DISTURBIOS MONOGÊNICOS

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Júlia Matos – 75A 
DISTURBIOS MONOGÊNICOS – aula 7 
Doenças genéticas causadas por mutações que afetam um único gene do genoma. 
Conceitos importantes: 
Homozigoto: par de alelos idênticos 
Heterozigoto: gene com par de alelos diferentes 
Heterozigoto composto: dois alelos mutados que são diferentes entre si 
Hemizigoto: alelo que não possui par, pois não há outra cópia do gene 
Fenótipo: 
Pleiotropia: um único gene produz múltiplos fenótipos diferentes em vários sistemas, ou seja, 
um gene define diversas características 
Penetrância: probabilidade de um genótipo se expressar fenotipicamente. Se uma pessoa 
tem o genótipo de uma determinada doença, obrigatoriamente a pessoa expressará o 
fenótipo da doença ou nem sempre? 
• Penetrância completa: se a pessoa tem o genótipo da doença, ela expressa a 
doença. 
• Penetrância incompleta: nem todas as pessoas que possuem o genótipo da doença 
terá a expressão fenotípica dela, MESMO SE ELA FOR DOMINANTE. 
Expressividade: como a expressão fenotípica da doença se apresenta, ou seja, a pessoa é 
mais ou menos afetada fenotipicamente por possuir esse genótipo? 
 
Probando: indivíduo afetado que motivou a realização do aconselhamento genético e do 
heredograma. 
Consulente: indivíduo que pediu o aconselhamento genético e a realização do 
heredograma. 
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Herança mendeliana: está relacionada com os autossomos, aos sexuais ou ao mitocondrial? 
doenças que a própria segregação dos alelos é suficiente para explicar os fenótipos 
Dominante: para que o fenótipo seja expresso, é necessário que apenas um alelo seja o 
mutante causador da doença, ou seja, se o alelo for heterozigoto, homozigoto para o 
mutante, hetrozigoto composto para o mutante ou hemizigoto para o mutante, o indivíduo 
será afetado. 
• Dominante puro: AA, A+A* e Aa são afetados e possuem o mesmo fenótipo. Poucas 
doenças são assim. 
• Dominante incompleto: AA, A+A* são fortemente afetados, Aa é afetado e aa não 
é afetado. AA e A+A* não possuem o mesmo fenótipo que Aa. A maioria das 
doenças dominantes são assim. 
Recessivo: para que o fenótipo seja expresso, é necessário que os dois alelos sejam mutantes 
causadores da doença, ou seja, se o alelo for homozigoto para o selvagem, heterozigoto 
composto para o selvagem ou hemizigoto para o selvagem, o indivíduo será afetado. 
Codominante: quando o alelo é heterozigoto, os dois tipos de alelos são expressos, como 
no caso do genótipo do sangue AB. 
Padrões Autossômicos: (como é o heredograma de cada tipo de herança) 
Herança autossômica recessiva: 
• Homens e mulheres podem ser afetados 
• Ocorre apenas na geração correspondente aos irmãos do probano (portador) 
• Os portadores do gene mutante, ou seja, os heterozigotos, possuem 50% de chance 
de passar esse gene para sua prole e 25% de chance de terem uma prole afetada 
• Quem pode ter a doença: homozigotos verdadeiro (aa) ou heterozigoto compostos 
para o alelo mutante (a+a*). Os indivíduos aa ou a+a* não apresentarão diferenças 
fenotípicas, porém, apresentam diferenças moleculares. No aa, a mutação que 
ocorreu nos 2 alelos é a mesma (ocorre mais em casamento consanguíneo, pois os 
dois carregam a mesma mutação). Já no a+a*, as mutações que ocorreram nos 2 
alelos são diferentes. 
• Exemplo: Fibrose cística 
Herança autossômica dominante: 
• Homens e mulheres podem der afetados e transmitir 
• Pode ocorrer transmissão homem-homem 
• Múltiplas ou sucessivas gerações são afetadas 
• O risco depende de a doença ser dominante pura ou dominante incompleta. 
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• Exemplo: acondroplasia 
 
➢ Como vou saber se o indivíduo é AA ou Aa?: 
• Aa é o mais frequente, pois só é necessário ocorrer uma mutação nova para que o 
alelo ocorra. 
• Porém, para o AA ocorrer, é necessário que ocorram duas mutações novas ou 
casamento entre afetados. 
• Além disso, a dominância incompleta é a mais comum 
 
➢ Efeito penetrância nas autossômicas dominantes: 
• No heredograma abaixo, o probando é afetado, ou seja, pode ser AA, A+A* ou Aa 
e expressa a doença. Porém, nenhum de seus progenitores são afetados. Como a 
avó do probando é afetada pela doença, ela passou o alelo mutado para a mãe 
do probando, a qual é portadora do alelo mutante, mas não o expressa. Desse 
modo, podemos classificar essa doença como dominante com penetrância 
incompleta. Um exemplo desse tipo de doença é a ectrodactilia, a qual possui 
penetrância de 70%, ou seja, 70% dos indivíduos que tem o genótipo da doença a 
expressam. 
 
