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Antiarrítmicos e Cardiotônicos Drogas que afetam a função cardíaca Profa. Dra. Herbenya Peixoto Farmacologia Geral Sistema Cardiovascular • Função • Aporte adequado de nutrientes • Fornecimento de O2 • Remoção dos metabólitos Perfusão tissular Sistema Cardiovascular • Sistema Circulatório Humano • Sistema Fechado • Coração • Vasos Sanguíneos • Artérias • Veias • Vênulas • Capilares • Sangue O Coração –Anatomia Básica • Tecido contrátil • Músculo estriado cardíaco • Tecido excito-condutor • Nodos • Feixes e fibras de condução • Tecido não-contrátil • Fibroso / cartilaginoso Força Frequência Sustentação Inotropismo Lusitropismo O coração apresenta 5 propriedades fundamentais Eletrofisiológicas Batmotropismo Cronotropismo Dromotropismo Mecânicas O Coração –Características Funcionais Batmotropismo = excitabilidade Capacidade que tem o miocárdio de reagir quando estimulado, reação esta que se estende por todo o órgão. Propriedades Eletrofisiológicas do Miocárdio Dromotropismo = condutibilidade Condução do processo de ativação elétrica por todo o miocárdio, numa sequência sistematicamente estabelecida, à qual se segue a contração do coração como um todo. Cronotropismo = automaticidade Capacidade de o coração gerar seus próprios estímulos elétricos, independente de influências extrínsecas ao órgão Fibras de Purkinje Nodo sinusal Nodo atrioventricular Feixe de His Feixes internodais Atividade Elétrica Cardíaca • Potencial de Ação Miocárdico • Dividido didaticamente em 5 fases • Fase 0 • Fase 1 • Fase 2 • Fase 3 • Fase 4 O Coração –Atividade Elétrica • Fase 0 • Geração espontânea de P.A • Despolarização • Abertura dos canais rápidos de Na+. • Fase 1 • Potencial, + 40 mV, a corrente transiente de efluxo é ativada. • Fechamento dos canais rápidos de Na+. • Dependente de voltagem e tempo • Fase 2 • Platô • Abertura dos canais lentos de Ca++. O Coração –Atividade Elétrica • Fase 3 • Repolarização • Corrente retificadora de K+ • Contribui significativamente para o final da fase do potencial de ação cardíaco (fase 4) • Fase 4 • Nesta fase o coração está em diástole • Abertura dos canais retificadores de K+ • O potencial se estabiliza entre -85 a -90 mV • O potencial de membrana se aproxima ao potencial de equilíbrio do potássio Atividade Elétrica Cardíaca • Potencial de Ação nos Tecidos Nodais • A automaticidade se deve à: • Liberação espontânea de Ca2+ a partir do reticulo endoplasmático que gera um gradiente eletroquímico capaz de ativar o trocador Na+/Ca2+. • Despolarização espontânea (fase 4) • Canais de K+ especializados (canais disparados por nucleotídeos cíclicos ativados por hiperpolarização) que são permeáveis ao potássio (preferencialmente) e ao sódio; • As correntes de Na+ tem pouca contribuição no P.A das células nodais 0 4 3 Atividade Elétrica • Características do Tecido Excito-Condutor • Nodo sinusal (sinoatrial) • Marca-passo responsável pelo automatismo cardíaco. • Despolariza 70 a 80 x por minuto. • Maior permeabilidade ao Na+ e Ca2+ • Potencial de ação característico • Fase IV • Feixes internodais • Conduzem o impulso até o nodo atrioventricular. • Nodo atrioventricular • Retarda a condução. • Pode despolarizar 40 x por minuto sem estimulação. • Feixe atrioventricular (His). • Do nodo atrioventicular aos ventrículos. • Despolarizam 15 a 40 x por minuto sem estimulação. Potencial de Ação Cardíaco TECIDO NODALTECIDO MUSCULAR CARDÍACO 4 0 3 Atividade Elétrica Cardíaco • Todo o sistema condutor cardíaco tem auto-despolarização. Atividade Elétrica Cardíaca Onda P = Despolarização