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Embriologia e Reprodução Humana Responsável pelo Conteúdo: Prof.ª Dr.ª Carolina Garrido Zinn Revisão Textual: Prof.ª Esp. Adrielly Camila de Oliveira Rodrigues Vital Revisão Técnica: Prof.ª Dr.ª Gabriela Cavagnolli Introdução à Embriologia Introdução à Embriologia • Compreender o processo de formação dos gametas femininos e masculinos, a fertilização, formação do zigoto e o início do desenvolvimento embrionário. OBJETIVO DE APRENDIZADO • Introdução ao Estudo do Desenvolvimento Humano; • Início do Desenvolvimento Humano: Gametogênese; • Fertilização; • Pré-implantação. UNIDADE Introdução à Embriologia Introdução ao Estudo do Desenvolvimento Humano Importância da Embriologia A origem da palavra “embriologia” provém dos termos gregos en, bryein e logos, que significam dentro, crescer, e estudo, respectivamente. Logo, pode-se interpre- tar que a embriologia é o estudo da formação de um ser que cresce e se desenvolve dentro de um local. A embriologia humana, então, nada mais é do que o estudo do desenvolvimento de um indivíduo desde a primeira célula embrionária, o zigoto, formado pela fusão dos gametas feminino e masculino, passando pela proliferação celular e formação dos folhetos embrionários, órgãos e sistemas, até o seu desenvol- vimento completo e o nascimento (BARRETO, 2019). Gameta: é a célula reprodutiva madura, célula germinativa ou célula sexual. No homem é conhecido como espermatozoide; na mulher, trata-se do oócito. Os gametas são células haploides (n), que possuem apenas um conjunto de cromossomos, ou seja, cada gameta possui apenas a metade do número de cromossomos (23) das demais células do corpo, di- ploides (2n), que possuem dois conjuntos de cromossomos, organizados aos pares, conta- bilizando 46 cromossomos homólogos. Zigoto: é a célula resultante da fertilização do oócito pelo espermatozoide. Durante a fe- cundação ocorre a fusão do material genético de ambos os gametas (haploides), logo o zigoto é uma célula diploide, totipotente, que pode se diferenciar em qualquer tipo celular. O zigoto sofrerá sucessivas divisões celulares dando origem ao embrião. E por que é importante estudar a embriologia? A partir do conhecimento do desenvolvimento embrionário, foi possível criar estratégias de assistência à saú- de, resultando em melhores desfechos nos processos reprodutivos. Por exemplo, foram criadas novas técnicas de diagnóstico de patologias congênitas, bem como para infertilidade (SADLER, 2019), sendo o biomédico um profissional ativo nes- ses processos. A partir dos avanços científicos na área da embriologia foi possível também identi- ficar que experiências prévias ao nascimento e fatores maternos, como a desnutrição durante a gravidez, o tabagismo, o uso de drogas ilícitas e alguns fármacos, bem como patologias como a diabetes mellittus, dentre outros, podem influenciar, em longo prazo, a capacidade cognitiva e o comportamento do indivíduo após o nasci- mento. Tais condições, em conjunto com fatores moleculares e celulares, podem ain- da determinar a possibilidade do desenvolvimento de doenças como o câncer, visto que o desenvolvimento embrionário e fetal pode influenciar a saúde a curto e longo prazo. Assim, a compreensão da embriologia e da reprodução humana é essencial para os profissionais da saúde (SADLER, 2019). 8 9 História da Embriologia Há relatos relacionados à embriologia desde 3000 a.C., quando egípcios incu- bavam ovos de aves. Um documento datado de 1416 a.C., em sânscrito, conhecido como Garbha Upanishad, descreve o seguinte: A partir da conjugação entre o sangue e o sêmen (semente), o embrião vem à existência. Durante o período favorável à concepção, após o inter- curso sexual, ele se torna um Kalada (um embrião de um dia de idade). Após as próximas sete noites, ele se torna uma vesícula. Após uma quin- zena ele se torna uma massa esférica. Após um mês, ele se torna uma massa firme. Após dois meses, a cabeça é formada. Após três meses, surgem as regiões dos membros. Porém, foram os gregos, a partir dos anos 400 a.C., que fizeram as maiores con- tribuições à embriologia da Antiguidade. Hipócrates, o pai da medicina, liderou os primeiros estudos sobre embriologia, nos quais avaliava diariamente ovos chocados por galinhas até a sua eclosão. Posteriormente, Aristóteles e Cláudio Galeno tam- bém deixaram obras científicas acerca do desenvolvimento de embriões (MOORE; PERSAUD, 2016). Durante a Idade Média, do século X ao XV, o progresso científico desacelerou. Contudo, o Corão, Livro sagrado do Islã, datado do século XII d.C., descreve que o ser humano é criado a partir de uma gota da mistura de secreção masculina e feminina. Já no período do Renascimento, Leonardo da Vinci desenhou precisamente, com base na dissecção, úteros contendo fetos. Com isso, iniciou o acompanhamento do crescimento fetal por meio de medidas. Regnier de Graaf, no século XVI, com o auxílio de um microscópio rudimentar, descreveu pequenas câmaras no útero de co- elhas, que posteriormente foram identificadas como blastocistos. Também descreveu os ovários e os folículos ovarianos, conhecidos como folículos de Graaf. Em 1677, foram observados os primeiros espermatozoides humanos. Caspar Friedrich Wolff, em 1759, descreveu o zigoto que se divide e produz camadas de células, a partir das quais o embrião se desenvolve. No século XIX, Karl Ernst von Baer fez diversas