Fármacos Anticancerígenos

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Fármacos Anticancerígenos 
Bárbara Aguiar dos Santos 
Medicina UFMG 158
Quimioterapia: método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de 
doenças causadas por agentes biológicos. No caso do câncer, a quimioterapia é chamada de 
quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica;
Câncer é o nome designado para tumores malignos, os quais são sólidos e irregulares; 
As células neoplásicas competem pela energia e pelos nutrientes com as células normais, deterioram a 
função normal do organismo, porque não desempenham a função celular adequada no determinado 
tecido, e, conforme crescerem, podem comprimir vasos, órgãos e nervos;
O câncer surge a partir de mutação no DNA normal de uma célula, de modo que estas podem ser 
herdadas ou adquiridas. Alterações genéticas importantes envolvem a ativação de proto-oncogenes, os 
quais são genes responsáveis pela divisão da célula. Quando são expressos demasiadamente, a célula 
se torna cancerígena e, a partir deste ponto, tornam-se oncogenes. É possível que ocorra a inativação 
de genes que promovem a supressão tumoral; 
Características das Células Cancerígenas 
Proliferação descontrolada: 
Alterações de fatores de crescimento e transdutores do ciclo celular;
Resistência a apoptose;
Expressão da telomerase; 
Angiogênese: formação de vasos sanguíneos locais para suprir as necessidades das células. 
Desdiferenciação e perda de função:
A célula cancerígena não apresenta função biológica e é muito diferente da célula original; 
Quanto maior a heterogeneidade entre as células cancerígenas, pior o prognóstico da doença. 
Invasividade: 
As células cancerígenas perdem os sinais de restrição e secretam enzimas que degradam a matriz 
celular, permitindo que ganhem os vasos sanguíneos ou linfáticos e invadam outros tecidos; 
Metastase: 
Situação em que o câncer invade outras partes do organismo 
Reprogramação do metabolismo energético
Evasão da destruição imunológica. 
Objetivos dos Esquemas de Quimioterapia 
Diminuir ou eliminar o maior número de células cancerígenas;
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No tratamento do câncer, não se pode depender do sistema imune do paciente, uma vez que este pode 
estar comprometido;
O tratamento pode ser feito por (1) terapia exclusiva, em que utiliza-se apenas os esquemas 
quimioterápicos; (2) terapia adjuvante, quando após o esquema farmacológico o paciente é submetido a 
cirurgia; e (3) terapia neoadjuvante, quando a cirurgia precede o tratamento quimioterápico; 
As abordagens do tratamento são: excisão cirúrgica, irradiação, tratamento farmacológico com múltiplos 
fármacos, e terapia alvo (inibidores de checkpoint)
Quais são os problemas do tratamento farmacológico? 
As células cancerígenas são muito semelhantes às células normais, o que dificulta a escolha de um 
alvo farmacológico que não apresente equivalente nas células normais. Logo, o tratamento 
farmacológico para o câncer apresenta alta toxicidade para as células normais. 
Quais são os alvos farmacológicos?
Vias metabólicas;
Enzimas;
Genes que sofreram mutações;
Produtos gênicos presentes nas células cancerosas.
Quais são os efeitos adversos e tóxicos dos fármacos?
Supressão da medula óssea;
Alopecia;
Náuseas e vômitos;
O uso prolongado pode induzir depressão da gametogênese e neoplasias secundárias. 
Fármacos Citotóxicos 
Agentes Alquilantes 
São ciclo inespecíficos, ou seja, podem atuar em qualquer fase do ciclo celular, embora apresentam 
preferência pela fase S;
A molécula base desses agentes é a mecloretamina, que apresenta um átomo central de nitrogênio e 
dois radicais cloro-etil, essenciais para o mecanismo de ação;
O mecanismo de ação consiste na reação de alquilação (substituição de um átomo de hidrogênio por 
um grupo alquila) entre composto nitrogenado e as bases nitrogenadas do DNA. 
