Farmacologia - 06 1 - Imunossupressores

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1 Caique André e Felipe Palma– TUT 16 
Farmacologia / Aula (06.1) 
 Imunossupressores
 
 
 
➢ Resposta Imune 
➢ Imunossupressores 
➢ Antimetabólitos 
➢ Inibidores da Calcineurina 
➢ Nefrotoxicidade 
➢ Anti-Proliferativo 
 
 
 
 
 
 
Imunossupressão 
 
TIPOS DE RESPOSTAS IMUNES 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Imunidade Inata e Adaptativa 
 
• Inata: Resposta Rápida [0 a 12 horas] 
• Adaptativa: Resposta Lenta [ Dias ] 
 
Obs: Imagem mostrando apenas a relação do tempo 
 
RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Etapas: 
 
→ Reconhecimento do Antígeno (APC na 
imagem) 
 
→ Ativação ( CD4 e CD8 Naives ) 
 
→ Expansão Clonal ( Clones se sí mesmo ) 
 
→ Diferenciação ( Celulas CD4 e CD8 ) 
 
 
*Obs: Essas etapas ocorrem nos Órgãos Línfoides e a 
Atividade nos Tecidos Periféricos 
 
 
 
TRANSPLANTES: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tipos de Transplantes: 
 
 
• Autotransplante: 
• Retirado de uma parte do tecido do Individuo 
e passado para ele mesmo 
• Ex: Tira das costas e coloca no braço 
 
• Alotransplante: 
• Pessoas diferentes, porém da mesma espécie 
• Ex: Transplante de coração 
 
• Xenotransplante: 
• Transplante de tecidos de espécies diferentes 
 
 
 
 
 
 
 Índice 
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IMPORTÂNCIA DOS LINFÓCITOS CD4 E CD8: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Legenda: 
• Acompanhamento de um tecido transplantado 
por 60 dias 
• Nesses casos os cientistas utilizaram Anticorpos 
Anti-Linfocitos (ex: Anti-CD8 = Eliminaram o CD8 ) 
• No primeiro caso (roxo), após utilizarem o Anti 
CD8 e retirarem ele, a taxa de vida do enxerto 
durou apenas 15 dias 
• No segundo caso (azul), a retirada do Anti-CD4 
fez durar até 30 dias 
• E no terceiro caso (verde), retirando os dois com 
Anti-CD4 e Anti-CD8 durou 60 dias 
 
 
RESPOSTA IMUNE EFETORA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Legenda: 
• Parte de baixo em marrom é um tecido 
transplantado 
• Vai ter ação de Macrófagos nesse tecido, 
contribuindo com Enzimas para a Lise desse 
tecido. 
• Vai ter aumento da expressão de MHC 
• Vai ter ações Citotóxica direta 
• Vai ter Danos a Membrana (MHC 1 e 2) 
• Vai ter ação do Complemento 
• Vai ter a Citotóxica via células 
• Em Resumo: Vai ter ataque de todo canto nesse 
tecido transplantado 
• DESTAQUE: A Citocina IL-2 vai está presente em 
todos inícios desses ataques 
IMUNOSSUPRESSORES 
 
• Drogas que por diversos mecanismos Inibem a 
Resposta Imune Adaptativa, modificando o curso 
das doenças 
 
APLICAÇÃO TERAPÊUTICA 
• Transplantes de Órgãos e Tecidos: 
• Renal, Cardíaco, Hepático e Pancreático 
• Doenças Autoimunes: 
• AR (Artrite reumatoide), Psoríase grave, uveíte, 
miastenia gravis, síndrome nefrótica e 
glomerulonefrite, lupus, etcs. 
 