des- cobertas, tornando-se o pai da embriologia moderna. Em 1827 descreveu o oócito no folículo ovariano de uma cadela; observou a divisão celular dos zigotos na tuba uterina e dos blastocistos no útero; gerou novos conhecimentos acerca da origem dos tecidos e dos órgãos a partir das camadas celulares anteriormente descritas, etc. A teoria celular, formulada por Mathias Schleiden e Theodor Schwann em 1839, defendia que o corpo era formado por células e produtos celulares, gerado a partir de uma única célula (o zigoto), que sofria diversas divisões celulares, formando tecidos e órgãos. Ainda no mesmo século foram descritas técnicas melhoradas de fixação, corte e coloração de tecidos que auxiliaram no estudo da embriologia por meio da re- construção de embriões. Por fim, já no século XXI, a técnica de fertilização in vitro, 9 UNIDADE Introdução à Embriologia desenvolvida por Robert G. Edwards e Patrick Steptoe revolucionou a história da reprodução humana, resultando no nascimento do primeiro “bebê de proveta”, em 1978. Desde então, muitos casais, previamente considerados inférteis, portadores de vírus, como HIV e hepatite B, ou ainda aqueles que tem elevado risco de transmissão de doenças genéticas, puderam ter bebês (MOORE; PERSAUD, 2016). Períodos do Desenvolvimento Humano O desenvolvimento humano inicia com a fertilização, quando o encontro e a fusão dos gametas feminino e masculino dão origem ao zigoto. Este último sofrerá suces- sivas divisões celulares mitóticas, aumentando em número de células, porém sem au- mentar de tamanho. Este processo é conhecido como segmentação ou clivagem. A seguir, as células formadas vão se organizando em camadas, os chamados fo- lhetos embrionários, no processo chamado de gastrulação. Durante a gastrulação ocorre o aumento do número de células e também do tamanho da massa embrio- nária. As células irão iniciar a sua diferenciação celular e os folhetos embrionários posteriormente darão origem aos diferentes tecidos do corpo. Após ocorre a orga- nogênese, período no qual são formados os órgãos e sistemas. Também é possível dividir o desenvolvimento humano em período embrionário, da 1ª a 8ª semana de gestação, e período fetal, a partir da 9ª semana até o nasci- mento. Ao longo desta disciplina, veremos todos os períodos, desde a fertilização até o nascimento do bebê. Teste seu conhecimento: • Qual é a primeira célula embrionária formada no desenvolvimento de um indivíduo? Como esta célula se forma? • Como ocorre o processo conhecido como segmentação ou clivagem? • Como ocorrem os processosde gastrulação e organogênese? • Quais semanas compreendem o período embrionário e o período fetal? • O que é gameta? Como é denominado no homem e na mulher? Início do Desenvolvimento Humano: Gametogênese O processo de desenvolvimento humano é muito complexo e depende da fusão dos gametas feminino e masculino. Uma série de preparativos é necessária para que a gravidez ocorra com sucesso. 10 11 Primeiramente, as células sexuais femininas e masculinas passam por um processo de amadurecimento conhecido como gametogênese. A gametogênese pode ser di- vidida em quatro estágios: 1. Formação extraembrionária das células germinativas e a sua migração para as gônadas; 2. Multiplicação do número de células germinativas por meio de diversos ciclos de mitose; 3. Redução no número de cromossomos de cada célula por meiose; 4. Maturação estrutural e funcional dos óvulos e dos espermatozoides. O primeiro estágio é igual em homens e mulheres. Os demais estágios pos- suem diferenças marcantes que serão vistos a seguir nas seções de espermato- gênese e ovogênese. Uma vez maduros, os gametas são liberados das gônadas, as glândulas sexuais (ovários e testículos), onde são produzidos e armazenados. A fertilização do ovócito geralmente ocorre na parte superior da tuba uterina, onde os gametas feminino e masculino se encontram. O zigoto formado sofrerá divisões celulares e irá migrar até o útero, onde se implantará para que ocorra a nutrição pela mãe. Todos esses processos são mediados por hormônios. A seguir, você estudará detalhadamente a gametogênese e os hormônios envolvidos na reprodução (CARLSON, 2014). Mas, afinal, o que é mitose e meiose? Vamos relembrar estes dois termos! Mitose e meiose nomeiam dois tipos de divisões celulares diferentes, que darão origem a novas células. Na mitose uma célula se divide, dando origem a duas células- -filhas diploides, com 46 cromossomos, geneticamente idênticas à célula-mãe. De- pende de apenas uma divisão. Ocorre durante toda a vida do indivíduo, gerando cé- lulas somáticas, que auxiliam no reparo e renovação tecidual e no desenvolvimento embrionário e crescimento. Por outro lado, a meiose é a divisão celular que ocorre nas células germinati- vas (ou sexuais) para produzir os gametas masculino e feminino, espermatozoide e ovócito, respectivamente. A meiose gera 4 células-filhas, com metade do material genético da célula-mãe. Para tanto, são necessárias duas divisões celulares, a meio- se I, reducional, pois reduz o número de cromossomos pela metade, e a meiose II, equacional, que mantém o número de cromossomos igual. Por fim, são geradas células haploides de 23 cromossomos. As células produzidas garantem a variabili- dade genética da prole, pois cada célula gerada é diferente entre si e também dife- rentes da célula original, em função do crossing over. Veja o resumo das divisões na Figura 1. 