atrial Complexo QRS = Conjunto de ondas. Representa a despolarização dos ventrículos Onda T = Repolarização dos ventrículos. Alterações nos padrões indicam distúrbios da função cardíaca Atividade Elétrica Cardíaca O ECG pode ser usado como um guia aproximado para avaliar algumas propriedades celulares do tecido cardíaco: ✓ A frequência cardíaca reflete a automaticidade do nodo sinusal. ✓ A duração do intervalo PR reflete o tempo de condução nodal AV. ✓ A duração do QRS reflete o tempo de condução no ventrículo. ✓ O intervalo QT é uma medida de APD ventricular. Inotropismo = contratilidade É a propriedade que tem o coração de se contrair ativamente como um todo (sincício) após a alteração da permeabilidade a íons como o cálcio. Propriedades Mecânicas do Miocárdio Lusinotropismo = distensibilidade Capacidade de relaxamento global que tem o coração, uma vez cessada sua contração. Corresponde ao que denominamos fase de relaxamento diastólico. O Ritmo Cardíaco Ritmo Sinusal – Condições Fisiológicas O impulso se origina em células especializadas que formam o nódulo sino atrial, tais células apresentam automaticidade intrínseca que gera potenciais de ação espontaneamente. O potencial de ação se propaga por todo o coração (sincício funcional). Condições Patológicas Outras regiões do tecido excito-condutor, exceto o nodo sinoatrial, podem ditar o ritmo cardíaco. Ritmo sinusal 60 - 70 Ritmo nodal 50 - 60 Ritmo idio-ventricular 20 – 30 Alterações do Ritmo Cardíaco - Alterações do automatismo - Alterações da condutibilidade - Alterações simultâneas de automatismo e condutibilidade Arritmias 1. Aumento da atividade do sistema de regulação: - Exercícios intensos, Estresse, Emoção 2. Hipoxia: - Doença pulmonar crônica - Insuficiência cardíaca congestiva 3. Distúrbios eletrolíticos e do equilíbrio ácido-básico: - Hiper- e hipocalemia - Hipomagnesemia - Uremia Geradores de Alteração do Ritmo Cardíaco Consequências Clínicas das Arritmias Cardíacas • Sintomatologia adversa que afeta a qualidade de vida • Síncope (injúrias) • Morte súbita • Contribui para: • Acidentes vascular cerebral (AVC) • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) • Isquemia miocárdica ou infarto • Choque cardiogênico Arritmias Cardíacas Tipos de arritmias: - Bradicardias - Sinusal pós infarto do miocárdio - Taquicardias - Fibrilação atrial - Taquicardia supraventricular paroxística - Contrações ventriculares prematuras (extrasístoles) - Taquicardia e fibrilação ventricular Antiarrítmicos Antiarrítmicos Atuam por alteram os elementos determinantes do marcapasso: - Fase 4: ↓ a inclinação da fase 4 (Ex.: beta bloqueadores) - Potencial de ação: ↑ o limiar (Ex.: bloqueadores dos canais de Na+ ou de Ca2+) - Potencial diastolico máximo: ↑ (Ex.: adenosine, acetilcolina) - Duração do potencial de ação: ↑ (Ex.: bloqueadores dos canais de K+) • CLASSE I : Atuam sobre o componente rápido do PA cardíaco - Bloqueadores de canais de Na+ - Representantes: Quinidina, Procainamide, Lidocaína. • CLASSE II: Beta bloquedores - Propranolol, Metoprolol, Atenolol, Carvedilol, entre outros • CLASSE III: Drogas que prolongam a duração do PA cardíaco - Bloqueadores de canais de K+ - Representantes: Amiodarona, Bretílio. • CLASSE IV: Drogas que bloqueiam o componente lento do PA cardíaco - Bloqueadores dos canais de Ca2+. - Representantes: Nifedipina, Verapamil e Diltiazem • CLASSE V: Vários Classificação de Vaughan Willians (1970) para as drogas antiarrítmicas POTENCIAL DE MARCA PASSO (FASE 4) DESPOLARIZAÇÃO RÁPIDA (FASE 0) PLATÔ (FASE 2) REPOLARIZAÇÃO (FASE 3) CLASSE 1 CLASSE 2 CLASSE 3 