FARMACOLOGIA APLICADA

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FARMACOLOGIA APLICADA
TRATO GASTROINTESTINAL
INERVAÇÃO E HORMôNIOS DO TGI
Os vasos sanguíneos e as glândulas (exócrinas, endócrinas e parácrinas) do TGI estão sob duplo controle: neuronal e hormonal. 
Classificação das glândulas
Endócrinas: não possuem ducto e a secreção do hormônio é lançado na corrente sanguínea. Ex: tireoide e hipófise. 
Exócrinas: possuem ductos e a secreção é lançada em cavidades ou na superfície do corpo. Ex: glândulas sebáceas e salivar.
Parácrinas: a molécula sinalizadora/hormônio atua em células vizinhas. 
CRONTOLE NEURONAL
SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO 
O trato gastrointestinal tem um sistema nervoso próprio, denominado sistema nervoso entérico, que é localizado na parede intestinal, começando no esôfago e se estendendo até o ânus. Este sistema é importante no controle dos movimentos e na secreção gastrointestinal. Composto por dois plexos: o plexo externo que é disposto entre as camadas musculares longitudinal e circular, denominado de mioentérico e o plexo interno, denominado de plexo submucoso, localizado na submucosa. O plexo mioentérico controla quase todos os movimentos gastrointestinais, e o plexo submucoso controla basicamente a secreção gastrointestinal e o fluxo sanguíneo local. Há conexão das fibras extrínsecas simpáticas e parassimpáticas com o plexo mioentérico e submucoso. Embora o sistema nervoso entérico funcione independetemente desses nervos extrínsecos, a estimulação pelos sistemas parassimpáticos e simpáticos pode intensificar muito ou inibir as funções gastrointestinais. 
- A acetilcolina na maioria das vezes excita a atividade gastrointestinal e, a norepinefrina/epinefrina quase sempre inibe a atividade gastrointestinal. 
- A estimulação parassimpática aumenta a atividade do SN entérico e a estimulação simpática em geral, inibe a atividade do trato gastrointestinal. 
controle hormonal
Os hormônios do TGI incluem secreções endócrinas e parácrinas. As secreções endócrinas são os peptídeos sintetizados por células endócrinas na mucosa, como por exemplo a gastrina e a colecistoquinina (hormônio gastro-intestinal (GI) que estimula a contração da vesícula biliar e do pâncreas, com digestão de gordura e proteínas.) As secreções parácrinas incluem muitos peptídeos reguladores liberados de células especiais encontradas em toda a parede do trato. Esses hormônios atuam em células próximas e, no estômago, o mais importante desses é a histamina. 
Algumas funções do TGI que são importantes do ponto de vista de intervenção farmacológica são:
· Secreção gástrica
· Êmese e náuseas
· Motilidade intestinal e eliminação das fezes
· Formação e eliminação da bile
SECREÇÃO GÁSTRICA
O estomago secreta cerca de 2,5 L de suco gástrico (solução rica em ácido clorídrico e em enzimas (pepsina e renina) por dia. A produção do ácido é importante para a promoção da digestão proteolítica dos alimentos, absorção do ferro e eliminação dos patógenos. As células que são secretoras de muco são abundantes na mucosa gástrica. 
· Os íons bicarbonatos são secretados e ficam presos ao muco, criando uma barreira protetora como um gel que mantem o pH da mucosa em torno de 6-7. O álcool e a bile podem romper essa camada protetora. 
· A secreção de muco e bicarbonato é estimulada por prostaglandinas “citoprotetoras” produzidas localmente. Alem disso, as prostaglandinas dilatam os vasos da mucosa gástrica.
· Desequilíbrios desses mecanismos secretores e protetores estão envolvidos na patogênese da ulcera péptica, e também, com a doença do refluxo gastroesofágico e lesões causadas pelos AINES. 
· Os 3 secretagogos de ácidos são: gastrina, histamina e acetilcolina.
Como ocorre a secreção de ácido pelas células parietais:
- Dentro da célula parietal, ocorre a entrada de CO2, que ao reagir com água, forma ácido carbônico H2CO3. Reação catalisada pela enzima anidrase carbônica. CO2 + H2O -> H2CO3. O ácido carbônico se dissocia em hidrogênio H+ e bicarbonato HCO3-. Através do antiporte cloro/bicarbonato, o bicarbonato é secretado para o plasma, e o cloro é mandado para dentro da célula parietal. Depois disso, o cloro é mandado para fora da célula através do simporte cloro/potássio. Depois através da bomba de prótons H+/K+ ATPase, o H+ é secretado para o estômago em troca da entrada do potássio.
