na matriz mitocondrial atua a carnitina acil-transferase II, que quebra a ligação com o ácido graxo e carnitina retorna ao citosol.) O ácido graxo dentro da mitocôndria sofre o processo de -oxidação, quebrando de 02 em 02, liberando acetil-coa para o ciclo de Krebs, produzindo CO2. ATP, NADH, FADH2 são consequências da oxidação da molécula orgânica. 
O exercício pode fazer também o ciclo glicose-alanina. Com a quebra das proteínas musculares, os aminoácidos são liberados e degradados de forma oxidativa, porém não podem ser liberados na circulação sanguínea por ser altamente tóxico. Ao mesmo tempo, o músculo está fazendo quebra de glicose, produzindo piruvato (que é um cetoácido). O piruvato tem a capacidade de se grudar em um grupamento amino. O piruvato quando recebe o grupamento amino, vira um aminoácido, alanina, que é uma forma de transportar amônia (NH4+), do músculo para o fígado, onde é quebrada, devolve o piruvato; e o grupamento vai para a mitocôndria para ser convertida em ureia, que é eliminada pela urina ou pela transpiração. O piruvato é destinado à gliconeogênese, produzindo glicose vai para o sangue e depois o músculo. 
O esqueleto carbônico dos aminoácidos degradados gera, por exemplo, cetoácidos, que repõem intermediários do ciclo de Krebs, para produção de OAA, que é desviado para a síntese de glicose. Então o músculo também contribui para a gliconeogênese. 
 Outro exemplo de integração metabólica é a bicicleta de Krebs.
O ciclo de Krebs é independente do ciclo da ureia. Mas o ciclo da ureia é dependente do ciclo de Krebs, porque o segundo grupamento amino da ureia vem do aspartato que é retirado do OAA do ciclo de Krebs. 
O carbamoil-fosfato é uma molécula que tem 01 carbono no bicarbonato ativado, fosfato do ATP, e um grupamento amino da desaminação do glutamato ou alanina ou glutamina. Ele vai se condensa com a ornitina formando a citrulina, que é um mecanismo de escape para sair da mitocôndria, e recebe um AMP virando citrulil-AMP, depois é quebrada para incorporar aspartato formando Arginino-succinato, sendo degradado para liberar arginina e fumarato. A arginase quebra a arginina liberando ornitina e ureia. 
O fumarato é convertido à malato para ir para a mitocôndria e incorporar novamente o ciclo de Krebs.DIABETES MELLITUS: SLIDES AUTOEXPLICATIVOS