CLASSE 4 Drogas antiarrítmicas BLOQUEADORES DOS CANAIS DE SÓDIO Classe Ia - Quinidina - Procainamida - Disopiramida Classe Ib - Lidocaina - Fenitoína Classe Ic - Flecainida - Encainida CLASSE I –BLOQUEADORES CANAIS DE Na+ →Mecanismo de Ação - Bloqueia os canais de sódio na dependencia do uso - Quanto mais frequentemente os canais estiverem abertos maior o grau de bloqueio produzido. CLASSE I –BLOQUEADORES CANAIS DE Na+ → Efeito principal - Redução da velocidade de despolarização durante a fase 0 do PA - Bloqueio da propagação do PA em tecidos excitáveis → exercemação anetésica local e estabilizante de membranas. 1. Representantes: Quinidina, Procainamida, Disopramina CLASSE Ia 2. Mecanismo de Ação: - Bloqueia canais rápidos de sódio - Retarda a despolarização - Prolonga o PA 3. Indicações ✓ Fibrilação atrial ✓ Contração atrial premature ✓ Contração ventricular premature ✓ Taquicardia ventricular ✓ Sindrome de Wolff-Parkinson-White ✓ Disritmias ventriculares ✓ Prevenção da fibrilação atrial paroxística recorrente provocado por hiperatividade vagal. 3. Indicação ✓ Usados somente em taquicardia ventricular, contrações ventriculares prematuras e fibrilação durante e imediatamente após o infarto do miocárdio. Ex.: lidocaína E.V. CLASSE Ib 1. Representantes: Lidocaína, Fenitoína, Tocainida 2. Mecanismo de ação ✓ Bloqueia os canais de sódio se associando e se dissociando dentro do prazo de um batimento normal. Dependencia do uso. ✓ Encurtam o PA CLASSE Ic 3. Indicação Fibrilação atrial paroxística e syndrome de Wolff–Parkinson–White 1. Representantes: Flecainida, Encainida 2. Mecanismo de Ação ✓ Bloqueia os canais de sódio na dependencia do uso ✓ Se associam e dissociam muito lentamente chegando a um nível de equilíbrio que não varia durante o ciclo cardíaco ✓ Preferencia minima para canais refratários ✓ Não tem efeito sobre a duração do PA ✓ Causam redução geral da excitabilidade e não discrimina entre batimentos normais e prematuros Propranolol Metoprolol Atenolol ANTAGONISMO COMPETITIVO CLASSE II - Betabloquadores () Automaticidade relacionada ao SNA () Responsividade do tecido isquêmico () condução atrioventricular Classe III - bloqueador de iK+ Amiodarona 1. Retarda a repolarização 2. Bloqueia canais de sódio (estado inativo) 3. Muito efetivo nos tecidos isquêmicos 4. Não compatível com beta bloqueadores 5. Não compatível com bloqueadores de canais de cálcio 6. Não compatível com bloqueadores alfa não competitivos 1. Mecanismo de ação: Impedem o efluxo do potássio, especialmente na fase 3 Prolongam a duração do PA 2. Outros representantes: sotalol, dronedarona 2. Mecanismo de ação ✓Antagonistas de canais de Ca++ (tipo L) voltagem dependentes ✓Diminuem a condução atrioventricular ✓Aumentam o período refratário efetivo ✓Relaxam o músculo liso arteriolar e dos vasos coronarianos ✓Produzem efeito inotrópico negativo Classe IV - bloqueador de canais de Ca++ 1. Representantes: verapamil, nifedipina, diltiazem 3. Indicação ✓ Prevenir a recorrência de taquicardia supraventricular paroxística. ✓ Reduzir a frequência ventricular em doentes com fibrilação auricular, desde que o paciente não tenham Wolff-Parkinson-White ou um distúrbio relacionado. ✓ Classe farmacológica: glicosídeo carditônico ✓ Inibe ATPase sódio potássio dependente ✓ Permite maior oferta de cálcio para contraçào ✓ Monitorar os níveis de potássio, os níveis da droga e para a toxicidade ✓ Pode apresentar ação próarritmogenica Automaticidade: frequência de disparo do SNA (vagomimetico) Excitabilidade: principalmente ventricular aos simpaticomiméticos Diminui a condução AV