Tudo se inicia com a liberação de gastrina pelas células G. A gastrina atua no seu receptor CCK2 presente nas células semelhantes a enterocromafins, e faz com que essas células liberem histamina. A histamina atua sobre os receptores H2 presente nas células parietais, fazendo com haja aumento de AMPc e aumentando a liberação de ácido pela bomba de prótons H+/K+ ATPase. A estimulação vagal também estimula a liberação de ácido gástrico, e a acetilcolina liberada estimula os receptores M3 das células parietais. 
Gastrina -> células semelhantes a enterocromafins -> Célula parietal.
Pepsnogênio: forma inativa da pepsina, uma enzima que tem função de digestão de proteínas. 
Principais indicações clínicas para diminuir a secreção de ácido:
- Úlcera péptica (duodenal ou gástrica) na maior parte causada por H.pylori
- DRGE (pois o ácido gera lesão do esôfago)
- Síndrome de Zollinger-Ellison (provocada por um tumor secretor de gastrina)
Muitos AINEs inespecíficos, inibem a enzima ciclo-oxigenase 1, que é a enzima responsável pela síntese de prostaglandinas. Com a diminuição das prostaglandinas, há diminuição na produção de muco e bicarbonato, e o estômago perde parte de sua proteção, podendo resultar em sangramentos.
GASTRINA
É produzida por um tipo especial de célula no antro chamada de células G, essa célula produz gastrina quando recebe estímulos de peptídeos e aminoácidos. Quando produzida é lançada na corrente sanguínea, induz a secreção do ácido clorídrico se ligando a receptores de R CCK-B (receptores de colecistoquinina). Induz a ativação de ácido clorídrico diretamente e indiretamente a indução da célula enterocromafim.
- A gastrina estimula a síntese de histamina pelas células enterocromafim e aumenta a secreção de pepsinogenio, estimula o fluxo sanguíneo e aumenta a motilidade gástrica. 
- A liberação desse hormônio é controlada por transmissores neuronais e mediadores veiculados pelo sangue. Aminoácidos e pequenos peptídeos estimulam diretamente as células que secretam gastrina, assim como leite e soluções de sais de cálcio.
 
HISTAMINA
- A histamina é produzida pelas enterocromafins, mediante ao estimulo da gastrina. A histamina se liga na célula parietal nos receptores H2, induz a secreção do ac clorídrico.
ACETILCOLINA
Acetilcolina vem no nervo vago (quando comemos, vemos a comida e sente o cheiro libera o neurotransmissor), se liga aos receptores muscarinicos M3 e secreta ac. clorídrico.
PROSTAGLANDINAS
Há também o mecanismo de inibição da célula parietal, a prostaglandina PGE2, agindo na célula pariental no receptor EP3, inibindo a produção de ácido. Liberando muco e bicarbonato.
* Prostaglandina atua em células mucosas para a produção de muco e bicarbonato que neutraliza o H+.
Resumindo:
As células parietais apresentam receptores de:
1. Gastrina (CCK2): via proteína G, IP3.
2. Histamina (H2): via AMPc.
3. ACh (M3): via proteína G, IP3.
Todos eles irão estimular os transportadores de prótons a aderirem na membrana. Há uma bomba de prótons (secreta H+ e absorve K+). Há um transportador simporte de Cl- e K+ e canais de Cl-. A partir da ligação desses receptores com essas substâncias haverá secreção de H+ e Cl-.
- Prostaglandinas do tipo PGE2 e PGI2 irão atuar em receptores EP3 nas células parietais, dessa forma irão inibir a vida do AMPc, inibindo o transportador de prótons (sem secreção de H+). Além disso, receptores EP3, presentes em células epiteliais, irão estimular a produção de muco e bicarbonato quando ligadas a essas prostaglandinas.
DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS: aumentam a secreção ácida, diminuição da produção do tampão bicarbonato, diminuição do fluxo sanguíneo e ruptura da camada mucosa e dano ao epitélio.
REFLUXO GASTROESOFÁGICO
Retorno involuntário e repetitivo do conteúdo estomacalpara o esôfago. 
Sintomas: 
- azia ou queimação que se origina na boca do estômago, mas pode atingir a garganta;
- dor torácica intensa, que pode ser confundida com a dor da angina e do infarto do miocárdio;
- tosse seca;
- doenças pulmonares de repetição, como pneumonias, bronquites e asma.