11 UNIDADE Introdução à Embriologia Mitose Meiose Célula Parental (Antes da replicação do cromossomo) Figura 1 – Diferença entre mitose e meiose Fonte: Getty Images Tanto a mitose quanto a meiose necessitam de diversas fases para garantir o sucesso das di- visões celulares. Para saber mais sobre os processos de divisão celular, acesse na plataforma Minha Biblioteca o livro “Langman – Embriologia médica”, Parte 1 – Embriologia Geral, capítulo 2 – Gametogênese, seção “Teoria Cromossômica da Herança”. Teste seu conhecimento • O que é o processo de gametogênese? Quais são os estágios que fazem parte deste processo? • Qual é a diferença entre mitose e meiose? • Qual é a função do crossing over? 12 13 Origem e Migração das Células Germinativas Os gametas são provenientes de células germinativas primordiais (CGPs), for- madas bem precocemente durante a 2ª semana de gestação, na região do saco vitelínico, ou seja, têm origem fora do embrião, em um anexo embrionário. A partir da 4ª semana as CGPs começam a migrar em direção às gônadas em formação. As células sofrem alguns ciclos de mitoses, a fim de aumentar em número. Uma vez localizadas onde se encontrarão as gônadas maduras, as CGPs sofrem uma divisão celular meiótica, a fim de reduzir o número de cromossomos pela metade e, poste- riormente, a citodiferenciação, quando a célula vai ficando cada vez mais especiali- zada até completar sua maturação (CARLSON, 2014). Durante a migração das CGPs, algumas destas podem se alojar em locais fora das gônadas. Quando isso acontece, geralmente estas células sofrem apoptose e morrem. Caso elas sobrevivam, podem dar origem aos teratomas. Os teratomas são tumores que contém vários tipos de tecidos, como pele, cabelo, cartilagem, dentes, entre outros. São encontrados comumente no mediastino e região oral (CARLSON, 2014; MOORE; PERSAUD, 2016). Organização das Gônadas Masculinas e Femininas Para entendermos melhor o processo de desenvolvimento embrionário, é neces- sário conhecimento sobre a anatomia dos sistemas reprodutores masculino e femi- nino. Os sistemas reprodutores são compostos por três conjuntos de estruturas: as gônadas, os órgãos que produzem os gametas; a genitália interna, constituída de glândulas acessórias e ductos que conectam as gônadas com o meio externo; e a genitália externa, composta pelas estruturas reprodutivas (MEZZOMO, 2019). O sistema reprodutor masculino é constituído pelos testículos, pelas vias de elimi- nação dos espermatozoides (epidídimo, canal deferente e uretra), pelo pênis e pelas glândulas anexas (próstata, vesícula seminal e glândula bulbouretral) (Figura 2). Bexiga urinária Ureter Vesícula seminal Glândula prostática Lóbulos Túbulos seminíferos Espermatozoide Uretra Testículo Epidídimo Bulbo Canal deferente Glândula bulbouretral Bexiga Vesícula seminal Reto Ânus Próstata Epidídimo Escroto Testículo Uretra Vaso deferente Osso público Glande do pênis Figura 2 – Aparelho reprodutor masculino Fonte: Getty Images Os testículos (Figuras 2 e 3) são órgãos pares, encontrados dentro da bolsa escrotal. São as glândulas produtoras dos espermatozoides e dos hormônios que 13 UNIDADE Introdução à Embriologia desencadeiam o desenvolvimento das características sexuais secundárias masculinas, como crescimento e distribuição dos pelos, desenvolvimento muscular e timbre grave da voz. Para a produção adequada dos espermatozoides, os testículos se encontram dentro da bolsa escrotal, que têm a função de regulação da temperatura, uma vez que afasta ou aproxima os testículos do corpo, mantendo-os sempre de 1 a 3°C abaixo da temperatura corporal. Os túbulos seminíferos (ou ductos seminíferos), presentes no interior dos testícu- los, representam as unidades fundamentais de formação dos espermatozoides. São estruturas compostas por células de sustentação ou células de Sertoli e por células da linhagem gamética. Estas células juntas formam o epitélio germinativo, no qual ocorrerá a proteção e nutrição das espermatogônias (originadas das CGPs), que irão amadurecer até a formação completa dos gametas masculinos. Além disso, as células de Sertoli fazem a fagocitose de gametas inviáveis e de restos celulares, e secretam uma substância rica em frutose que auxilia na nutrição e transporte dos espermatozoi- des. A regulação da atividade das células de Sértoli é mediada pelo hormônio folículo estimulante (FSH, do inglês Follicle Stimulating Hormone), liberado pela hipófise. Entre os túbulos seminíferos, encontram-se as células intersticiais, também conhe- cidas como células de Leydig. Estas células são responsáveis por produzir os hormô- nios sexuais masculinos, necessários para o desenvolvimento do sistema reprodutor masculino e das características sexuais, com especial destaque para a testosterona. O funcionamento das células de Leydig é mediado pela ação do hormônio lutei- nizante (LH, do inglês luteinizing hormone), também liberado pela hipófise. A tes- tosterona também é produzida, ainda que em menor quantidade, pelas glândulas suprarrenais, também por estímulo do LH. O metabolismoda testosterona se dá no fígado, dando origem a outros hormônios androgênicos e uma pequena quantidade de hormônios femininos (estrogênios). Os túbulos seminíferos convergem para uma região chamada rete testis e dali para os epidídimos, que são dois tubos enovelados, situados acima dos testículos, nos quais os espermatozoides ficam armazenados. Cada