➢ Efeito penetrância e expressividade nas autossômicas dominantes: 
• Existem doenças que a penetrância depende da idade, ou seja, quanto mais idoso 
o indivíduo for, maior a probabilidade de a doença ser expressa e que a 
expressividade é variável ou seja, indivíduos da mesma família possuem o mesmo 
genótipo para a doença, porém, a expressividade da doença em cada um dos 
familiares é diferente. Um exemplo é a neurofibromatose tipo 1 na foto, indivíduos da 
mesma família, com o mesmo genótipo para a doença, mas com expressividade 
diferente. 
 Herança ligada ao cromossomo X: 
• Transmissão homem-homem não ocorre, pois o pai transmite o cromossomo Y para o 
seu filho 
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• Homens afetados podem transmitir o X afetado para o seu neto, uma vez que o avô 
pode passar o X afetado para a sua filha e essa filha pode passar o X afetado para 
seu filho (neto). 
• Existem cerca de 300 genes associados a doenças ligadas ao X 
• Os homens são hemizigotos para os alelos presentes no X, uma vez que ele possui 
apenas um cromossomo X. Desse modo, os homens podem ser afetados (Xh) ou não 
afetados (XH). 
• As mulheres possuem maior variação de genótipos relacionados ao X, uma vez que 
possuem dois cromossomos X. Porém, vale lembrar que ocorre a inativação aleatória 
de um dos cromossomos X da mulher. Desse modo, as mulheres podem ser não 
afetadas (XH/XH), portadora (XH / Xh), podendo ser ou não afetada, devido a 
inativação aleatória ou afetada (Xh / Xh, ou heterozigota composta por Xh) 
• Exemplo: distrofia muscular de Duchene SÓ OCORRE EM HOMENS? 
Herança recessiva ligada ao X 
Indivíduos afetados: XhY e XhXh 
Incide muito mais em homens, uma vez que é necessário apenas um alelo mutado para que ele 
seja afetado. 
Mulheres heterozigotas geralmente não são afetadas EXISTE ALGUMA TENDÊNCIA DO CORPO 
INATIVAR O X MUTADO? 
Homens afetados transmitem o alelo mutado para todas as suas filhas. 
Exemplo: Hemofilia A 
Herança dominante ligada ao X 
• Transmissão homem-homem não ocorre, pois o pai transmite o cromossomo Y para o 
seu filho 
• Um homem afetado transmite a doença para todas as suas filhas 
• Uma mulher afetada transmite a doença para toda a sua prole, independente do 
sexo 
• Expressão atenuada nas mulheres heterozigotas 
• Quando a herança dominante ligada ao X possui letalidade em homens, o 
heredograma possui excesso de mulheres afetadas, uma vez que os homens 
afetados falecem. 
Mosaicismo: 
• Um mesmo indivíduo possui duas ou mais linhagens celulares geneticamente 
diferentes 
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• Mulheres são mosaicos devido a inativação aleatória do X 
• Além disso, o mosaicismo pode ocorrer devido a mutações após a concepção, no 
período pré ou pós-natal. 
• Mosaicismo placentário: restrito aos tecidos extraembrionários 
• Mosaicismo somático: presente nos tecidos embrionários, mas não nos gametas 
• Mosaicismo germinativo: restrito às linhagens que dão origem aos gametas 
• Mosaicismo em ambas as linhagens germinativas e somáticas 
• A inexistência de mosaicismo em um tecido não quer dizer que o indivíduo não 
possua mosaicismo em nenhum tecido. 
• Mosaicismo segmentar: afeta apenas uma parte do corpo devido a uma mutação 
que ocorre após a fecundação. Os genitores não são afetados, mas o afetado 
pode transmitir para a prole. O risco de esse paciente transmitir o defeito depende 
de se a mutação ocorreu antes da separaçãoentre as células da linhagem 
germinativa e as células somáticas que carregam a mutação. É UMA MUTAÇÃO DE 
NOVO? 
• Mosaicismo germinativo: um indivíduo não afetado possui uma mutação em suas 
células germinativas, desse modo, a prole desse indivíduo é afetada e terá uma 
mutação nova. PQ UMA MUTAÇÃO NOVA SE ELA JÁ EXISTIA NAS CÉLULAS 
GERMINATIVAS DO PAI? 