Fatores de risco:
- obesidade: os episódios de refluxo tendem a diminuir quando a pessoa emagrece;
- refeições volumosas antes de deitar;
- aumento da pressão intra-abdominal;
- ingestão de alimentos como café, chá preto, chá mate, chocolate, molho de tomate, comidas ácidas, bebidas alcoólicas e gasosas.
gastrite
Inflamação do revestimento interno do estômago. Pode ser aguda, quando aparece de repente e dura pouco, ou crônica, quando se instala aos poucos e leva muito tempo para ser controlada.
Sintomas:
- dor de estômago intensa;
- azia;
- indigestão;
- sensação de estufamento;
- perda de apetite;
- náusea e vômito;
- presença de sangue nas fezes e no vômito.
Causas:
- uso prolongado de medicamentos como aspirina ou anti-inflamatórios;
- consumo de álcool;
- hábito de fumar;
- infecção pela bactéria Helicobacter pylori;
- gastrite autoimune – ocorre quando o sistema imune produz anticorpos que agridem e destroem as células gástricas do próprio organismo.
Úlcera péptica
- Úlcera esofágica: ocorre principalmente na esofagite de refluxo, porque o esôfago não tem muco protetor.
- Úlcera gástrica: desregulação dos fatores protetores do estomago. 
- Úlcera duodenal: começo do duodeno. Região mais exposta ao ácido clorídrico. 
Causas da ulcera péptica: H.pylori, AINEs (aspirina), estresse severo, bebida alcoólica em excesso, tabagismo e síndrome de zollinger-ellison. 
Vários fatores etiológicos oriundos de hábitos alimentares e estilo de vida, como tabagismo, alcoolismo, ansiedade, estresse, doenças associadas e nutrição inadequada, interagem para o início das manifestações clínicas.
- A estimulação vagal direta também pode provocar secreção de ácido (fato que fundamenta as “úlceras de estresse”) através da liberação de acetilcolina, que estimula diretamente os receptores M3 presentes nas células parietais.
fármacos que atuam na secreção gástrica
Fármacos que controlam os distúrbios gástricos, são indicados principalmente para ulceração péptica (duodenal e gástrica), a DRGE (na qual a secreção causa lesão no estomago) e a síndrome de Zollinger-Ellison (uma rara afecção hipersecretora causada por um tumor secretor de gastrina). Se a DRGE não for tratada pode causar displasia no epitélio esofágico que pode progredir para o esôfago de Barret. 
- Não há uma razão para o desenvolvimento da ulcera péptica, mas a infecção da mucosa do estomago pelo H. pylori agora é considerada a principal causa da ulcera duodenal, é o que do fundamento usual para terapêutica. 
- A terapia da ulcera péptica e da esofagite de refluxo visa diminuir a secreção de ácido gástrico usando antagonista dos receptores H2, ou inibidores da bomba de prótons, e/ou neutralizar o ácido secretado com antiácidos. Geralmente esses tratamentos são acoplados a medidas para erradicar o H.pylori. 
fÁRMACOS QUE INIBEM A SECREÇÃO ÁCIDA
bloqueadores do receptor h2
- A histamina atua sobre os receptores H2 das células parietais elevando o AMPc, o qual ativa a secreção de ácido pela bomba de prótons. Os antagonistas dos receptores H2 de histamina inibem competitivamente a ação da histamina nos receptores H2 das células parietais, e com isso ocorre diminuição da secreção de ácido;
- Inibe a secreção de ácido estimulada pela histamina e pela gastrina, indiretamente. A secreção de pepsina também diminui com a redução do volume do suco gástrico.
- Esses fármacos diminuem tanto a secreção basal de ácido, como a estimulada por alimentos em 90% ou mais. Promovendo o fechamento de úlceras duodenais.. 
Fármacos: cimetidina, ranitidina (algumas vezes combinada com bismuto), nizatidina e famotidina. 
· Cimetidina e ranitidia (VO, IM E IV)
· Nizatidina (VO e IV)
· Famotidina (VO)
Vantagem: posologia e poucos efeitos colaterais. 
Desvantagens: os efeitos adversos são raros. Em homens, a cimetidina ocasionalmente provoca ginecomastia e, raramente, diminuição da função sexual. Este fármaco também inibe o citocromo p450 (altera a função de outros fármacos) e pode retardar o metabolismo e, por conta disso, potencializar a ação de vários fármacos, incluindo anticoagulantes orais e antidepressivos tricíclicos. 