epidídimo desemboca em um canal deferente, que é o canal condutor dos espermatozoides. Os canais defe- rentes são dois tubos que partem dos testículos, circundam a bexiga urinária e se unem ao ducto ejaculatório (Figuras 2 e 3). Epidídimo Rete testis Túbulo seminífero Canal deferente Figura 3 – Organização dos testículos Fonte: Adaptado de Getty Images 14 15 O sêmen é o líquido que contém os espermatozoides. Estes compõem apenas 10% do volume do ejaculado, e são compostos também por substâncias produzidas pelas glândulas anexas, como a vesícula seminal, a próstata e a glândula bulboure- tral. O líquido seminal das vesículas seminais serve como fonte de energia para os espermatozoides e é constituído principalmente por frutose, apesar de conter fosfa- tos, nitrogênio, cloretos, colina, prostaglandinas e enzimas (vesiculases). A próstata é uma glândula que produz de 10 a 30% do volume do sêmen. O líquido prostático tem pH alcalino que neutraliza a acidez da urina e assim preserva e ativa os esperma- tozoides, além de auxiliar na neutralização da acidez do trato vaginal, aumentando a sobrevida e mobilidade destes. É rico em cálcio, zinco, ácido cítrico, fosfatase ácida, albumina e antígeno específico da próstata (PSA), substância dosada laboratorial- mente como marcador tumoral. O líquido produzido pela glândula bulbouretral é lan- çado na uretra a fim de limpá-la e prepará-la para a passagem dos espermatozoides, além de lubrificar o pênis durante o ato sexual (CHAME BARRETO, 2019). Já o sistema reprodutor feminino é constituído de dois ovários (gônadas), duas tubas uterinas (ou trompas de Falópio), o útero e a vagina (Figura 4). Figura 4 – Sistema reprodutor feminino Fonte: Adaptado de Getty Images Os ovários são as glândulas sexuais femininas, responsáveis pela produção dos ovócitos, de estrogênio e progesterona, os hormônios responsáveis pelo desenvol- vimento das características sexuais secundárias e pela regulação da gestação. Estas glândulas encontram-se nas laterais da pelve, a cada lado do útero. Possuem forma amendoada e apresentam cerca de 3 a 5 cm de comprimento, 1,5 a 2 cm de largura e em torno de 1 cm de espessura. Sua estrutura interior pode ser dividida em medula e córtex. A medula abriga os vasos sanguíneos e nervos. Já o córtex ovariano é rico em folículos ovarianos, corpo lúteo e células intersticiais. Nos folículos estão armazenados os ovócitos em vários estágios de maturação, envoltos por camadas de células epiteliais (células foliculares ou da granulosa) (BARRETO, 2019; GLEREAN; SIMÕES, 2013; GARCIA; FERNÁNDEZ, 2000; MOORE; PERSAUD; TORCHIA, 2016). 15 UNIDADE Introdução à Embriologia Os ovários ficam próximos às tubas uterinas, também chamadas de ovidutos ou trompas de Falópio. As tubas apresentam fímbrias (franjas) que, a cada ovulação, apresentam um aumento do seu movimento. Estas franjas se posicionam acima do folículo maduro e capturam o ovócito, liberado, geralmente alternadamente, pelos ovários a cada mês. No interior das tubas uterinas existe também um tecido ciliado que auxilia a conduzir os espermatozoides até a porção da ampola, onde ocorre a fecundação. Após, o mesmo batimento ciliar conduz o zigoto até o útero para a im- plantação (MOORE; PERSAUD, 2016). O útero é um órgão muscular, em forma de pêra, formado por duas porções, o corpo e o colo. Suas paredes são compostas de três camadas: o perimétrio, uma camada fina externa; o miométrio, uma camada bastante espessa feita de tecido muscular liso; e o endométrio, uma fina camada interna, que se modifica ao longo do ciclo menstrual e que descama durante a menstruação e no pós-parto (MOORE; PERSAUD, 2016). A vagina é o canal de paredes elásticas, com cerca de 8 a 10 cm de comprimento, que liga o colo do útero aos genitais externos, a vulva (BARRETO, 2019). Teste seu conhecimento • Quando e onde são formadas as células germinativas primordiais? • Quais são os 3 conjuntos de estruturas que compõem o sistema reprodutor masculino e feminino? • O que representam os túbulos seminíferos? Do que são compostos? • Qual é a função do hormônio folículo estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH)? • Qual é a função do líquido seminal e do líquido prostático? • Qual é a função dos ovários? Como é dividida sua estrutura interior? • Qual é a função das trompas de Falópio? • Quais são as camadas que compõem a parede do útero? Espermatogênese Apesar das células germinativas primordiais serem formadas ainda no embrião, e serem visualizadas como células grandes e esbranquiçadas em cordões seminíferos nos testículos ao nascimento, a transformação destas células em espermatozoides se dá apenas quando o menino entra na puberdade. Pouco antes da puberdade, estes cordões formam um lúmen e tornam-se túbulos seminíferos. As CGPs dão então origem a células-tronco espermatogonais. A espermatogênese se caracteriza então pela transformação das espermatogônias em espermatozoides, e ocorre em uma janela temporal de 65 a 75 dias, continua- mente ao longo da vida do homem. As espermatogônias são células germinativas diploides (possuem 46 cromossomos), que estão em constante proliferação e revestem os túbulos seminíferos. Primeiramente, elas sofrem mitose, sendo que uma das células- -filha gerada se mantém como espermatogônia tipo A na membrana basal do epitélio 16 17 germinativo, a fim de gerar novas células futuramente, enquanto a outra célula-filha, a