Aula 5 e 6 - Desenhos de estudos epidemiológicos

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Farmacoepidemiologia
Aula 5 e 6: Desenhos de estudos epidemiológicos 
Os desenhos de estudo são um modo científico de abordar e investigar a saúde da população, os fatores que a determinam, a evolução do processo da doença e o impacto das ações proposta s para alterar o curso. Frequentemente, a pergunta que se deseja responder envolve um a exposição que potencialmente pode afetar a saúde das pessoas como, por exemplo, o fumo e um desfecho de interesse, como a doença, a exemplo do câncer de pulmão. 
Classificação dos desenhos de estudo
 
De acordo com o objetivo do estudo , é essencial que o pesquisador adote um desenho adequa do e que permita a obtenção das respostas a sua pergunta de interesse. De forma geral, os desenhos de estudo podem ser classificados de acordo com três critérios: modo de exposição do sujeito, ou seja, dos participantes das pesquisas, o propósito geral do estudo e a direção temporal da coleta de dados. 
• Modo de exposição: desrespeita a interação do pesquisador com o sujeito de pesquisa nos estudos, podendo ser: observacional e intervenção. Nos estudos observacionais, o pesquisador não faz qual quer interferência junto aos participantes, ele simplesmente observa e coleta dados sobre o que aconteceria normalmente independentemente da realização do estudo. Por outro lado, os estudos de intervenção, o pesquisador altera de forma intencional algum aspecto da vida paciente, por exemplo, oferecendo algum tipo de tratamento para estes pacientes. 
• Propósito geral: se o objetivo do estudo é apenas descritivo, ou seja, seu objetivo é caracterizar um contexto e m saúde, utiliza -se de senhos descritivos. Por outro lado, se o objetivo da pesquisa é investigar relações de causalidade entre fatores de exposição suspeitos e desfechos, se faz necessário utilizar desenhos de estudos analíticos. 
• Direção temporal: se o pesquisador acompanha os indivíduos durante um período de tempo, se trata de um desenho longitudinal. Esse período de observação pode acontecer a partir do início do estudo até uma data no futuro, de forma que se tem os chamados estudos longitudinais prospectivos. Mas também existem o s estudos longitudinais retrospectivos que são aqueles que o seguimento ou acompanhamento dos participantes começa a partir de uma data no passado, por exemplo, fazer a seleção de 10 mulheres que hoje tem câncer de mama e pesquisar seus históricos médicos desde 20 anos atrás, com o objetivo de verificar se elas foram expostas a algum fator de risco no passado. Existem também os estudos em que não acontece o segmento dos participantes e são chamados de estudos transversais. Nesses estudos são coletados dados em um ponto específico no tempo , como se fosse tirada uma fotografia do indivíduo naquele instante. 
Nessa aula serão abordados os seguintes desenhos de estudos: 
1) observacionais descritivos, que são: relatos ou série de casos, estudos ecológicos, estudos transversais; 
2) observacionais analíticos, que são: o caso controle e estudo de corte; 
3) intervenção: esses estudos são sempre analíticos, como exemplo são os ensaios clínicos. Os estudos caso-controle, coorte e ensaio clínico são estudos longitudinais. Os estudos transversais pode m ser tanto descritivos quanto analíticos, mas nunca serão longitudinais. 
Relato de caso ou série de casos 
Esses estudos descrevem as características de um paciente ou grupos de pacientes que têm a m esma doença ou apresentam quadros desconhecidos semelhantes, como objetivo de entender a apresentação clínica da doença, as características demográficas das pessoas afetadas, a sua evolução e prognóstico. Esses desenhos de estudo costumam ser a primeira abordagem para avaliação inicial de problemas de saúde ainda desconhecidos ou manifestações raras/não usuais de doenças já descritas. Um exemplo disso foi o relato de uma série de casos de pneumonia típica detectadas em pacientes do sexo masculino, jovens e homossexuais que ocorreu no início da década de 80 na cidade de Los Angeles, nos Estados Unidos. Como consequência dessa série de casos o CDC , o órgão americano que realiza a vigilância epidemiológica no país, iniciou um programa de vigilância para avaliar a magnitude do problema e desenvolver critérios para o que parecia ser um a nova doença. Esse programa então levou a identificação do HIV. 