CLASSES: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
→ Glicocorticoides: Prednisolona 
→ Inibidores da Calcineurina: Ciclosporina e 
Tacrolimus 
→ Anti-proliferativos: Sirolimo 
→ Antimetabólitos: Azatioprina, Leflunomide, 
Metotrexato, Ácido micofenólicos 
→ Imunobiológicos: Muromonab-CD3, Basiliximabe e 
Daclizumabe 
 
 
ANTIMETABÓLITOS 
AZATIOPRINA 
- Primeira Droga Imunossupressora utilizada para 
Transplante 
- É um Pró-farmaco, Análogo da Purina, que reage de 
forma não-enzimática com compostos sulfidrílicos, 
como a glutationa formando 6-mercaptopurina 
(Metabolito Ativo) 
- Principais Usos: Transplantes, RA, LES 
 
 
 
 
 
 
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EFEITO DA AZATIOPRINA NO ENXERTO DE PELE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Primeiro testado em animais 
• Mostrando a orelha do coelho em uma rejeição 
de tecido e em outra o aceitamento com a 
utilização da Azatioprina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Legenda: 
 
• Relação de Dose e Efeito 
• Mostrando que Coelhos que receberam o 
transplante em até 8 dias já tinha rejeitado o 
transplante 
• E a cada dose aplicada do fármaco os dias iam 
aumentando o tempo de vida do enxerto 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Via Inibição da Produção de Purinas (Adenina e 
Guanina) 
• A enzima HPRT é a que vai transformar IMP em 
AMP-s e XMP que posteriormente vai virar ATP e 
GTP 
• Se ela é inibida, não vai ter formação delas (AMP-S 
e XMP) , não tendo ATP nem GTP 
 
Pergunta do Professor: 
Como a diminuição de Purinas vai afetar os Linfócitos? 
 
Resposta: Primeiro na produção de DNA. Segundo, na 
fase da resposta imune adaptativa EXPANSÃO 
CLONAL, que vai diminuir. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Legenda: 
• Outra imagem do mesmo mecanismo 
• Mostrando que há outras Enzimas para outros 
meios 
 
FARMACOCINÉTICA 
• Absorção: Bem absorvida por via oral e atinge 
Concentração Plasmatica Maxima 1 a 2 horas 
(Cmax) 
• Metabolismo: Metabolização Hepática pela 
Xantina Oxidase (XO), resultando no Ácido Tioúrico 
(6-TU) 
• Interação Medicamentosa com Alopurinol (inibidor 
da XO), aumentando a toxicidade hepática 
• Excreção: Principalmente por via Renal 
 
EFEITOS ADVERSOS 
• Supressão da Medula Óssea 
• Por redução da oferta da Purina 
• Hepatotoxicidade 
 
 
INIBIDORES DA CALCINEURINA 
HISTÓRICO E DEFINIÇÕES 
• O uso combinado de Azatioprina (Antimetabólito) 
e Prednisona (Corticóide) foi a base de esquema 
imunossupressor entre 1960 e 1983 
• A Imunossupressão inadequada e sem 
monitorização sanguínea, sendo responsáveis por 
um grande número de rejeições agudas 
• Ciclosporina foi descoberta na década de 70, mas 
foi aprovada pelo FDA somente em 1983 
• Ciclosporina é um Poliptidio Cíclico produzido por 
um fungo de solo encontrado na Noruega 
(Beauvaria nivea) 
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Caique André
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HISTÓRICO TACROLIMUS 
• Tracolimus (FK506) é um Macrolídeo derivado do 
fungo Streptomyces tsukabaensis 
• Tacrolimus foi aprovado pelo FDA em 1994 
• Tacrolimus é 100 vezes mais potente que a 
Ciclosporina, porém também apresenta maior 
toxicidade 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Legenda: 
• Imagem de um Linfócito T recebendo um sinal de 
uma Célula Apresentadora de Antígeno 
• Após a ativação desse Linfócito T ele dispara 
mecanismos intracelulares 
• Esse mecanismo depende da molécula CaN 
(Calcineurina) 
• Essa CaN (Calcineurina) ativa fator de transcrição 
nuclear chamado NF-ATc que acessa o núcleo 
• E vai se ligar a uma região do DNA do LInfocito T 
que codifica e expressa IL-2 
• E com o IL-2 ativo, expressa a cascata de reação 
imune 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
→ Já que se trata de Inibidores a diferença vai ser os 
alvos 
→ CsA: Ciclosporinas 
→ FK506: Tacrolimus 
→ Ambos inibindo CaN (Calcineurina), porém por 
ligações diferentes 
→ Ligam-se a imunofilinas específicas presentes nos 
linfócitos T 
→ CsA (Ciclosporina) vai se ligar ao CpN formando o 
Complexo CsA-CpN que vai inibir a CaN 
(Calcineurina) 
→ Já o FK506 (Tacrolimus) vai se ligar ao FKBP inibindo 
a CaN (Calcineurina) 
→ No Final inibindo a expressão do IL-2 
 