espermatogônia tipo B, se diferencia em espermatócito primário (também diploide) (Figura 5). Após, o espermatócito primário se divide por meiose I, formando dois es- permatócitos secundários, haploides, com 23 cromossomos. Alguns dias mais tarde ocorre a meiose II, na qual são formadas as espermátides, também haploides. Durante todo esse processo, a citocinese (separação das células após a divisão celular) é incom- pleta, de modo que as gerações sucessivas de células são unidas por pontes citoplas- máticas. Desta forma, os clones de uma espermatogônia do tipo A mantém contato ao longo de toda a diferenciação celular. Elas apresentam uma organização espacial bem característica, posicionando-se de forma sucessiva e ordenada. Essas células estão em íntimo contato também com as células de Sertoli que, como já vimos anteriormen- te, sustentam, protegem e nutrem as células germinativas (GARCIA; FERNÁNDEZ, 2000; MEZZOMO, 2019; MOORE; PERSAUD, 2016). Túbulo seminífero (corte transversal) Espermatogônia Espermatócito primário Espermatócito secundário Espermátide precoce Espermátide Espermatozoide Meiose I Meiose II Figura 5 – Espermatogênese Fonte: Adaptado de Getty Images O estágio final da espermatogênese chama-se espermiogênese, no qual as es- permátides se tornam espermatozoides maduros (Figura 6). Esta fase implica em várias mudanças, com rearranjo de componentes da célula, bem como a formação de estruturas essenciais à fecundação do ovócito. São elas: • Condensação dos cromossomos, redução e alongamento do núcleo; • A partir da região do centríolo é formado o flagelo, responsável pela motilidade do espermatozoide, auxiliando na locomoção até o sítio de fertilização, na am- pola da tuba uterina; • Formação do acrossomo, originado do complexo de Golgi, na cabeça do esper- matozoide. O acrossomo é uma estrutura que contém enzimas hidrolíticas que facilitam a penetração na zona pelúcida do ovócito; • Perda do excesso de citoplasma e deslocamento de mitocôndrias para a perife- ria da região da peça intermediária do flagelo. As mitocôndrias aqui localizadas fornecem a energia necessária para o batimento do flagelo em um movimento de chicote. 17 UNIDADEIntrodução à Embriologia Crescimento e desenvolvimento do espermatozoide Núcleo Mitocôndria Centríolo Flagelo Cauda Peça intermediária Cabeça AcrossomoComplexo de Golgi Fase de Golgi Fase do capuz Fase do acromossomo Fase de maturação Figura 6 – Espermiogênese Fonte: Adaptado de Getty Images Quando a espermiogênese termina e os espermatozoides estão maduros, estes entram no lúmen dos túbulos seminíferos e se deslocam para o epidídimo, onde fi- cam armazenados e se tornam funcionais (MOORE; PERSAUD; TORCHIA, 2016). A espermatogênese depende da produção de LH, que se liga nas células de Leydig e estimula a produção de testosterona. A testosterona, ao se ligar nas células de Sertoli, promove a espermatogênese. O FSH também é importante neste processo, pois uma vez ligado às células de Sertoli, estimula a produção de líquido testicular e de proteínas receptoras de andrógenos (SADLER, 2019). Ovogênese Quando as CGPs chegam às gônadas de um embrião geneticamente feminino, elas se diferenciam em ovogônias. A ovogênese é o processo pelo qual ocorre o amadurecimento das ovogônias até se transformarem em ovócitos prontos para fer- tilização. Diferente da maturação dos gametas masculinos, que se inicia apenas du- rante a adolescência, a maturação dos gametas femininos começa ainda no período fetal, porém só termina após a puberdade. 18 19 Durante a vida fetal, no ovário embrionário, as ovogônias sofrem mitose e se multipli- cam alcançando um número de aproximadamente 7 milhões de células. Após, algumas destas ovogônias entram em meiose e estacionam na primeira fase (prófase) da meiose I, formando os ovócitos primários. As ovogônias remanescentes sofrem apoptose, um processo de morte celular fisiológica, chamado de atresia folicular. Ao nascer, a mulher possui até 2 milhões de ovócitos primários, dos quais a maioria regride durante a infância e apenas cerca de 400 passarão pelo processo de maturação e serão ovulados. Os ovócitos primários permanecem em prófase I até a maturidade sexual da menina, na adolescência, quando então, sob estímulo de LH e FSH, a cada ciclo, alguns ovócitos primários dão continuidade à divisão celular e concluem a meiose I, formando os ovócitos secundários. Ao término da meiose I, o citoplasma da célula é dividido de forma desigual, uma vez que o ovócito secundário recebe quase todo o citoplasma, gerando uma célula grande, enquanto a célula menor irá formar um corpúsculo polar, que logo se degenera (Figura 7). Espermatogênese Ovogênese Espermatócito primário Espermatócito secundário Espermátide Espermatozoide Ovócito primário Ovócito secundário Primeiro corpúsculo polar Segundo corpúsculo polar Zigoto Óvulo Ovulação Fertilização Figura 7 – Espermatogênese, ovogênese e fertilização do ovócito secundário Fonte: Adaptado de Getty Images Quando ocorre a ovulação, o ovócito secundário liberado inicia a segunda divisão meiótica, porém a divisão avança somente até a metáfase da meiose II. Caso o ovó- cito seja fecundado por um espermatozoide, a meiose II se completa e um segundo corpúsculo polar se forma. 