Os relatos de caso ou de série de casos são úteis para detectar o início de uma epidemia, detectar a emergência de uma nova doença, detectar também novos padrões de doenças conhecidas, mas que ainda não haviam sido identificados. Porém esses estudos não são conclusivos, mas ser vem para gerar hipóteses que precisam ser testadas futuramente utilizando-se outros desenhos de estudo mais adequados. 
Estudos ecológicos 
A característica importante desses estudos é não serem baseados em dados individuais, mas sim em dados médios de frequência de doenças e exposições em um determinado grupo populacional, ou seja, a unidade de análise não é o indivíduo e sim um grupo populacional inteiro . Esses estudos têm como objetivo avaliar e comparar a frequência global de doenças e m diferentes populações, buscando identificar uma correlação entre diferentes fatores de exposição e a frequência dessas doenças. Como grupo populacional pode-se entender desde comunidades peque nas, como bairros, até populações de países inteiros. Esses estudos são exploratórios iniciais, que servem para gerar hipóteses que serão testadas futuramente utilizando-se outros desenhos de estudo. 
Um exemplo é o estudo que os pesquisadores utilizaram dados sobre a comercialização de carnes para estim ar o consumo desse alimento em diversos países, então eles calcularam o consumo per capita de carne dividindo o total consumido pelo número de habitantes de cada país. Depois, elaboraram um gráfico, onde o consumo per capita de carne é relacionado a incidência de câncer de cólon entre mulheres. É possível observar nesse gráfico que existe uma correlação linear entre o consumo per capita de carne e a incidência de câncer de cólon em mulheres, de forma que quanto maior o consumo de carne, maior parece ser a incidência da doença, mas o consumo de carne individual provavelmente varia bastante entre as pessoas dentro de cada país. Os da dos utilizados nesse gráfico assumem que todos os indivíduos ingerem a mesma quantidade de carne, que seria a média calculada dentro de cada país. 
Porém é necessário lembrar que, para que uma exposição possa causar um efeito no indivíduo, tanto a exposição quanto o e feito têm que ocorrer na mesma pessoa. 
Entretanto, uma característica importante dos de senhos de estudo ecológicos é que não há informação no nível individual, os dados estão agregados. Assim, nos estudos ecológicos não se sabe se de fato as pessoas que tiveram câncer foram efetivamente aquelas que comeram a maior quantidade de carne. 
Além disso, não se sabe se as pessoas já estavam doente s quando realizaram esse consumo de carne, da mesma forma não se sabe se pessoas que não comeram carne desenvolveram a doença. Essa característica dos estudos ecológicos é referida como falácia ecológica, e uma implicação disso é queapesar de vermos uma possível correlação positiva entre o consumo de carne e a ocorrência do câncer, não é possível afirmar que essa associação exista baseada apenas nos resultados do estudo ecológico. 
Outro cuidado que deve se ter em relação a interpretação dos resulta dos de um estudo ecológico desrespeito as correlações aparentes. Por exemplo, um determinado estudo poderia apontar uma forte corre lação linear entre o consumo de chocolate per c apita de um país e o número de ganhadores do prêmio Nobel nascidos ali. No entanto, isso não faria o menor sentido, uma vez que existem vários outros fatores que poderiam explicar esse número de premiados como, por exemplo, a riqueza de um país, que por sua vez pode ria explicar também o grande consumo de chocolate verificado ali. Nesse exemplo, o consumo de chocolate seria um fator de confundimento. O confundimento ocorre quando um outro fator, que não é um fator de exposição de interesse, distorce a associação entre a exposição e o desfecho, limitando a capacidade do estudo em inferir que a exposição leva a ocorrência da doença.
Apesar dessas limitações, os estudos ecológicos apresentam algumas vantagens, dentre elas: os dados agregados estão geralmente disponíveis em base de dados governamentais e por isso é uma opção relativamente rápida e barata. 
Além disso, são estudos úteis como uma análise exploratória inicial sobre corre lações de interesse entre fatore s de exposição e desfechos. Permitem também comparar o mesmo fenômeno num a ampla variedade de populações e localidades. No entanto, não são conclusivos, apenas geram hipóteses que futuramente serão testadas. 