A reação se inicia com a saída de um dos cloros do compoto, formando uma estrutura instável 
chamada de íon carbono reativo no local da saída;
Como essa região é muito reativa, reage com nitrogênio sete da estrutura da base nitrogenada. 
Os dois cloros do agente alquilante se ligam a uma base nitrogenada, impedindo que o DNA seja 
replicado ou que produza mRNA para síntese de proteínas;
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O agente alquilante também pode se ligar a proteínas e outras estruturas celulares que contenham 
nitrogênio ou demais regiões reativas. 
Ciclofosfamida 
É o fármaco mais utilizado; 
Trata-se de um pró-fármaco que é ativado pela ação da enzima fosfamidase, muito expressa nas 
células cancerosas;
Apresenta elevada disponibilidade pela via oral e sofre metabolismo hepático pela citocromo P450;
Além dos efeitos adversos típicos, pode causar cistite hemorrágica. Isso ocorre porque, ao sofrer 
metabolismo, forma metabólitos inativos e metabólitos tóxicos, como a acroleína, que ganha a corrente 
sanguínea e se acumula nos rins. O tratamento para cistite hemorrágica consiste na ingestão de muito 
líquido e na administração de MESNA (2-mercaptoetano sulfonato), substância que interage com a 
acroleína, formando um metabólito atóxico e excretado sem prejudicar os rins. 
Nitrosureais (Lomustina e Carmustina)
São altamente lipossolúveis e capazes de atravesar a BHE, por isso utilizados no tratamento de 
tumores no cérebro e nas meninges; 
Efeitos adversos graves: depressor severo da medula óssea (após 3 a 6 semanas de início) e altamente 
carcinogênicas e mutagênicas. Os efeitos são cumulativos. 
Compostos de Platina 
Não são agentes alquilantes mas funcionam de forma muito parecida; 
Cisplatina 
Molécula formada por um átomo de platina, ligada a dois átomos de cloro e duas amônias;
A cisplatina é transportada para dentro da célula por meio de um transportador ativo de cobre, presente 
em células cancerígenas. O transporte pode danificar o transportador de cobre; 
A presença de baixas concentrações de cloreto no interior da célula favorece a saída desse composto 
da estrutura da cisplatina e sua substituição por água, o que ativa a cisplatina;
Posteriormente, a estrutura perde um dos hidrogênios cedidos pela água, o que a torna uma molécula 
altamente reativa, ligando-se ao DNA ou a proteínas celulares;
Efeito adverso principal é a nefrotoxicidade, devido ao acúmulo da substância nos rins. O tratamento é 
feito com hidratação do paciente para promover diurese. 
Antimetabólicos 
São ciclo específicos, atuando particularmente na fase S de síntese de DNA.
Antagonistas do Folato 
Metotrexato:
Estrutura molecular muito semelhante ao ácido fólico;
Inibe a enzima di-hidrofolato redutase, responsável por converter o ácido fólico em ácido tetra-
hidrofólico, essencial para síntese de bases nitrogenadas. Logo, não há produção desses 
compostos; 
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As células mais prejudicadas serão as de proliferação rápida, como as cancerígenas ou as células 
da medula óssea;
É captado ativamente pelas células por meio do transporte de folato. Nas células cancerígenas, 
existe uma enzima muito ativa que agrega o metotrexato, transformando-o em poliglutamato;
É utilizado para neoplasias e para tratamento de certas condições autoimunes enquanto a gente 
imunossupressor. 
Em doses elevadas pode ser nefrotóxico devido à precipitação do fármaco ou de seus metabólitos 
nos túbulos renais. 