19 UNIDADE Introdução à Embriologia Sendo assim, ao final do processo de ovogênese, a divisão celular resulta em apenas um ovócito haploide, diferentemente do processo de espermatogênese, que a partir de uma CGP são formados quatro espermatozoides (Figura 7) (GARCIA; FERNÁNDEZ, 2000; MOORE; PERSAUD; TORCHIA, 2016; SILVERTHORN, 2017). No link a seguir, é possível observar as etapas da gametogênese a partir de lâminas histoló- gicas. Clique nas células para destacá-las em cada corte histológico: https://bit.ly/3fIo5WX Agora que você já estudou a gametogênese, que tal fazer um quadro de resumo e estabelecer as diferenças entre a espermatogênese e ovogênese? Neste quadro você pode comparar os dois processos quanto ao número de gametas formados, início, período de maturação, período de ocorrência, etc. Teste seu conhecimento • O que caracteriza a espermatogênese? • O que são as espermatogônias? • O que ocorre na espermiogênese? Quais são as mudanças que ocorrem nesta fase? • O que ocorre no processo da ovogênese? • Quando ocorre a formação dos ovócitos primários e secundários? Fertilização Para que ocorra a fertilização do ovócito por um espermatozoide, algumas eta- pas devem ser concluídas, a fim de gerar o zigoto adequadamente. A seguir, você irá aprender sobre a ovulação, a capacitação do espermatozoide e os processos de formação do zigoto. Ovulação Na puberdade a menina tem a primeira menstruação, a menarca. A partir deste momento, mensalmente ocorrerá o que é chamado de ciclo menstrual, no qual os folículos ovarianos irão se desenvolver e liberar um ovócito secundário, conhecido popularmente como óvulo, caracterizando a ovulação. Após a menarca, cerca de 1000 folículos são recrutados para amadurecimento a cada ciclo menstrual, contudo, apenas 1 ovócito será liberado. Os folículos ovarianos (Figura 8) são classificados: • Folículo ovariano primordial: cada folículo primordial abriga 1 ovócito primá- rio estacionado na primeira divisão meiótica. Todos os folículos primordiais já estão presentes no ovário no nascimento e permanecem ali até a menopausa. É considerado o estágio inicial do desenvolvimento folicular; 20 21 • Folículo ovariano primário: este tipo de folículo contém o ovócito primário em seu interior, recoberto por uma camada única de células foliculares. Estas células foliculares iniciam a secretar substâncias que formarão a zona pelúcida, que envolve o ovócito. No entorno do folículo forma-se uma camada de células do estroma ovariano, chamadas de células da teca; • Folículo ovariano secundário: citado por alguns autores como folículo pré- -antral, nele as células foliculares passam a se dividir e formar várias camadas, constituindo a camada granulosa do folículo. As células da granulosa apresentam receptor para o FSH, que como o seu próprio nome diz, é o hormônio que esti- mula o crescimento dos folículos. O ovócito em seu interior aumenta de tamanho e surge a zona pelúcida, uma camada acidófila, formada de glicoproteínas; • Folículo terciário: somente alguns folículos chegam a este estágio, no qual se forma uma cavidade (antro folicular) entre as células granulosas. Esta cavidade é repleta de um líquido composto principalmente de proteínas e hormônios. As células da teca que envolvem o folículo se diferenciam e iniciam a secretar hor- mônios esteroides, como o estrogênio; • Folículo maduro (ou folículo de Graaf): o folículo que atinge este estágio tam- bém é conhecido como folículo dominante, antral ou pré-ovulatório. Trata-se do folículo mais volumoso, com grande quantidade de líquido folicular no an- tro, podendo chegar a 2,5 cm de diâmetro próximo do momento da ovulação, sendo facilmente visualizado na ultrassonografia. O ovócito então completa a meiose I e estaciona na metáfase da meiose II, se transformando em um ovóci- to secundário. Este se encontra preso ao folículo por um pedúnculo de células foliculares que o envolve. Ocorre o aumento da liberação de FSH e um pico ele- vado de LH. Dez a doze horas mais tarde ocorre a ovulação, quando o ovócito é eliminado juntamente com essa camada de células foliculares que o rodeiam, formando a corona radiata. O epitélio superficial do ovário se modifica e as fímbrias da tuba uterina se movimentam para coletar o óvulo. Folículo primordial Ovulação Ovócito Ovócito Ovócito Antro Células da teca Células da teca Células da granulosa Células da granulosa Zona pelúcida Núcleo Folículo maduro Folículo terciário Folículo primário Folículo secundário Figura 8 – Desenvolvimento dos folículos ovarianos Fonte: Adaptado de Getty Images 21 UNIDADE Introdução à Embriologia Com a liberação do óvulo, as células da teca e do folículo remanescente dão origem ao corpo lúteo (ou amarelo) (Figura 9). O corpo lúteo é um aglomerado de células com função endócrina temporária, uma vez que previamente as suas células já produziamhormônios. São produzidos então estrógeno e progestero- na, que agem sobre a mucosa uterina preparando o tecido para implantação do zigoto. Além disso, a progesterona impede o desenvolvimento de novos folículos ovarianos, e consequentemente, bloqueia a futura ovulação. Caso não ocorra a fertilização por um espermatozoide, o corpo lúteo persiste por mais 10 a 14 dias (segunda metade do ciclo menstrual) e após degenera pela falta de LH. Caso ocorra a gravidez, o corpo lúteo aumenta de tamanho e persiste até o 6º mês de gestação. As células do corpo lúteo degeneram, seus restos celulares são fago- citados por macrófagos e o local é ocupado por uma cicatriz de tecido conjunti- vo denso, denominado corpo albicans (GLEREAN; SIMÕES, 