 
Estudos transversais ou seccionais 
 Nesse estudo, os dados sobre a saúde de uma população são obtidos em um ponto de tempo definido, de forma que se obtém um retrato da situação de saúde daquela população. Geralmente, esses dados podem ser obtidos por meio de inquéritos populacionais em que os indivíduos são diretamente questionados sobre seu estado de saúde e a condição de exposição em um determinado momento, por isso que muitas vezes esses estudos são chamados de estudos de prevalência. Apesar dos estudos transversais serem relativa mente baratos e fáceis de serem realizados, eles têm uma limitação importante, pois não são capazes de determinar se o fator de exposição realmente está associado com a ocorrência do evento. Isso porque a primeira condição necessária para determinação de uma relação de causalidade não é garantida nesse desenho. 
 
Essa condição é que para que uma exposição cause a ocorrência de um desfecho, esta tem que preceder o desfecho, ou seja, tem que acontecer antes, porém, no desenho de estudo transversal, não é possível assegurar isso, sabendo apenas que o indivíduo consome um a quantidade de carne e se ele está doente ou não , mas não se sabe a relação temporal entre as duas informações. Poderia ser o caso, por exemplo, de haver outro fator desconhecido que tenha levado a ocorrência da doença e quando ocorreu a exposição a carne o indivíduo já estivesse doente . 
Exemplo: 
Um estudo transversal foi realizado para investigar a associação entre hipertensão arterial e doença renal. Foi entrevistado um total de 320 pacientes. 
Dos 150 indivíduos que relataram ser hiper tensos, 90 apresentavam doença renal, por outro lado, dos 170 pacientes que não eram hipertensos, 30 declarara m sofrer de doença renal. É possível afirmar que existe associação entre a hipertensão e a doença renal? 
Uma maneira de investigar essa relação é pelo cálculo da Razão de prevalência , onde para calculá-la podemos construir uma tabela 2x2. Do total de pessoas hipertensas que são 150, 90 tem doença renal, logo 60 não têm. No grupo de normotensos, que são 170 indivíduos, 30 tem doença renal e, consequentemente, 140 não têm. Para calcular a razão de prevalência , é necessário calcular a prevalência em ambos os grupos, ou seja, o grupo de hipertensos e no grupo sem hipertensão. Lembrando que a prevalência é a razão entre os casos existentes e a população. Dessa forma, no grupo de pacientes hipertensos a prevalência da doença renal vai ser calculada dividindo o número de pacientes com doença renal pelo total de indivíduos, logo: 90 /150, isso gera prevalência igual a 0,6 . A prevalência de doença renal no grupo de pacientes que não tem hipertensão é de 30/170, obtendo uma prevalência igual a 0,176. A razão de prevalência então 0,6/0,176, obtendo uma razão de prevalência igual a 3,4 . Isso significa que a prevalência da doença renal em hipertensos é 3,4 vezes a prevalência de doença renal em normotensos, ou seja, a prevalência da doença renal em hipertensos é maior. Este resultado sugere uma possível associação entre hipertensão e a doença renal, porém o desenho de estudo transversal n ão permite afirmar essa associação, pois não se conhece a relação temporal entre a hipertensão e a doença renal (não sabe se o que vem primeiro, se o paciente era hipertenso e depois desenvolveu a doença renal ou se ele tinha doença renal e após o aparecimento da doença, se tornou hipertenso). 
Apesar das limitações dos estudos transversais , eles são muito úteis. Esses estudos são mais baratos que os estudos longitudinais e fáceis de realizar . 
Outra vantagem deles é que em um mesmo estudo é possível avaliar múltiplas exposições e desfechos, além de serem rápidos de serem realiza dos e por isso muitas vezes é a única opção de desenho de estudo, principalmente quando há urgência nessas análises , como em situações de emergência de surtos ou epidemias. 