FARMACOCINÉTICA 
 
• Absorção da CsA e do Tacrolimus é Variável e 
Incompleta, com Biodisponibilidade que varia 
entre 4% e 89%, sendo em média de 20% a 25% 
• Concentração Max (Cmax) de CsA e Tacrolimus é 
alcançada em 1-4h e circulaligada a proteínas 
plasmáticas, linfócitos e hemácias 
• CsA e Tacrolimus Sofrem Metabolização Hepática 
(CYP3A) resultando emmais de 15 metabólitos 
• Excreção Hepática (biliar pelas fezes) somente 
cerca de 6% é excretado por via renal 
 
 
 
 
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FARMACOCINÉTICA 
• Absorção da Ciclosporina (CsA) e do Tacrolimus é 
variável e incompleta, com biodisponibilidade que 
varia entre 4% e 89%, sendo em média de 20% a 25% 
• Vai depender de muitos parâmetros, como: 
trânsito intestinal da pessoa, estado de hidratação, 
condição de uma doença anti-absortiva. 
• A concentração máxima (Cmáx) de CsA e 
Tacrolimus é alcançada em 1-4h e circula no sangue 
ligada a proteínas plasmáticas, linfócitos e hemácias 
• CsA e Tacrolimus sofrem metabolização hepática 
(CYP3A), resultando em mais de 15 metabólitos 
• A Excreção também é hepática (biliar pelas fezes) e 
somente cerca de 6% é excretado por via renal. 
MONITORAMENTO FARMACOCINÉTICO NA 
IMUNOSSUPRESSÃO 
• A CsA possui uma ação terapêutica estreita 
(250ug/ml de variação), mas ainda possui uma 
ferramenta importante na clínica que é a 
monitorização sérica 
• Se a concentração da CsA for abaixo de 
150ug/ml há uma chance muito grande de rejeição 
do tecido (falando de um paciente transplantado) 
• Se a concentração for acima de 400 ug/ml há um 
risco muito grande de nefrotoxicidade 
• Portanto, é necessário manter o nível de 
concentração plasmática média ( 150 &  
400ug/ml) 
• Um estudo de 2007 demonstrou a administração de 
uma dose de CsA nos pacientes e fizeram medições 
ao longo do tempo para descobrir qual era a 
biodisponibilidade média 
• OBS* - Cada linha (vermelha e preta) corresponde a 
um paciente em estudo. 
• Foi vista uma grande variabilidade: Houve paciente 
com uma biodisponibilidade muito elevada 
(chegando a 1400 ug/ml no pico de 1h) e paciente 
com a biodisponibilidade muito baixa (200ug/ml) 
• Logo, uma variabilidade tão grande e incompleta 
não é satisfatória para toda a comunidade 
médico/paciente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Os padrões aquedados para monitoramento 
farmacocinético da CsA e Tacrolimus no paciente 
• Ciclosporina (CsA): 
• Concentração < 150ng/mL → Rejeição 
• Concentração > 400ng/mL → Toxicidade 
• Tacrolimus: 
• Concentração < 5ng/mL → Rejeição 
• Concentração > 15ng/mL → Toxicidade 
 