2013; GARCIA; FERNÁNDEZ, 2000; SADLER, 2019). Folículos primordiais Folículos primário Folículos pré-antral Folículo antral precoce Folículo maduro (ou de Graaf) Folículo liberando o óvulo Óvulo liberado Corpo lúteo em desenvolvimento Corpo lúteo Corpo albicans Figura 9 – Desenvolvimento folicular e ovulação Fonte: Adaptado de Getty Images Ative as legendas e assista ao vídeo “Ovulação“ e veja como ocorre a ovulação. Disponível em: https://youtu.be/AvYFm3MXpQM Capacitação dos Espermatozoides Uma vez liberado o óvulo e captado pelas fímbrias, este irá migrar por meio dos batimentos ciliares das células do tecido da tuba uterina até encontrar os espermato- zoides. Apenas 1% dos espermatozoides ejaculados penetra no colo do útero. O tra- jeto desde o colo do útero até a tuba uterina pode demorar até 6 dias, e depende da contração muscular do útero, dos ovidutos e da propulsão dos espermatozoides. Ao se aproximarem do ovócito sua motilidade aumenta em função de fatores quimiotá- ticos produzidos pela corona radiata (Figura 10). 22 23 Corona radiata Células foliculares Citoplasma Núcleo Membrana plasmática Zona pelúcida Figura 10 – Estrutura do ovócito secundário Fonte: Adaptado de Getty Images A fertilização geralmente ocorre na região da ampola da tuba uterina. Contudo, os espermatozoides não são capazes de fecundar o ovócito logo após a sua chegada no sistema reprodutor feminino. Para tanto, é necessário que ocorra a capacitação e reação acrossômica. A capacitação é o processo de tornar o espermatozoide apto para a fecundaç ã o. Dura aproximadamente 7 horas e envolve a interação entre os espermatozoides e a mucosa do oviduto. Neste processo, a camada de glicoproteínas e proteínas plas- máticas é removida da região do acrossomo do espermatozoide. Isto permite que os espermatozoides aumentem sua motilidade e desbloqueiem proteínas que se ligarão à zona pelúcida posteriormente. Apenas gametas capacitados, cerca de 500 dos quase 300 milhões de espermato- zoides liberados durante o ato sexual, são capazes de ultrapassar as células da coroa radiata e sofrer a reação acrossômica. Após a capacitação, a fertilização ocorre da seguinte maneira (Figura 11): 1. Penetração da coroa radiata; 2. Penetração da zona pelúcida, mediante ligação do espermatozoide com a proteína receptora ZP3; 3. Reação acrossômica (após ligação com ZP3), na qual o espermatozoide, previamente capacitado, libera enzimas acrossomais a fi m de dissolver as junções celulares e a zona pelúcida do ovócito, entrando em contato direto com a membrana plasmática do oócito. Esse contato estimula a liberação de enzimas lisossomais da membrana plasmática do ovócito, causando uma reação da zona, ou reação cortical, que bloqueia a polies- permia, ou seja, a penetração de outros espermatozoides; 4. Fusão entre as membranas do ovócito e do espermatozoide, por meio da interação entre integrinas do ovócito e desintegrinas do espermatozoide (GARCIA; FERNÁNDEZ, 2000; SADLER, 2019). 23 UNIDADE Introdução à Embriologia Zona pelúcida Membrana plasmática Corona radiata Espermatozoide Acrossoma Núcleo de espermatozoide Núcleo de ovo Figura 11 – Reação acrossômica e fertilização Fonte: Getty Images Ative as legendas em português e assista ao vídeo “Fertilização“. Onde é apresentado o resumo do processo de fertilização, disponível em: https://youtu.be/_5OvgQW6FG4 Processo Envolvido na Formação do Zigoto Após a fusão entre as membranas do ovócito e do espermatozoide, o núcleo do espermatozoide entra no citoplasma do ovócito. Com isto, o ovócito retoma a divisão celular e finaliza a meiose II, gerando o segundo corpúsculo polar. Os pró-núcleos com 23 cromossomos dos dois gametas perdem suas membranas nucleares e se fundem, formando o núcleo do zigoto, com 46 cromossomos (Figura 7) (SILVERTHORN, 2017). Após a fertilização, a célula, agora conhecida como zigoto, inicia a divisão celular mitótica e migra lentamente ao longo do oviduto até chegar ao útero, onde se im- plantará e permanecerá por toda a gestação (Figura 12). Óvulo Espermatozoide Corpúsculo polar Núcleo do óvulo Núcleo do espermatozoide Fertilização Zigoto Embrião estágio 2 células Embrião estágio 4 células Embrião estágio 8 células Mórula 16 células Blastocisto 58 células Blastocisto Blastocisto parcialmente implantado Figura 12 – 1ª semana do desenvolvimento embrionário Fonte: Adaptado de Getty Images 24 25 Você Sabia? A partir da fertilização é possível determinar o sexo do novo indivíduo. O ovócito, pro- veniente da mãe (XX), sempre carrega um cromossomo X. Já o espermatozoide, pro- veniente do pai (XY), pode carregar um cromossomo X, ou um cromossomo Y. Se o es- permatozoide que fecundar o ovócito possuir um cromossomo X, a célula formada será XX, logo, formará um embrião feminino. Se o espermatozoide levar o cromossomo Y, formará ao fertilizar o ovócito uma célula XY, ou seja, um embrião masculino. Teste seu conhecimento • Qual é a origem do corpo lúteo? Qual é sua função? • Em qual região geralmente a fertilização ocorre? • Como ocorre o processo de capacitação do espermatozoide? • Como o espermatozoide penetra no óvulo? • Por que ocorre a liberação de enzimas lisossomais da membrana plasmática do ovócito? Pré-implantação Previamente à implantação do embrião no útero, ele passa por diversos processos que serão vistos a seguir. Desenvolvimento do embrião desde as primeiras células até a formação do blastocisto Uma