Estudos de caso-controle 
Os estudos do tipo caso-controle são de senhos observacionais, analíticos e longitudinais que tem por objetivo investigar a relação de causalidade entre uma exposição e um desfecho. Nesse desenho sabe -se que os indivíduos estão doentes, o que que remos descobrir é porque que eles estão doentes ou melhor, se no passado desses indivíduos houve alguma exposição que os levou a ficarem doente. Para responder essa questão é preciso esclarecer se havia também pessoa s que foram expostas a esse mesmo fator, mas não ficaram doentes (será que outras pessoas também foram expostas mas não ficaram doentes?), sendo muito importante para avaliar a relação de causalidade. Para responder essa pergunta , é necessário comparar um grupo de pessoas que estão doentes, chamado de grupo de casos com um grupo de pessoas não doentes, chamado de grupo controle. As pessoas que fazem parte do grupo controle devem possuir características semelhantes as pessoas do grupo de casos da doença, sendo a presença/ausência da doença a única diferença entre eles.
Logo, de maneira simplificada, nesses estudos selecionam-se 2 grupos: casos e controle. O próximo passo é investigar o passado dessas pessoas e comparar a frequência de exposição ao fator suspeito em cada um desses grupos. Nos estudos de caso-controle , como busca -se informação sobre a exposição ao fator no histórico dos indivíduos, esse desenho é classificado com o um estudo retrospectivo. 
Exemplo: 
Estudo caso-controle publicado em 1989 mostrou aumento significativo do câncer de pâncreas em quem consumia maiores quantidades de cerveja. 
Considerando essa possibilidade,o seguinte estudo foi realizado: 
Um estudo de caso-controle hipotético: imaginando que, a partir de uma base de dados, pesquisadores identifiquem 1300 adultos com câncer de pâncreas (casos). Nessa mesma base de dados, identifiquem que 1000 desses indivíduos eram consumidores habituais de cerveja. De acordo com a base de dados , os pesquisadores selecionam 4500 pessoas que não têm câncer de pâncreas (controle) e identificam que, entre eles, 3200 eram consumidores habituais da bebida. Neste estudo, surge a pergunta: o consumo de álcool aumenta a incidência de câncer de pâncreas? 
Para responder se o consumo de álcool está associado a tendência de desenvolver câncer de pâncreas, é preciso calcular uma medida de associação . 
Logo, fazendo a tabela 2x2, tem-se que do total de 1300 pessoas que a presentam a doença, foi verificado que 1000 consumiam álcool regulamente, logo 300 não consumiam. Já o grupo de controle (sem a doença) que era de 4500 pessoas, dentre elas, 3200 consumia m álcool habitualmente, logo 1300 não consumiam. Assim, calculando a medida de associação, como já foi falado, sobre dois tipos de medidas de associação do tipo razão: o risco relativo e Odds ratio. 
O risco relativo é obtido por meio da divisão entre incidência da doença no grupo exposto e a incidência da doença no grupo não exposto, assim começamos calculando incidência no grupo exposto, que é justamente o grupo que consume álcool. Para calcular essa medida é necessário dividir o número de casos da doença no grupo exposto (grupo que consome álcool ) dividido pela população em risco, verificando na tabela o número de doentes no grupo exposto que é igual a 1.000. Agora, para calcular a população em risco, deve-se considerar que, uma vez que a pessoa já tem o câncer de pâncreas , ela não está em risco de desenvolver a doença, porque ela já está doente. Assim os 1.000 indivíduos com a doença não podem ser considerados população de risco. Então como será possível chegar na população em risco e calcular a incidência ? É impossível calcular. Como no estudo caso-controle os grupos de comparação são doentes x não doentes, não é possível calcular a incidência nos grupos, porque se desconhece a população em risco e, se não calcular a incidência, consequentemente não é possível calcular o risco relativo.
É por essa razão que quando é feito o estudo de caso-controle não pode utilizar o risco relativo como medida de associação, na verdade, deve-se utilizar o odds ratio . Para calcular o odds a partir da tabela, é só fazer o produto cruzado, ou seja, o odds ratio é igual a 1000x1300 / 3200x300 obtendo-se 1,4. 
Como valor de odds ratio é diferente de 1, existe associação entre a exposição e o desfecho , ou seja , existe associação entre o consumo habitual de álcool e o desenvolvimento do câncer de pâncreas. Além disso, é possível concluir que a chance de pessoas que ingerem álcool desenvolverem o câncer de pâncreas é 1,4 vezes a chance de pessoas que não ingerem. 