Análogos de Pirimidina 
Fluoruracila (5-FU): 
Estrutura molecular muito parecida com a uracila; 
Dentro da célula, esse fármaco pode seguir duas vias: a síntese de 5-FUTP (muito semelhante 
a uma base nitrogenada) e de 5-FdUMP (precursor de RNA). Em ambas as formas, forma-se 
um precursor fraudulento, sendo que o primeiro pode ser inserido no RNA e impedir que seu 
alongamento seja continuado, enquanto o segundo inibe a enzima timidilato sintase, impedindo 
que a formação de timina;
Efeitos adversos são os clássicos, porém em cerca de 5% dos pacientes com câncer pode 
haver toxicidade grave devido à deficiência na enzima di-hidropirimidina-desidrogenase (DPD),responsável por metabolizar a 5-FU. 
Citarabina (Ara-C):
É um análogo do nucleosídeo 2-desoxicitidina, porém com um açúcar arabinose no lugar da 
ribose; 
Recebe três fosfatos no interior da célula, tornando-se um precursor de DNA fraudulento. 
Também pode ser reconhecido pela DNA polimerase, inibindo a enzima; 
Os efeitos adversos são os típicos;
Apresenta um análogo menos tóxico, a gencitabina. 
Análogos de Purinas 
São conhecidos como nucleotídeos trapaceiros;
A tioguanina é um análogo da guanina; a pentostatina e a cladribina são análogos da adenosina; e 
o fosfato de fludarabina é um análogo do monofosfato de adenosina; 
Inibem a síntese de DNA ou de RNA.
Inibidores Enzimáticos 
Inibem enzimas responsáveis por formar precursores de DNA, como a IMP desidrogenase e a 
ribonucleotídeo redutase; 
São exemplos: a mercaptopurina e a tioguanina inibem a IMP desidrogenase; e a hidroxiuréia inibe 
a ribonucleotídeo redutase. 
Antibióticos Citotóxicos 
Podem ser ciclo específicos ou inespecíficos;
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Antraciclinas (Doxorrubicina, Idarrubicina, Daunorrubicina e Epirrubicina) 
Apresentam amplo espectro de ação, atuando contra vários tipos de câncer;
São os agentes quimioterápicos citotóxicos de maior utilidade clínica;
O mecanismo de ação consiste na inibição da enzima topoisomerase II, responsável pelo 
desnovelamento da dupla fita de DNA para síntese proteica ou replicação. Logo, o metabolismo da 
célula é interrompido;
São cardiotóxicas porque apresentam na estrutura uma porção semelhante à quinona, gerando 
espécies reativas que podem lesar as estruturas celulares. No caso, a doxorrubicina apresenta 
preferência pelos cardiomiócitos e, por isso, pode ser lesiva ao coração; 
A administração conjunta de dexrazoxana impede a formação de radicais livres e pode protejer 
contra os efeitos cardiotóxicos. 
Bleomicinas 
São glicopeptídeos quelantes de metal e que cont6em região de ligação ao DNA e ao ferro;
Agem gerando lesão oxidativa na desoxirribose do timidilato e de outros nucleotídeos;
Podem gerar fibrose pulmonar em razão da interação com o oxigênio a partir da quelação de ferro 
Mitomicina 
É um pró-fármaco alquilante bifuncional, agindo através da formação de ligações cruzadas com o 
DNA 
Derivados de Plantas 
São ciclo específicos, podendo atuar na fase S ou na fase M de mitose. 
Alcalóides da Vinda (Vincristina, Vimblastina e Vindesina) 
Capacidade de ligação à beta-tubulina dos microtúbulos, impedindo a síntese do fuso mitótico, o 
que, consequentemente, interfere na divisão da célula.
Taxanos (Paclitaxel, Docetaxel e Cabazitaxel) 
Interagem com o microtúbulo de forma a estabilizá-los e torná-los aberrantes, de modo que a 
metáfase ocorre normalmente mas o fuso mitótico não é desfeito para seguir para anáfase. Logo, a 
mitose é prejudicada. 
Camptotecinas (Irinotecano e Topotecano)
Inibem a topoisomerase I, enzima responsável pela retirada da torção da dupla fita de DNA no 
momento da transcrição. Portanto, a síntese de DNA é interrompida. 
Etoposídeo 
Inibem a topoisomerase II, impedindo a síntese de DNA.