vez formado o zigoto, este iniciará a se dividir por mitose, gerando células idênticas e diploides. O zigoto aumenta o número de células, porém elas se tornam menores a cada divisão (Figura 12). Esse processo é conhecido como clivagem e as células formadas são chamadas de blastômeros. Aproximadamente 3 dias após a fertilização, o embrião atinge o estágio de 16 células e forma uma bola compacta de células, conhecida como mórula, por ser semelhante a uma amora. Ao atingir em torno de 50 a 60 células, o embrião passa a se chamar blastocisto. Durante todo esse período, em torno de 4 a 5 dias, o embrião se desloca lenta- mente pelo oviduto através do batimento ciliar e das contrações da tuba uterina, por ação da progesterona. Ao entrar na cavidade uterina, um fluido começa a se formar no interior do blastocisto, dando origem à blastocele. O grupo de células do interior do blastocisto se junta em um polo e é chamado de embrioblasto, que dará origem aos tecidos do próprio embrião e às membranas extraembrionárias. As membranas extraembrionárias são formadas pelo âmnio, que produz o líquido amniótico em que o embrião ficará mergulhado; pelo alantoide, que formará parte do cordão um- bilical que ligará mãe e filho; e o saco vitelino, que desaparece ainda no início do desenvolvimento humano. Já as células da massa externa se achatam e formam o trofoblasto, que auxiliará na formação da placenta (GARCIA; FERNÁNDEZ, 2000; SADLER, 2019; SILVERTHORN, 2017). 25 UNIDADE Introdução à Embriologia Estágios importantes da fase de pré-implantação Nas primeiras fases de clivagem, a zona pelúcida se mantém íntegra, impedindo que os blastômeros se separem ou que ocorra a implantação do embrião na tuba uterina. A zona pelúcida desaparece na fase de blastocistoe possibilita que a implan- tação do embrião inicie, cerca de 6 dias após a fertilização. O blastocisto permanece livre no útero por aproximadamente 2 dias, até que faça contato com o epitélio do endométrio uterino. A partir deste contato, o trofoblasto se modifica: forma uma região que engloba o blastocisto, o citotrofoblasto, e uma região externa, que forma prolongamentos que invadem e penetram no endomé- trio, constituindo o sinciciotrofoblasto. Pesquisas recentes demonstraram que as selectinas L nas células do trofoblasto e os receptores dessas proteínas no epitélio do endométrio estão envolvidas no início da ligação do blastocisto ao útero. Após esta ligação, outras proteínas, as integrinas, também entram em ação se ligando às molé- culas laminina e fibronectina, responsáveis pela ligação e migração, respectivamen- te, do sinciciotrofoblasto ao útero (GARCIA; FERNÁNDEZ, 2000; SADLER, 2019). Importância e duração da fase de pré-implantação Ao fim da 1ª semana de desenvolvimento, após as fases de mórula e blastocisto, é possível verificar uma implantação superficial do embrião no útero. Porém, para que ocorra implantação adequadamente, o endométrio deve estar preparado para a recepção do hóspede, o que veremos na próxima unidade. Existem vários métodos de contracepção, a fim de evitar a gravidez. A anticoncepção pode ser feita por métodos reversíveis: métodos hormonais, como os anticoncepcionais orais; métodos de barreira, como o diafragma e os preservativos masculino e feminino; e o dis- positivo intrauterino. Existem também métodos considerados irreversíveis, como a este- rilização tubária (laqueadura) e a vasectomia, ainda que dependendo do método utilizado na cirurgia, estes procedimentos podem ser reversíveis. Não existe um método 100% eficaz, mas com o auxílio médico é possível encontrar o método mais adequado àquela pessoa ou casal, a partir da análise dos efeitos adversos, problemas na utilização, estilo de vida, etc. Diante disso, faça uma pesquisa na literatura, elencando todos os métodos anticoncepcio- nais e explicando como eles impedem a gravidez e em qual fase do processo (gametogêne- se, fertilização, implantação) interferem. Teste seu conhecimento • Diferencie blastômero, mórula e blastocisto. • Qual é a função da zona pelúcida? • Qual é a função das proteínas integrinas? • Qual é a função do trofoblasto? 26 27 Material Complementar Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade: Livros Embriologia Leia os capítulos 3 e 4 – “Espermatogênese” e “Ovogênese”, do livro Embriologia. https://bit.ly/2CeVP0q Langman – Embriologia médica Leia os capítulos 2 e 3 – “Gametogênese | Conversão de Células Germinativas em Gametas Masculinos e Femininos” e “Primeira Semana do Desenvolvimento | Da Oocitação à Implantação” , do livro Langman – Embriologia médica. https://bit.ly/2CeVP0q Vídeos The menstrual cycle Entenda melhor o ciclo menstrual, ative as legendas em português. https://youtu.be/tOluxtc3Cpw 27 UNIDADE Introdução à Embriologia Referências CARLSON, B. M. Embriologia humana e biologia do desenvolvimento. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. BARRETO, F. C. Embriologia descomplicada. Rio de Janeiro: Flavio Chame Barreto Ed., 2019. GARCIA, S. M. L. de; FERNÁNDEZ, C. G. Embriologia. 3. ed. Porto Alegre: Grupo A - Artmed, 2000. MEZZOMO, L. C. Embriologia clínica. Porto Alegre: Sagah, 2019. MOORE, K.; PERSAUD, T. V. N. Embriologia clínica. 10. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. SADLER, T. W. Langman: embriologia médica. 13. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2019. 28
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