 
Para um sucedido estudo de caso controle é necessário a seleção cuidadosa dos casos e dos controles. Na seleção dos casos, dá-se preferência a seleção de casos incidentes da doença, ou seja, pacientes em estágios iniciais, de forma que seja possível estudar a evolução da doença e também evitar que características individuais afetem os resultados. Por exemplo, se fossem selecionados apenas casos diagnosticados há mais de 10 anos , estaríamos estudando a penas sobreviventes da doença e os resulta dos do es tudo se a plicariam apenas a esta subpopulação. Nesse caso nós teríamos o chamado viés de seleção (próxima aula) . 
Já em relação a seleção dos controles, é importante garantir que eles sejam seleciona dos a partir da mesma população que deu origem ao caso e, além disso, que eles tenham a mesma oportunidade de serem selecionados com o casos se, ao invés de saudáveis, fossem ou se tornassem doentes. É importante que casos e controles sejam semelhantes em suas características e uma maneira de se conseguir isso é através do pareamento. No estudo de câncer de pâncreas, um exemplo de pareamento seria primeiro escolher um indivíduo com a doença e em seguida identificar o controle, que não têm a doença, mas que tem a mesma idade e sexo do referido caso dentro da mesma população. Os controles podem ser recrutados nos hospitais onde os casos foram obtidos, na vizinhança dos casos, nas mesmas escolas, entre amigos e colegas de trabalho dos casos, na população em geral sob esquema de aposta probabilística. Em qualquer dessas situações haverá vantagens e desvantagens sempre com possibilidade de resultados com vieses.
As vantagens e desvantagens dos estudos de caso-controle consistem, por exemplo , em serem mais baratos e realizados em menor tempo , porém não são adequados para investigação de exposições raras ; os estudos de caso-controle são bastante interessantes quando se deseja investigar múltiplos fatores de exposição, mas por outro lado não estima a incidência, logo não é possível obter a medi da de risco relativo; são bastante interessantes para investigar doenças raras ou com um longo período de latência, no entanto a informação sobre a exposição é obtida após a ocorrência da doença , o que pode gerar o viés de memória. 
Estudos de coorte 
 Os estudos de corte são desenhos de estudo analítico. Diferentemente dos estudos caso-controle, nos estudos de coorte partimos de um grupo de pessoas que não apresentam um desfecho (não doentes, por exemplo) e a pergunta que queremos responder é se, após algum tempo de observação, esses indivíduos irã o apresentar ou não o desfecho. Desta forma o que se pretende descobrir são quais os efeitos da exposição a um determinado fator . Nos estudos de coorte compara-se dois grupos que se diferem quanto a exposição ao fator de interesse, ou seja, um grupo de pessoas saudáveis, mas estão expostas a um determinado fator e um segundo grupo de pessoas saudáveis e que não são expostas (controle). Ambos os grupos são acompanhados durante um período de tempo e, no final desse período, se compara a frequência da doença nos dois grupos . Como o acompanhamento desse s grupos se faz de uma data presente até uma data no futuro, os estudos de cortes são geralmente prospectivos. 
Exemplo: 
Em um estudo hipotético, os pesquisadores de sejam avaliar se o consumo de álcool aumenta a incidência do câncer de mama. Para isso são selecionados dois grupos de mulheres: 
1) mulheres fazem uso habitual de álcool e 
 2) mulheres não consomem álcool. 
Ambos os grupos são compostos por 1000 mulheres, porém não é obrigatório, uma vez que esses grupos poderiam ser compostos por números diferentes. Ambos os grupos são acompanhados por um período de cinco anos e ao fina l desse período os pesquisadores verificam qual foi a frequência do câncer de mama. No grupo de pessoas expostas (usavam álcool habitualmente) foram detectados no final do período de observação 70 casos de câncer, enquanto que, no grupo controle (não faziam uso de álcool), foram detectados 15 casos de câncer de mama. 