Padrões Incomuns de Herança Decorrentes do Imprinting genômico 
• Alelos mutantes que são imprintados podem ou não gerar um fenótipo anormal, isso 
depende se o alelo mutado foi herdado do pai ou da mãe 
• A peculiaridade do imprinting genômico consiste no fato de que o gênero do genitor 
que transmite a alteração determina a forma como o distúrbio será expresso na 
criança. Isso é bem diferente da herança limitada ao sexo, na qual a expressão da 
doença depende do gênero da criança que herdou a alteração. 
• O imprinting pode resultar em padrões incomuns de herança em heredogramas 
Mutações dinâmicas 
• Até agora vimos somente a passagem de uma mutação estável de geração pra 
geração, porém, existem mutações que variam de geração para geração, ou seja, 
são mutações dinâmicas. 
• Todos possuímos unidades repetidas de 3 ou mais nucleotídeos, porém, mutações 
dinâmicas causam uma expansão instável dessas repetições dentro de um gene ou 
segmento de DNA. 
• Quando esse gene é transmitido de geração em geração, o numero de repetições 
podem aumentar muito, resultando em anomalias fenotípicas. 
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• Exemplo: Doença de Hungtington – causada pela repetição excessiva de CAG no 
gene huntingtina (região de éxon). Normalmente, indivíduos apresentam de 9 a 35 
repetições, os indivíduos afetados apresentam mais de 40. 
- É um padrão autossômico dominante com antecipação, ou seja, quanto mais 
repetições, mais precoce a doença se manifestará. 
- Acontece com mais frequência durante a gametogênese masculina. 
 - Pré-mutação: pode não estar expressando, mas pode transmitir a doença 
• Exemplo: Síndrome do X frágil – causada pela expansão da repetição CGC em uma 
região não traduzida do gene FMR1, fato que causa a metilação e a consequente 
não expressão desse gene. 
- Em não afetadas, o normal é até 55 repetições, na pré-mutação, de 56 a 200 
repetições e em afetados, de 200 a milhares de repetições. 
Padrões não clássicos: mitocondrial 
• Possuímos apenas 37 genes no genoma mitocondrial, sendo que 2 codificam RNA 
ribossomal, 22 codificam RNAt e 13 codificam subunidades de enzima de fosforilação 
oxidativa 
• Cada célula possui muitos genomas mitocondriais 
• Em razão do DNA mitocondrial não apresentar íntrons, sua porcentagem 
codificadora é muito maior que a do DNA nuclear. 
• Pelo fato de a mitocôndria ser essencial pra quase todas as células, uma mutação 
em seu genoma afeta diferentes tecidos, ou seja, ocorre uma pleiotropia, afetando 
principalmente tecidos que precisam de muita energia, como o neuronal e o 
muscular. 
• É uma herança exclusivamente materna! 
• Homem não transmite a doença 
• Mutações no genoma mitocondrial podem ser do tipo mutação pontual 
(substituição pontual, deleção pontuais, etc) ou deleção mais extensas (não ocorre 
muito, pois deleções extensas tendem a causar a apoptose celular) 
• Exemplo: neuropatia óptica hereditária de Leber 
Segregação replicativa do mtDNA: 
• Quando a célula vai realizar a divisão celular, ocorre a replicação de suas estruturas, 
por exemplo, da mitocôndria, seguida pela segregação dessas estruturas para as 
células filhas. As mitocôndrias serão distribuídas de maneira aleatória, desse modo, 
se essa célula possuir mitocôndrias mutadas, uma de suas células filhas pode receber 
mais mitocôndria mutante do que normal e vice-versa. Quando uma célula possui 
mais mitocôndria com mtDNA mutado, o indivíduo possui fenótipo alterado. 
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• Homoplasmia: todas as mitocôndrias de uma célula ou de um tecido têm o mesmo 
genoma, normal ou mutado 
• Heteroplasmia: a célula ou o tecido possui mitocôndrias com mtDNA normal e mtDNA 
mutado 
• Desse modo, a expressão dessas doenças é variável, uma vez que depende da 
quantidade do mtDNA mutado.