INTERAÇÃO DE DROGAS 
• O clearance (liberação) da CsA e Tacrolimus é 
aumentado quando administrados com indutores do 
CYP p450. 
• EX: Fenobarbitúricos, Fenitoína ou Rifampicina. 
• Pode levar a Rejeição 
• O clearance da CsA e Tacrolimus é diminuído, 
quando administrado com inibidores do CYP p450: 
Eritromicina ou Cetoconazol 
• Pode levar a Nefrotoxicidade 
• Essas informações são importantes pois os fármacos 
CsA e Tacrolimus possuem ação terapêutica estreita, 
portanto, qualquer alteração pode gerar rejeição do 
enxerto quando muito baixa ou gerar 
nefrotoxicidade quando muito alta. 
NEFROTOXICIDADE 
• Os glomérulos mostrados na imagem foram 
coletados de camundongos que receberam salina 
como tratamento (controle) 
• Glomérulo sadio  
• Glomérulo de um camundongo que foi tratado por 
14 dias com Ciclosporina  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• É possível observar o calibre da arteríola aferente (EM 
VERMELHO), onde a controle possui um calibre bem 
maior, com uma pressão de perfusão bem maior. 
 
NEFROTOXICIDADE REVERSÍVEL 
• A discussão acima pode ser bem evidenciada no 
gráfico abaixo, que mostra pacientes que foram 
acompanhados por 10 anos usando CsA a nível de 
função renal. 
• OBS*: Eixo X – Tempo | Eixo Y – Creatina sérica. 
• É possível observar a cretina sérica aumentando 
gradativamente até a função renal perder quase 
toda sua força. Com a retirada da CsA, a função 
renal voltou ao normal 
• Portanto, é possível que a quebra da toxicidade 
aconteça, pois ela pode ter acontecido por: 
Interação medicamentosa, uso de doses 
convencionais ao longo de anos e existem alguns 
tratamentos que a torna reversível. 
 
 
• CONTEXTO: No gráfico acima se tem uma 
elevação sérica para 3,5mg/dl (o que já é 
absurda), mas e se fosse pra níveis mais extremos 
ainda? É o que veremos a seguir. 
 
 PERGUNTA: Se a Creatina aumentar para 
níveis extremos (7;8;9), ainda sim seria 
reversível? 
 
 RESPOSTA: O mais importante não é o 
nível que chegou pós uma medição e sim a 
duração da lesão. 
 EX: Numa situação hipotética onde é 
receitada a CsA para um paciente, é 
imprescindível o exame da função renal em 
tempos. Logo, se a Função Renal alterou, tira-se a 
CsA. 
 Quando se tira a CsA, o paciente precisa 
melhorar. Porém, quando ele não melhora e 
continua com os níveis séricos do 
imunossupressor, aí sim é o problema, pois o 
paciente vai entrar em deficiência renal 
crônica. 
 Portanto não é um único valor, e sim o 
processo todo. 
 
USO TERAPÊUTICO 
• Rejeição aguda a transplantes sólidos: 
• Renal, cardíaco, hepático, pancreático, pulmonar 
etc. 
• Doenças Autoimunes: 
• Psoríase grave, uveíte, síndrome nefrótica, artrite 
reumatoide, glomerulonefrite, DM1 etc. 
PSOARÍASE 
• A imagem abaixo demonstra o ANTES/DEPOIS de um 
paciente que utilizou o INIBIDOR DA CALCINEURINA 
 
 
Sirolimo (Rapamicina) 
 
• Agente ANTI-PROLIFERATIVO (diminui a proliferação 
do Linfócito 2) 
• Diminuição da formação de elementos 
necessários para progressão do ciclo (visto nos 
tópicos seguintes) 
• Portanto, se o Sirolimo não promove o ciclo 
celular (EM AZUL), ele é ANTI-PROLIFERATIVO. 
• Macrolídeo derivado do Streptomyces 
hygroscopicus com estrutura similar ao Tacrolimus. 
• Apresenta um sinergismo potente quando 
associado a outros imunossupressores 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
 