Para responder à pergunta do estudo é necessáriocalcular as medidas de associação. Para calcular o risco relativo a partir data bela 2x2, sabe-se que do total de 1.000 mulheres expostas foram detectados 70 casos de câncer, logo 930 mulheres não apresentaram a doença. No grupo controle, apenas 15 apresentaram câncer de mama, assim 985 permaneceram saudáveis no final do período de observação. Então, é possível calcular o risco relativo da incidência da doença. Para isso é preciso obter a incidência da doença no grupo exposto que será calculada pela divisão do número de casos de câncer no grupo exposto (70) dividido pela população em risco (1.000). O mesmo raciocínio será realizado p ara o grupo controle, o número de casos de câncer (15) dividido pelo total da população em risco (1000). Nesse caso não tem o mesmo problema observado no estudo tipo caso-controle quando tentamos calcular o risco relativo, isso porque no estudo de coorte, todos os participantes não estão doentes no início do estudo e se não estão doentes, eles estão em risco de adoecer . Por fim, fazendo a divisão das incidências obtém-se um risco relativo igual a 4,7. 
Também é possível calcular o odds ratio a partir de um estudo de coorte . A opção pelo tipo de medida de associação, seja ela risco relativo ou odds ratio, vai de pender do tipo de análise de dados que se pretende fazer. De forma geral, aceita-se que o r isco relativo é a medida de associação padrão ouro, pois ela efetivamente envolve o risco de a presentar o desfecho, no entanto quando a incidência do desfecho é baixa, os valores de risco relativo e odds ratio são bastante próximos. 
As vantagens do estudo de coorte englobam: ausência de ambiguidade temporal (logo ao iniciar o estudo, sabe-se exatamente quais pacientes estão expostos ao fator e quais não estão exposto s e além disso, tem os certeza que nenhum deles apresentam o desfecho, é possível assegurar que o desfecho, se ocorrer, ocorre após a exposição do indivíduo. Essa certeza é fundamental para estabelecer relação de causalidade entre a exposição e o desfecho de interesse); além disso, o desenho de coorte permite o cálculo da incidência, consequentemente , permite o cálculo do risco relativo que é considerado a medida de associação padrão ouro ; os estudos de corte são adequados para avaliar exposições rara s; em um único estudo é possível avaliar mais de um desfecho. Dentre as desvantagens : os estudos de cortes são mais demora dos (em função do período de observação) e como consequência são mais caros; um outro problema que pode ser importante é a questão da perda do seguimento, o u seja, a perda da informação sobre um determinado participante; a pesar dos estudos de cortes serem adequados para exposições raras, o mesmo não pode ser dito para o doenças raras, nesse caso, o estudo de caso-controle acaba sendo preferido.
RESUMINDO: Estudo de coorte x Estudo caso-controle 
Ambos os estudos são desenhos observacionais, analíticos e longitudinais, porém os estudos de coorte podem ser tanto prospectivo s quanto retrospectivos, sendo desenho prospectivo mais comum, enquanto que nos estudos de caso-controle são sempre retrospectivos. Nos estudos de coorte a exposição define os grupos, então serão escolhidos um grupo de indivíduos expostos ao fator de interesse que será comparado a um grupo de indivíduos não expostos ao fator de interesse, enquanto que nos estudos de caso-controle, é o desfecho é que define os grupos, por exemplo, um grupo de pessoas que a presentam uma doença que será comparado a um grupo controle de indivíduos que não apresentam aquela doença. Os estudos de coorte s ão mais demorados devido à necessidade do acompanhamento dos indivíduos e , consequentemente, acaba sendo mais caro. Os estudos caso-controle comparativamente são mais rápidos porque não é necessário esse período de acompanhamento dos participantes e por isso a caba sendo mais barato. Os estudos de coorte são mais adequados para avaliação de exposições raras, enquanto que os estudos de caso-controle são mais adequados para doenças raras, isso porque, no estudo de corte, seria necessário uma amostra muito grande de indivíduos para que houvesse a possibilidade de se observar um caso de uma doença rara durante o período de seguimento dos participantes, o que poderia inclusive inviabilizar o estudo. Um raciocínio análogo pode ser aplicado à s exposições raras em relação aos estudos do tipo caso -controle. Devido às suas características os estudos de coorte , permitem em um único estudo, avaliar múltiplos desfechos, enquanto nos estudos caso-controle , é possível avaliar múltiplas exposições. Finalmente , nos estudos de coorte, é possível calcular tanto risco relativo quanto odds ratio, enquanto, nos estudos de caso-controle apenas o odds ratio .
Aula 7: não tem