Efeitos adversos: diarreia, cefaleia, sonolência, dor muscula e constipação
Cimetidina: ginecomastia, galactorreia, oligoespermia e impotência sexual. 
BLOQUEADORES DA BOMBA DE PRÓTONS
Fármacos: pantoprazol, omeprazol, lansoprazol e rabeprazol. 
- Inibem irreversivelmente a bomba de prótons H
+/K+ ATpase. Reduzem a secreção basal de ácido e a estimulada por alimentos.
- Esses fármacos são pró-fármacos (inativos) e são ativos no meio ácidos. São revestidos. 
- Uma dose diária única de omeprazol afeta a secreção de ácido por 2-3 dias. Isso ocorre porque além do omeprazol se acumular nos canalículos das células parietais, ele inibe irreversivelmente a bomba de prótons.
- Vantagem: inibição mais potente da secreção, poucos EC. Posologia 1x/dia suficiente para afetar a secreção do ácido por 2-3 dias por se acumular nos canalículos (pH < 2). Efeito crescente por até 5 dias.
- Desvantagem: interação com absorção de outros fármacos (cetoconazol, diazepam, varfarina e fenitoína). Ao serem administrados com alimentos há a redução da biodisponibilidade. 
Biodisponibilidade
Omeprazol – 30 a 60 % (oral e IV)
Lansoprazol - 80% ou mais (oral e IV)
Rabeprazol – 52 % ( só oral)
Pantopazol – 77% (oral e IV)
ANTIÁCIDOS
Tem função de neutralizarem o HCL, elevando o pH, inibe a atividade péptica. São bases fracas que reagem com ácido gástrico formando sal e agua. 
- Caso sejam administrados continuamente, podem fazer o fechamento de úlceras duodenais, mas não são eficazes para úlceras gástricas.
Os fármacos são: hidróxido de magnésio (efeito laxante), hidróxido de alumínio (efeito constipante) e bicarbonato de sódio. 
- Diminuem a acidez do estomago.
Vantagens: alivio mais rápido dos sintomas da ulcera péptica e os sintomas da acides. 
Desvantagens: alterações intestinais (diarreia > hidróxido de magnésio / constipação > hidróxido de alumínio), podem debilitar os ossos ao esgotar o fósforo e o cálcio do organismo. O bicarbonato se usado a tratamento a longo prazo, pode causar alcalose metabólica, ele neutraliza a acidez, mas a longo prazo induz a produção de mais ácido pela gastrina. 
· Os sais de magnésio atuam rápido e neutralizam os ácidos eficazmente. Já, o hidróxido de alumínio se dissolve lentamente no estomago e começa a atuar gradualmente, proporcionando um alivio prolongado. 
· Simultaneamente Al3+ e Mg2+ oferecem o melhor de ambos: alívio rápido e prolongado com menor risco de diarréia e constipação.
FÁRMACOS QUE PROTEGEM A MUCOSA/CITOPROTETORES
- Aumentam os mecanismos endógenos de proteção da mucosa e/ou proporcionam uma barreira física sobre a superfície da úlcera
Bismuto: forma uma película protetora na base da úlcera, se ligando a glicoproteínas; absorve pepsina inibindo sua atividade; estimula a produção local de prostaglandinas e bicarbonato; bactericida (age sobre a membrana da H. pylori). Efeitos colaterais: náuseas e vômitos e escurecimento da língua e das fezes.
Sucralfato: em pH inferior que 4, o fármaco forma um gel viscoso que adere ao epitélio das células e nas crateras de úlceras; reduz a degradação do muco pela pepsina, limita a difusão do H+, inibe a ação da pepsina, estimula a secreção de bicarbonato e prostaglandinas.
- Usar antiácidos antes ou junto com sua administração reduz sua eficácia.
-Reduz a absorção de outros medicamentos: teofilina, digoxina, antibiótico da fluroquinolona.
Análogos das prostaglandinas – misoprostol (derivado sintético da PGE2): estimula a produção de muco e reduz a secreção HCL inibindo as células parietais. 
- Abortiva porque causa contrações uterinas.
Todos são usados para: úlcera péptica, esofagite de refluxo, síndrome de Zollinger-Ellison(raro tumor produtor de gastrina), infecção por H. pylori.