• Liga-se a uma imunofilina da família FK, mas não 
inibe a calcineurina (diferente do Tacrolimus) 
• Fármaco de molécula química parecida com o 
Tacrolimus, se liga a mesma proteína (FKBP), porém, 
o complexo formado não possui afinidade pela 
Calcineurina e sim pela mTOR  
• O Sirolimo vai inibir a enzima mTOR, uma serina-
treonina quinase, que é crítica para a transdução 
da sinalização da IL-2 
• Ele também induz* a proliferação e diferenciação 
dos linfócitos T em p70 S6 quinase e PHAS-1, que são 
produtos importantes para que o ciclo celular 
aconteça. 
• O complexo Sirolimo FKBP bloqueia a enzima mTOR, 
e com essa via da mTOR bloqueada há uma menor 
progressão do ciclo celular. 
• Essa é a principal diferença entre o SIROLIMO e o 
TACROLIMOS. 
• OBS*: A palavra ‘’ INDUZ ‘’ está em asterisco pois o 
professor falou INDUZ, porém no slide está ‘’INIBE’’. 
 
 
 
 
 
 
 
 
• PERGUNTA: O que explicaria o fato do 
Sirolimo + FKBP se ligar ao mTOR e o 
Tacrolimos + FKBP se ligar a Calcineurina? 
 
• RESPOSTA: O complexo formado Sirolimo 
+ FKBP é estruturalmente diferente ao 
complexo formado Tacrolimos FKBP. Portanto, 
as duas tem afinidade por moléculas 
diferentes. 
 
USO TERAPÊUTICO 
• Rejeição aguda a transplantes sólidos: 
• Renal e cardíaco 
• Ação sinérgica com ciclosporina 
• PERGUNTA: Por que o Sirolimo tem ação 
sinérgica com a ciclosporina e não tem com 
o Tacrolimos? 
 
• RESPOSTA: 
• 1°: O Sirolimo tem ação sinérgica com a 
ciclosporina pois agem em proteínas 
diferentes, mas que possuem o mesmo 
objetivo, que é: Reduzir a produção de IL-2. 
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• 2°: O Sirolimo não tem ação sinérgica com 
os Tacrolimos pois agem no mesmo sítio de 
ação (FKBP), havendo competição. 
 
 ATENÇÃO : PROFESSOR 
FALOU QUE ERA QUESTÃO DE 
PROVA!!!! 
 
 
 
FARMACOCINÉTICA 
• Baixa absorção oral 
• Metabolismo hepático pelo CYP450 3A4 (Interação 
com drogas similares aos inibidores de calcineurina) 
• Meia vida longa (60h) 
 
EFEITOS ADVERSOS 
• Trombocitopenia 
• Leucopenia 
• Hiperlipidemia (aumento de colesterol e 
triglicerídeos) 
• Disfunção gastrointestinal 
• Hepatotoxicidade 
• Apresenta baixa toxicidade renal 
• No gráfico abaixo está sendo demonstradouma 
comparação entre a Nefrotoxicidade do Sirolimo 
VS Ciclosporina em pacientes com transplante 
renal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• O acompanhamento foi feito dentro de 104 
semanas 
• Logo após o transplante é perceptível a mesma ‘’ 
nefrotoxicidade ‘’ 
• Quem usava Sirolimo, a Nefrotoxicidade foi 
caindo até que praticamente voltou ao normal 
• Quem usava CsA, a creatina sérica ficou sempre 
mais alta, inclusive no final é visível uma piora 
abrupta do quadro. 
 
QUESTÃO DE PROVA 
 
• PERGUNTA: Por que o Sirolimo é anti-
proliferativo e os Inibidores da Calcineurina 
não são anti-proliferativos? 
• RESPOSTA: O Sirolimo quando forma o 
complexo com o FKBP inibe a mTOR, e a mTOR 
não está envolvida na expressão de IL-2, e sim 
na indução de produtos de outras proteínas 
que vão induzir a divisão celular, sendo uma ação 
proliferativa DIRETA! 
 
• Já os Inibidores da Calcineurina impedem que a 
Calcineurina ative uma proteína que iria agir no 
núcleo. Essa ativação gera IL-2, e o IL-2 induz a 
divisão dos linfócitos e ativa linfócitos. 
L IGANTES DE IMUNOFILINAS 
• Os ligantes de imunofilinas (Inibidores da 
Calcineurina) 
• Os antimetabólitos e o Sirolimo se fala da etapa de 
expansão (EM AZUL) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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