Responsividade: principalmente nas doses tóxicas Digoxina Classe V –Outros Classe V –Outros Mecanismo de ação ✓Produz efeitos inibitórios sobre a atividade cardíaca ✓Diminui a frequencia de disparo do NSA e diminui a condução AV (efeito vagomimético) ✓Para converter taquicardia supraventricular para o ritmo sinusal ✓Apresenta meia vida muito curta ✓Usada somente por via EV em bolus ✓Mínimas reações adversas ✓Pode causar assistolia por poucos segundos Adenosina Efeitos colaterais ✓Rubor (20%) ✓Respiração curta (broncoespasmo) ✓Cefaleia ✓Hipotensão ✓Nauseas ✓Parestesias ✓Contra-indicação: pacientes com transplante cardíaco (?) 1. Atropina (antagonista muscarínico) bradicardia sinusal com alterações hemodinâmicas 2. Adrenalina (agonista adrenérgico) parada cardíaca 3. Isoprenalina (agonista adrenérgico) Bradicardia por bloqueio cardíaco 4. Adenosina taquicardia supra-ventricular por hipercalemia 5. Cloreto de magnésio fibrilação ventricular Outras drogas e íons usados em arritmias Cardiotônicos Drogas usadas no controle da insuficiência cardíaca - Inotropismos positivo - Aumentam a contratilidade cardíaca por meio do aumento da disponibilidade de cálcio intracelular. Cardiotônicos DC = VS x FC Contratilidade Pré Carga Retorno venoso Volemia Tonus muscular periférico Pós Carga Resistencia vascular periférica Resistencia valvar Complacência da aorta Principais Drogas Cardiotonicas: - Glicosídeos Cardíaco → Digitálicos - Catecolaminas → Dopamina, dobutamina, isoprenalina - Inibidores de fosfodiesterase→Milrinona, anrinona - Sensibilizadores de cálcio → Levosimedan Indicações Clínicas: - ICC - Choque cardiogenico - Choque séptico - Miocardiopatia Cardiotônicos GLICOSÍDEOS CARDÍACOS - Derivam de plantas da família da dedaleira (Digitalis ssp.) - Amplamente há quase dois séculos como a principal droga no tratamento da ICC Mecanismo de Ação - Inibição da bomba de Na+/K+ ATPase - ↑ i[Na] e i[Ca], devido à troca do sódio com o cálcio, aumentando a contração cardíaca. Ocorre ↓ i[K]. - Aumento da atividade vagal Cardiotônicos ↓ Cronotropismo (FC) ↑ Inotropismo ↓ Consumo de O2 Toxicidade Arritmias Bloqueio AV MECANISMO DE AÇÃO: ✓ Inibição da bomba Na+ / K+ ✓ ↑ [Na+]i reduz o gradiente de Na+ dirigido para dentro para. Quanto menor este gradiente, mais lenta é a extrusão de Ca2+ por troca de Na+/Ca2+ ✓ ↑ [Na+]i retarda a extrusão de Ca2+ através do transportador de troca Na+/Ca2+ ✓ ↑ [Ca2+]i é armazenado no retículo sarcoplasmático, e assim aumenta a quantidade de Ca2+ liberada por cada potencial de ação Catecolaminas - Dopamina - Dobutamina - Isoprenalina (isoproterenol) Mecanismo de Ação - Ativação de receptores adrenérgicos - Ativação da adenilcliclase - Efeitos cronotrópicos positivos - Efeitos inotrópicos positivos - Aumento o consumo de oxigênio INÍCIO RÁPIDO DE AÇÃO Cardiotônicos Dopamina Dobutamina Isoprenalina Inibidores da Fosfodiesterase ✓ Milrinona ✓ Anrinona Mecanismo de Ação ✓ Inibe a ação da enzima fosfodiesterase que inativa o AMPc ✓ Apresenta ação inotrópica ✓ É um potente vasodilatador ✓ Melhora a contratilidade e diminui a RVP ✓ Meia vida longa → pode provocar hipotensão ✓ Associa-se com trombocitopenia Cardiotônicos Sensibilizadores do Cálcio ✓ Levosimedan Mecanismo de Ação ✓ Sensibilização do cálcio através da ligação reversível a troponina C ✓ Aumenta a contratilidade ✓ Efeito inotrópico positivo ✓ Efeito vasodilatador ✓ Abertura de canais de potássio sensíveis a ATP ✓ Não aumenta o consumo de oxigênio ✓ Não aumenta o cálcio intracelular ✓ Não é arritmogênico Cardiotônicos
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