Vômito
São efeitos colaterais indesejáveis de muitos fármacos, como aqueles usados na quimioterapia, opióides, anestésicos gerais e digoxina. Também ocorrem na cinetose (qualquer distúrbio causado por um movimento não habitual do corpo, como o enjoo que experimenta quem viaja de navio, avião etc), durante o início da gravidez e em inúmeras doenças.
Vomito: eliminação do conteúdo gástrico
Náusea: vontade de vomitar (acompanha sudorese fria, salivação excessiva e refluxo).
Mecanismo reflexo do vomito: o vomito é ativado por duas vias principais no bulbo; o centro do vomito (receptores HI, MI, NKI, 5-HT3) e a zona de gatilho (receptores D3, NKI, 5-HT3 e opióides). Quando qualquer um desses receptores for estimulado nessas vias, ocorre o vomito. Os agentes eméticos e antieméticos agem nos estimulos, na zona de gatilho, no centro do vomito e no controle das funcoes viscerais e somáticas envolvidas no vômito.
Os fármacos emétios são usados para induzir o vômito, como o: xarope de ipeca. O mecanismo de acao envolve os alcaloides ativos emetina e cefalina, tem acao local na mucosa gástrica, provocando irritacao e, ação central na estimulacao medular na zona de gatilho. Este fármaco é usado em hospitais para casos de envenenamento ou intoxicacao. O uso regular pode ocasionar problemas cardiacos graves.
Efeitos colaterais: diarreia, taquicardia, arritmia cardiaca, colicas estomacais, dificuldade respiratoria, fraqueza ou cansaco e dor ou rigidez muscular. 
Fármacos antieméticos
Possuem diferentes mecanismos de ação e são usados para terapias: antineoplasicas, cinetose, disturbios do aparelho vestibular, pós operatório e doencas gastrointestinais.
Antagonistas dos receptores H1
O mecanismo de ação é antagonizar os receptores de histamina H1. São eficazes contra nauseas e vomitos originados de muitas causas, incluindo cinetose e a presenca de irritantes no estomago. Nenhum é muito eficaz contra substancias que atuam diretamente sobre a zona de gatilho, são eficazes na cinetose (náusea por movimento) e contra os vômitos causados por substâncias que atuam localmente no estômago; efeito antiemético máximo é observado em cerca de 4 horas após a ingestão. Os efeitos principais são: sonolencia e sedação. 
· Ciclizina (cinetose), cinarizina (cinetose, disturbios vestibulares), dimenidrinato (dramin, para nauseas, vomitos e cinetose) e prometazina (nauseas matinais intensa na gravidez). 
Antagonista de receptores muscarinicos 
O fármaco hioscina (escopolamina) é usado principalmente para profilaxia e tratamento de cinetose e pode ser administrada via oral ou por um adesivo transdérmico. Os efeitos adveros são: secura na boca e visao embaçada. Há tambem sonolencia, mas o farmaco tem mnos acao sedativa que os anti-histaminicos devido a fraca penetracao no SNC. 
Antagonistas serotoninérgicos (5-HT3)
Esses receptores 5-HT3 estao presentes em muitos locais críticos envolvidos na emese, incluindo vago aferente, nucleo do trato solitario e area postrema. O local primário de ação desses fármacos é a ZGQ. Podem ser administrados por via oral ou parenteral (às vezes útil se as náuseas já estiverem presentes). Fármacos: ondasetrona (vonau flash), dolasetrona, tropisetrona e granisetrona. São usados para nauseas e vomitos pós-operatorios, por radioterapia ou por agentes citotóxicos. 
Antagonistas dopaminérgicos D2
são bloqueadores dopaminérgicos, possui ações periféricas aumentando a motilidade do estômago e do intestino, contribuindo para o efeito antiemético. Fármacos:
· Metoclopramida (plasil): VO ou parenteral. Atua centralmente sobre a zona de gatilho e tem acao periférica sobre o proprio TGI. *antagonisa dos receptores da dopamina e bloqueador dopaminérgico também, esse fármaco bloqueia tambem os receptores dopaminérgicos em regioes do SNC, produz alguns efeitos adversos, como disturbios do movimento, cansaco, inquietacao motora, torcicolo espasmódico e crises oculógiras (movimentos oculares para cima involuntários). Estiimula tambem a producao de prolactina, causando galactorreia e disturbios menstruais. 
· Domperidona (motilium): VO. Usada para tratar vomitos causados por citotóxicos, e sintoms gastrointestinais. *antagonista dos receptores da dopamina, tem menos propensao de produzir efeitos colaterais como o plasil porque não atravessa facilmente a barreira hematoencefáloca.